Способ получения производных пирролидина или их солей Советский патент 1992 года по МПК C07D207/14 

Изобретение относится к получению новых производных пирролидина общей

формулы

ftrftMl T

M-R

1

i

R,

где R - водород, трет-бутоксикарбонил, фенилсульфонил, незамещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, три- фторметилом, низшей алкоксигруппой или нитро, алкил- сульфонил, бензоил, тиенил

U4

сульфонил или фенилкарбамо- ил$

RO - фенилсульфонил, незамещенный или замещенный галогеном, трифторметилом, низшим алкилом или низшей алкоксигруп- пой}

R карбокси(низший)алкил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низший алкил, замещенный карбоксигруппой и двумя атомами галогена, карбокси, защищенный-низшим алкилом, карбоксифенил, защищенный низшим алкилом , R4 - -водород или низший алкил, или их солей, обладающих свойствами антагонистов тромбоксана А2.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.

П р и м е р 1. (1). Раствор 2S, 4К(-1-трет бутоксикарбонил-2-) Е и Z(-5-Kap6oKCH 1-пентенил)-4-(4-хлор- фенилсульфониламино)-пирролидина. (7,63 г) в 75%-ной водной трифторук- сусной кислоте (48 мл) перемешивают в вакууме. К остатку добавляют толуол (50 мл) , растворитель выпаривают в вакууме и получают 2S,4R(2-)jE и Z(-5-карбокси-1-пен тенил)-4-(4-хлор- фенилсульфониламино)-пирролидина три- фторацетат (7,85 г) в виде коричневого масла.

Следующие соединения получены указанным методом.

(2). 2S,4R(-2-f}E и г(-5-карбок- си-1-пентенил)-4-фенилсульфониламино- пирролидина трифторацетат.

(3). 2S,4S(-2-)E и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4-фенилсульфониламино- пирролидина трифторацетат.

(4). Ј2S,4R(-4-)4-xлopфeнилcyль- фониламиио(-2-) ЕЈ2-(4-метоксикарбо- нилАенил)-винил -пирролидин. Т. пл. 145-147°С.

Пример 2. (1). К раствору 2S,4R(-2-)jE и 2(-5-карбокси-1-пен- тенил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)- пирролидина трифторацетата (7,85 г) в дихлорметане (80 мл) добавляют три- этиламин (8,98 мл) и 4-хлорбензол- сульфонилхлорид (3,40 г) при охлаждении в ледяной бане, и смесь перемешивают при той же температуре 1,5ч. Раствор последовательно промывают разбавленной хлористоводородной кис0

5

0

5

лотой и подои и органическую фазу экстрагируют 1 н. водной гидроокисью натрия. Водную фазу промывают этил- ацетатом и устанавливают рН 3,0 хлористоводородной кислотой. Водный раствор экстрагируют этилацетатом и органическую фазу последовательно промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток хрома- тографируют на колонке силикагеля, используя в качестве элюента хлороформ, и получают 2S,4R(-2-)3 Е и . Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-(4-хлор- фенилсульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфо- ниламино)-пирролидин в виде бледно- желтых кристаллов (2,03 г). Т.пл. 149-150°С.

Следующие соединения получены аналогично.

(2). 2S,4R( и г(-5-карбок- си-1-пентенил)-4-(4-хлорфенилсульфонил амино)- 1-фенилсульфонилпирролидин .

(3). pS,4R(-2-)E и г(-5-карбок- си-1-пен тенил)-4-(4-хлорфенилсул ьфо- ниламино)-1-(4-метилфенилсульфонил)- пирролидин. Т.пл. 116-119° С.

(4). Ј2S,4R(-2-)E и г(-5-карбок- си- 1-пентенил)-4- (4--хлорфенилсульфо- ниламино)-1-(4-трифторметилфенилсуль- фонил)-пирролидин. Т.пл. 152-154°С.

(5). -2S,4R(-2-)jE и г(-5-карбок- си-1-пентенил)-4-(4-хлорфенилсульфо- ниламино)-1-(4-метоксифенилсульфо- нил)-пирролидин. Т.пл. 158-160°С.

(б). t2S,4R(-2-)jE и г(-5-карбок- си-1-пентенил)-4-(4-хлорфенилсульфо- ниламино)-1-(4-фторфенилсульфонил)- пирролидин. Т.пл. 78-82°С.

(7). (-1-)4-бpoмфeнилcyльфo нил(-2-)Е и Z (-5-карбокси-1-пенте- нил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)- пирролидин. Т.пл. 116-120°С.

(8). 2S,4R(-2-)jE и г(-5-карбок- си-1-пентенил)-4-(4-хлорйенилсульфо- ниламино)-1-(4-нитрофенилсульфонил)- пирролидин. Т.пл. 70-73°С.

(9). 2S,4R(-)jE и г(-5-карбокси- д 1-пентенил)-1-фенилсульфонил-4-фенил- сульфониламинопирролидин.

(10). 2S,4R(-2-)JE и г(-5-карбок- си-1-пентенил)-1-(4-хлорфеиилсульфонил ) -4-фенилсульфониламинопирролидин.

(11). 2S,4S(-2-);jE и Z (-5-карбокси- 1-пентенил)-1-фенилсульфонил-4- фенилсульфониламинопирролидин.

(12). 128,4Н(-1-трет-бутоксикарбо- нил-2-)Е и г(-5-карбокси-1-пенте0

5

0

5

5

to

15

20

нил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)ПИррСЙгИДИН.

(13). 23,43(-1-трет-бутоксикарбо- нил-2-)Е и г(-5-карбокси-1-пентенил)- 4-фенилсульфониламинопирролидин.

(14). Ј2&,4И(-1-трет-бутотссикарбо- нил-2-)Е и г(-5 карбокси-1-пентенил) -4-фенилсульфонил аминопирролидин.

(15). 2R,4S(-2-)E и г(-5-карбок- си-1-пентенил)-1-фенилсульфонил-4-фе- нилсульфониламинопирролидин.

(16). 2R,4R(.-2-)E и г(-5-карбок- си-1-пентенил)- -фенилсульфонил-4- фенилсульфониламинопирролидин.

(17). Ј28,4R(-1--бутил сульфонил- 2-)Е и г(-5-карбокся-1-пентенил)-4- (4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин.

(18). 25,4К(-1-бензошт-2-)Е и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4-(4-хлор- йенилсульфониламино)-пирролидин.

(19). 2S,4R(-2-)En г(-5-карбок- си-1-пентенил)-1-(4-метоксифенилсуль- фонил)-4-фенилсульфониламинопирроли- дин. Т.пп. 130-131°С.

(20). Ј25,4К(-2-)Ё и г(-5-карбок- си-1-пентенил)-1-(4-метилфенилсульфо- нил)-4-фенилсульЛониламинопирролидин.

(21). Г28(-1-)4-бромфенилсуль- фонил(-2-)Е и 2(-5-карбокси-1-пенте- нил)-4-фенилсульфониламинопирролидин.

(22). 2S,4R(-2-)E и г(-5-карбок- си-1-пентенил)-4-фенилсульфониламино- 1-(4-трифторметилсульфонилфенил)-пир- ролидин. Т.пл. 108-110°С.

(23) . 2S,4R(-2-) Ей г(-5-карбок- си-1-пентенил)-1-(4-нитрофенилсульфо- нил)-4-фенилсульфониламинопирролидин.

Т.пл. 102-134°С.40

(24). 2SJ4R(-2-)jE и г(-5-карбокси-1-пентенил)-1-(4-фторфенилсульфонил)-4-фенилсульфониламинопирролидин. (25) . 2S,4F (-1-бутилсульфонил-2-)Е

и г(-5-карбокси-1-пентенил)-4-фенил- .сульфониламинопирролидин.

(26). 2S,4R(-2-)E и г(-5-карбокси-1-пентенил)-4-фенилсульфониламино1-(2-тиенилсульфонил)-пирролидин.

25

30

35

сульфониламинопирролидина (169 мг), триэтиламина (0,070 мл) и фенилового эйира изоциановой кислоты (0,060 мл) и метанола {5 мл) оставляют при перемешивании при комнатной температуре на ночь и к полученному раствору добавляют воду.Раствор экстрагируют хлороформом и органическую фазу промывают рассолом. Затем раствор сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают в вакууме, остаток хрома- тографируют на колонке силикагеля смесью хлороформа и метанола в соотношении 40:1 в качестве элюента и получают Ј2S,4R(-2-)jE и г(-5-карбокси- 1-пентенил)-1-фенилкарбония-4-фенил- сульфониламинопирролидин (51 мг) в виде масла.

Пример 4. (1). Раствор Ј28, 4R(-2-)jE и Ј(-5-карбокси-1-пентенил) 1- (4-хлорфенилсульфонил)-4- (4-хлорфе-- нилсульфониламино)-пирролидина (300 мг) в смеси метанола (0,5 мл), 1 н. гидроокиси натрия (0,6 мл) и воды перемешивают при комнатной температуре 30 мин, и раствор промывают дихлорметаном. Водную фазу загружают в колонну и промывают водой. Элюиро- вание проводят 50%-ным водным метанолом, элюат лиофилизируют и получают натриевую соль Ј2S,4R(-2-)jE и Z(-5- карбокси-1-пен тенил)-1-(4-хлорфенил- сульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфонил- амино)-пирролидина (220 мг) в виде

белого порошка. Т.пл. разложением).

114-12ГС (с

Следующие соединения получены аналогично.

(2). Натриевая соль ,4R(-2-)jE и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4-(4- хлорфенилсульфониламино)-1-фенилсуль- фон илггирр ол идин а.

(3). Натриевая соль 2S,4R(-2-)E и г(-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенил- сульфонил-4-фенилсульфониламинопирролидин а.

(4). Натриевая соль Ј2S,4R(-2-) E и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-(4(27). 2S,4R(-2-)J E и г(-4-карбок- JQ хлорфенилсульфонил)-4-фенилсульфонилси-1-бутенил)-1-(4-хлорфенилсульфо- нил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)- пирролидин.

(28). С28(-1-)4-хлорф1енилсуль- фонил(-4-)4-хлорфенилсульфониламино- (-2-) (4-метоксикарбонилфенил) винилП -пирролидин. Т.пл,. 168-169°С.

Пример 3.Смесь 2S,4R(-2-) E и Z (-5- карбркси-1 -пентенил )-4-фенил55

аминопирролидина.

(5). Натриевая соль C2S,4R(-2-j E и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенил- карбонил-4-фенилсульфониламинопирролидин а .

(6). Натриевая соль 2S,4S(-2-J E и г(-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенил- сульфонил-4-фенилсуЛьфониламинопирролидин а .

o

5

0

5

сульфониламинопирролидина (169 мг), триэтиламина (0,070 мл) и фенилового эйира изоциановой кислоты (0,060 мл) и метанола {5 мл) оставляют при перемешивании при комнатной температуре на ночь и к полученному раствору добавляют воду.Раствор экстрагируют хлороформом и органическую фазу промывают рассолом. Затем раствор сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают в вакууме, остаток хрома- тографируют на колонке силикагеля смесью хлороформа и метанола в соотношении 40:1 в качестве элюента и получают Ј2S,4R(-2-)jE и г(-5-карбокси- 1-пентенил)-1-фенилкарбония-4-фенил- сульфониламинопирролидин (51 мг) в виде масла.

Пример 4. (1). Раствор Ј28, 4R(-2-)jE и Ј(-5-карбокси-1-пентенил)- 1- (4-хлорфенилсульфонил)-4- (4-хлорфе-- нилсульфониламино)-пирролидина (300 мг) в смеси метанола (0,5 мл), 1 н. гидроокиси натрия (0,6 мл) и воды перемешивают при комнатной температуре 30 мин, и раствор промывают дихлорметаном. Водную фазу загружают в колонну и промывают водой. Элюиро- вание проводят 50%-ным водным метанолом, элюат лиофилизируют и получают натриевую соль Ј2S,4R(-2-)jE и Z(-5- карбокси-1-пен тенил)-1-(4-хлорфенил- сульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфонил- амино)-пирролидина (220 мг) в виде

35

белого порошка. Т.пл. разложением).

114-12ГС (с

Следующие соединения получены аналогично.

(2). Натриевая соль ,4R(-2-)jE и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4-(4- хлорфенилсульфониламино)-1-фенилсуль- фон илггирр ол идин а.

(3). Натриевая соль 2S,4R(-2-)E и г(-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенил- сульфонил-4-фенилсульфониламинопирролидин а.

(4). Натриевая соль Ј2S,4R(-2-) E и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-(4хлорфенилсульфонил)-4-фенилсульфонил5

аминопирролидина.

(5). Натриевая соль C2S,4R(-2-j E и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенил- карбонил-4-фенилсульфониламинопирролидин а .

(6). Натриевая соль 2S,4S(-2-J E и г(-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенил- сульфонил-4-фенилсуЛьфониламинопирролидин а .

(7). Натриевая соль 2R,4S(-2-)J E и Z(5-карбокси-1-пентенил)-1-фенил- сульфонил-4-фенилсульфониламинопирро- лидина.

(8). Натриевая соль 2R,4R(-2-) E и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-фенил- сульйонил-4-фенилсульфониламинопир- ролидина.

(9). Натриевая соль 2S,4R(-1-6y- тнлсульфонил-2-))Е и ZC-5-карбокси- 1-пентенил)-4-(4-хлорфенилсульфонил- амино)-пирролидина.

(10). Натриевая соль Ј2S,4R(-1- 6eH30Hn-2-)jE и 2(-5-карбокси-1-пен- тенил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)- пирролидина.

(11). Натриевая соль 2S,4R(-2-) E и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-(4-ме- тилфенилсульфонил)-4-фенилсульфонил- агшнопирролидина. Т.пл. 109-113°С.

(12). Натриевая соль 2S,4R(-1-) 4-бромфенилсульфонил(-2-)J E и Z(-5- карбокси-1-пентенил)-4-фенилсульфо- ниламинопирролидина. Т.пл. 108-112°С.

(13). Натриевая соль 2S,4R(-2-)jE и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-(4-фтор фенилсульфонил)-4-фенилсульфонилами- нопирролидина. Т.пл. 94-98°С.

(14). Натриевая соль Ј2S,4R(-1-бутил сул ьфонил- 2- )}Е и г(-5-карбокси- 1- пентеиил)-ь4-фенилсульфониламинопир- ролидина. Т.пл. 96-98°С.

(15). Натриевая соль 2S,4R(-2-)JE и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4-фенил- сульфониламино-1-(2-тиенилсульфонал)- пирролидина. Т.пл. 110-112°С.

(16). Натриевая соль 2S,4R(-2-5jE и Z(-4- карбокси-1-бутенил)-1-(4- хлорфенилсульфонил)-4-(хлорфенилсуль- фониламино)-пирролидина. Т.пл. 60- 64°С.

Пример 5. Неочищенный Ј28, 4R(-2-)J E и Z (-5-карбокси-1-пенте- нил)-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4- хлорфенилсульфониламино)-пирролидин, полученный обработкой трифторацетата 2S,4R(-2-)jE и Z(-5-карбокси-1-пен- тенил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)- пирролядина (3,14 г) способом, анало- гичньм описанному в примере 2 (1), хроматографируют на колонке силикаге- ля, используя в качестве элюента хлороформ.

Из первого элюата получен 2S,4R- (-2-)J Z(-5-карбокси-1-пентенил)-1-(4- хлорфенилсульфонал)-4-(4-хлорфенил- сульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфонил- амин)-пнрролидин (2,50 г). Т.пл. 150,5-151,5°С.

5

25,4R(-2-)J U(-5-карбокси-1-пен- тенил)-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4- хлорфенилсульфониламино)-пирролидин (650 мг) получен из второго элюата. Т.пл. 111-113°С.

Пример 6. Неочищенный Ј2S, 4R(-2-)J E и Z (-5-карбокси-1 -пен тенил )-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-фе- нилсульфониламинопирролидин, полученный обработкой 2S,4R(-2-)JE и Z(-5- карбокси-1-пентенил)-4-фенилсульфо- ниламинопирролидина трифторацетата (29,9 г) способом, аналогичным описанному в примере 2(1), подвергают хроматографии на колонке силикагеля с использованием хлороформа в качестве элюента.

, 4R(-2-)Jz (-5-карбокси- 1-пенте- нил)-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-фенил сульфониламинопирролидин (10,5 г) получен из первого элюата. Т.пл. 121- 123°С.

i2S, 4R(-2-)J E (-5-карбокси- 1-пенте- нил)-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-фе- иилсульфониламинопирролидин (1,55 г) получен из второго элюата. Т.пл. 155- 156°С.

Пример 7. (1). Раствор 2S, 4R(-1-TpeT-6yTOKCHKap6oHHn-4-)4-xnop- фенилсульфониламино(-2-)3 Z(-2-)4-Me- токсикарбонилфенил(-винил)-пирролидина (15,5 г) в 90%-ной водной три- фторуксусной кислоте (100 мл) перемешивают при комнатной температуре 5 30 мин, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток суспендируют в хлороформе (200 мл) и устанавливают рН раствора 8,0 насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу от- 0 деляют, промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме, твердый остаток собирают фильтрацией и получают , 4К(-4-)4-хлорфенилсул ьфониламино (-2- )- 5 zf-2-(4-метоксикарбонилфенил)-винил}-1- пирролидин (11,9 г) в виде белого порошка. Т.пл. 189-190°С.

Следующие соединения получены аналогично.

0 (2). Ц28,4Е(-4-)4-хлорфенилсульфо- ниламино(-2-) (3-метоксикарбо- нилфенил )-винил -пирролидин.

(3). Ј25,4П.(-4-хлорфенилсульфонил- амино) (-2-)J Е|}-2-(3-метоксикарбонил- е фенил)-винил -пирролидин.

Пример 8. (1). К суспензии L 2S,4R(-4-)4-хлорфенилсульфониламинот (-2-)(4-метоксикарбонилфенил)винил - пирролидина (11,5 г) в дихлорметане

0

(200 мл) добавляют триэтиламин (3,80 мл) и 4-хлорбеизолсульфонилхло- рид (5,77 г) при охлаждении в ледяной бане и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Раствор последовательно промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают в вакууме, оставшееся твердое вещество собирают фильтрацией и получают 25,4Ы(-1-)4-хлор- фенилсульфонил(-4-)4-хлорфенилсульфо- ниламино(-2-) (4-метоксикарбо- нилфенил)-винил -пирролидин (15,71 г) в виде белого порошка. Т.пл. 171- 172 С.

17

Следующие соединения получены аналогично.

(2). Ј2S,4R(-1) 4-хлорфенилсульфо- нил(-4-)4-хлорфенилсульфониламино- (-2-)(3-метоксикарбонилфенил)-винил - пирролидин. Т.пл. 203-204°С.

(3). Ј28,4Рх.(-1-)4-хлорфенилсульфо- нил(-4-)4-хлорфенилсульфониламино- (-2-)}Е|}-2-(3-метоксикарбонилфенил)- винип -пирролидин. Т.пл. 138-139°С.

Пример 9. (1). Смесь гидрата L-лизина (4,01 г) и 2S,4R(-2-)J Z(-5- карбокси-1-пентенил)-1-(4-хлорфенил- сульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфонил- амино)-пирролидина (12,0 г) растворяют в смеси горячей воды (9 мл) и горячего этанола (170 мл), и раствор охлаждают до комнатной температуры. Преципитат (белые кристаллы) собурают фильтрацией, промывают этанолом, сушат в вакууме и получают L-лизиновую соль (j28,4R(-2-) 2(-5-карбокси-1-пен- тенил)-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4- хлорфенилсульфониламино)-пирролидина (13,4 г) в виде белых кристаллов. Т.пл. 176-178°С.

Следующее соединение получено аналогично.

(2). L-аргининовая соль 2S,4R- (-2-) г(-5-карбокси-1-пентенил)-1-(4- хлорфенилсульфонил)-4-(4-хлорфенил- сульфониламино)-пирролидина. Т.пл. 139-145°С.°

Пример 10. Раствор 2S,4R- (-1-трет-бутоксикарбонил-2-)Е и 2(-5-карбокси-1-пен тенил)-4-(4-хлор- фенилсульфониламино)-пирролидина (1,14 г) в метаноле (20 мл), насыщенном хлористым водородом, оставляют при перемешивании при комнатной температуре на ночь, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворя

10

3633810

ют в хлороформе, и раствор последовательно промывают водным бикарбонатом натрия и рассолом. Раствор сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают в вакууме и получают 2S,4R- (-4-)4-хлорфенилсульфониламино(-2-) Е и Z(-5-метоксикарбонил-1-пентекил)- пирролидин (908 мг) в виде масла.

Пример 11. Раствор Ј2S,4R- (-1-трет-бутоксикарбонил-4-)4 хлорфе нилсульфониламино(-2-)| Е(-2-этокси- карбонилвинил)-пирролидина (1,10 г) в водной трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивают при комнатной температуре 1 ч и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, и раствор последовательно промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия и рассолом.

Органический раствор сугаат над суль

фатом магния, выпаривают в вакууме и

получают Ј2S,4R(-4-)4- opueHnncynb- фониламино(-2-) Е(-2-этоксикарбонил- 25 винил)-пирролидин (596 мг) в виде масла.

Пример 12. Следующие соединения получены способом, аналогичным описанному в примере 2(1).

(1). Ј2S,4R(-4-)4-xлopфeнилcyльфo- ниламино(-2-)3 Е и Z(-5-метоксикарбонил-1-пентенил)-1-(2-ти ен ил сульфо- нил)-пирролидин.

(2). Ј28,4Е(-1-)4-хлорфенилсульфо- нил(-4-)4-хлорфенилсульфониламино- 35 (2-)J Е(-2-этоксикарбонилвинил)-пир- ролидин.

(3). 2S,4R(-2-fJi: и г(-5-карбок- си-1-метил-1-пентенил)-1-(4-хлорфе- нилсульфонил)-4-(4-хлорфенилсульфо- ниламино)-пирролидин. Т.пл. 106-110°С.

15

20

40

Пример 13. (1). Ј2S,4R(-1- трет-бутоксикарбонил-2-)Е и Z(-5- карбокси-5-метил-1-гексенил)-4-(4хлорфенилсульфониламино)-пирролидин растворяют в 75%-ной водной трифторуксусной кислоте (8 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Растворитель выпаривают в вакууме и получают Ј2S,4R(-2-)E и Z(-5- карбокси-5-метил-1-гексенил)-4-(4- хлорфенилсульфониламино)-пирролидина трифторацетат в виде масла.

Следующие соединения получены аналогично.

(2). ( „ 2(-5-карбок- си-1-гексенил)-4-(4-хлорфенилсульфо- ниламино)-пирролидина трифторацетат.

111

(3). Трифторацетат pS,4R(-2-)3E и Z(-5-карбокси-1-гексенил)-4-(4-хло фенил сульфониламино)-пирролидин.

(4). Трифторацетат Ј2S,4R(-2-) E и Z(-5-карбокси-1-метил-1-пентенил)- 4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирро- лидина.

(5). Трифторацетат 2S,4R(-2-)J E и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4-(4-ме- тилфенилсульфониламино)-пирролидин.

(6). Трифторацетат 2S,4R(-2-)E и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4-(4-ме- токсифенилсульфониламино)-пирролиди- на.

(7). Трифторацетат 2S,4R(-2-)jE и Z(-5-карбокси-1-пентенил)-4-(4-три фторметилфенилсульфониламино)-пирро- лидина.

Пример 14. (1). К смеси 2S 4R(2-)3 E и Z(-5-карбокси-5-метил-1- гексенил)-4-(4-хлорфенилсульфонилами но)-пирролидина трифторацетата, полученного в примере 13 (1), и дихлорме тана (13 мл) добавляют триэтиламин (2,0 мл) и 4-хлорбензолсульфонилхпо- рид (380 мг) в ледяной бане, и смесь перемешивают при той же температуре 1 ч. После добавления 1 н. хлористоводородной кислоты раствор экстрагируют дихлорметаном, органический сло последовательно промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния Растворитель выпаривают в вакууме, остаток хроматографируют на силикаге ле с использованием хлороформа в качестве элюента и получали 2S,4R- (-2-)3 2(-5-карбокси-5-метил-1-гексе- нил)-1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(4- хлорфенилсупьфониламино)-пирролидина I.im . 159-160°C.

Следующие соединения получены аналогично.

(2). C2S,4R(-2-)z(-6-Kap6oKcH-1- гексенил)-1- (4-хлорАенилсульфонил)- 4-(4-хлорфенилсульфоииламино)-пирро- лидин. Т.пл. 112-114°С.

(3). C2S,4R(-2-)Z(-5-Kap6oKCH-1 гексенил)-1-(4-хлорфенилсульфонил)- 4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирролидин. Т.пл. 159-160°С.

(4). 2S,4R(-2-)J Z(-5-карбокси-1- пентенил)(4-хлорфенилсульфонил)- 4-(4-метилфенилсульфониламино)-пирро

лидин. Т.пл. 98-101°С.

(5). 2S,4R(-2-)Jz(-5-Kap6oKCH-1- пентенил)-1-(4-хлорАенилсульфонил)- 4-(4-метоксифенилсульфониламино)-пир- ролидин. Т.пл. 90°С.

o

5

0

5

338

0

5

0

5

12

(6). 2S,4R(-2-) Z(-5-карбокси-1- пентенил)-1-(4-хлорфенилсульфонил)- 4-(4-трифторметилфенилсульфонилами- но)-пирролидин. Т.пл. 140-141°С.

Пример 15. .Соединение получено способом, аналогичным описанному в примере 13 (1).

2S,4R(-2-)E и 2(-5-карбокси-5,5- дифтор-1-пентенил)-4-(4-хлорфенил- сульйониламино)-пирролидин.

Пример 16. Соединение получено способом, аналогичным описанному в примере 14 (1).

2S, 4R(-2-)J Z (-5-карбокси-5,5-ди- фто |-1-пентенил)-1-(4-хлорфенилсуль- фонил)-4-(4-хлорфенилсульфониламино)- пирролидин. Т.пл. 145-147°С.

Ниже приводятся данные биологических испытаний с использованием 9,11-азо-РСН, характеризующегося фармакологически как возбуждающее тромбоксан AЈ средство и широко используемое для оценки антагонизма испытываемых соединений к тромбоксану

Л.„

Тест 1. Действие на индуцированную 9,11-азо-РОИг агрегацию тромбоцитов кролика in vitro.

Иетод испытаний. В экспериментах in vitro кровь отбирают из сонной артерии кроликов в пластиковые сосуды, содержащие 0,1 объема 3,8%-ного водного цитрата натрия. Богатую тромбоцитами плазму получают центрифугированием при 150 g в течение 15 мин. Агрегацию тромбоцитов изучают с использованием нефелометрического метода на агрегометре. К 225 мл богатой тромбоцитами плазмы добавляют 25 мл раствора испытываемого соединения и затем перемешивают при 100 об./мин в течение 2 мин при 37°С. К раствору для индуцирования агрегации добавляют 5 мл 9,11-азо-РСН (конечная концентрация Х 1,0 МКМОЛЬ).

Иигибирующая концентрация агрегации тромбоцитов на уровне 50% (HKF(J) приведена в таблице.

Испытания на острую токсичность.

Испытываемое соединение: соль L- лизина J2S, 4R(-2-)J Z (-5-карбокси-1 - пентенил)-1-(4-хлорфенилсульфонил)- 4-(4-хлорфенилсульфониламино)-пирро- лидина - соединение из примера 13 (1).

Процедура испытания. После того, как крысам штамма СД (одна группа: пять животных) стоматическим способом вводят суспензию испытываемого соеди

131736338.14

нения в дистиллированной воде, за iполученное при этом соединение общей

крысами наблюдают в течение двух недель.

Результаты испытания: ЛД50 100 мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения производных пир- ролидина общей формулы

HH-RI

Ч

RrCH(K I i

Кц RI

R/

де RJ - водород, трет-бутоксикарбо- нил, фенилсульфонил, незамещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, три- фторметилом, низшей алкокси- группой или нитро, алкил- сульфонил, бензоил, тиенил- сульфонил или фенилкарбамо- ил;

- фенилсульфонил, незамещенный или замещенный галогеном, трифторметилом, низшим алкилом или низшей алкоксигруп- пой;

L, - карбокси(низший)алкил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низший алдсил, замещенный карбоксигруппой и двумя атомами галогена, карбокси, защищенный низшим алкилом, карбоксифенил, защищенный низшим алкилом, RA водород или низший алкил, ли их солей, отличающий- я тем, что соединение общей форулы

R,

формулы

инь

Ч

«-е-

Кц К

где . имеют указанные значения, или его соль выделяют или ацилируют и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

01.05.87 при R-з карбокси(низший)- алкил, незамещенный или замещенный низшим алкилом.

23.12.87 при R карбоксифенил, замещенный низшим алкилом.

25

30

35

40

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных пирролидина общей формулы (Яг-СЩад-Иг гИ- ц-СНЕз где RJ - Н, трет-бутоксикарбонил, фе- нилкарбонил (он м.б. замещен галогеном, низшим алкилом, CF, N02 или низшей алкоксигруппой), тиенилсульфо- нил,алкилсульфонил,бензоил, фенилкар- бамоил; R - фенилсульфонил (он м.б. замещен галогеном, СР, низшими алкилом или алкоксигруппой); R - карбок- си(низший)алкил (алкил м.б. замещен низшим алкилом)I низший алкил, замещенный С(О)ОН и двумя атомами галогена, карбоксил, замещенный низшим алкилом, карбоксифенил, защищенный низшим ал килом, R. - Н или низший алкил, или их солей, обладающих свойствами антагонистов тромбоксана Ag, что мо- тсет быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут кислотным гидролизом соединения ф-лы |СН2-СН(МКг)-СК2-Мо;(н-СК1,СН I где Рч.0 - иминозащитная группа, с последующим выделением или ацилировани- ем полученного продукта. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества активный малотоксичны ( 1000мг/кг) 1 табл. (Л с со оэ со со 00

-KH-RI

Р-fUJ-fAu ВД lilHi ft

I I,

яц R&

где - иминозащитная группа; °

R, R и R. имеют указанные значения, подвергают кислотному гидролизу,

45

50