Способ получения аминокислотных производных Советский патент 1993 года по МПК C07D233/64 C07C233/02 C07C219/18 A61K31/415 

Изобретение относится к химии азотсодержащих органических соединений, в частности кспособу получения новых аминокислотных производных общей формулы

-NH

CH7

N-f

CH I

Р

1г

снг

-COO-CH-CON-CH-CONH-CH-CH-Rit

I ОН

снг R| N-COOCHCOOH

Использование в качестве биологически активных соединений для лечения гипер- тензии и сердечной недостаточности. Сущность изобретения: продукт - аминокислотные производные общей ф-лы / 9 сн, rr-NH. Ny сн, Р сн, R.Т 1 I A N-COO-CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R , ОН где Ri - низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, содержащей ацил, гидрокси, низший алкокси, арил, низший алкилтио или группу ф-лы -NRsRe, где Rs-H или ацил; ReH или низший алкил, арил или аминогруппа, необязательно замещенная заместителем (заместителями), выбранными из группы, содержащей низший алкил или ацил: RaH или низший алкил, либо RI и R2, взятые вместе с присоединенным атомом азота, образуют гетероциклическую группу, возможно замещенную заместителем (заместителями), выбранными из группы, содержащей низший алкил, гидрокси (низший) алкил, низший алкокси (низший)алкил, ацил (низший)алкил, оксо или ацил; Ra-H или низший алкил; R4 - низший алкил. Ингибирование активности ренина плазмы крови l/IKso (M) от 4,0 10 до 8,7 10 . Реагент 1 соединение ф-лы /-N-R7 V I ну сн Q i сн, пгТ1 H-N-CH-CONH-CH-CH-R Rsон (/) С гдеРу-Н или N-защитная группа, или его peaкционнеспособное по аминогруппе, или его соль. Реагент 2: RiR2NCOOH(CH2CeH5)COOH или его реак- ционноспособное производное по карбоксильной группе, или его соль. Условия реакции: с удалением, если необходимо, N- защитной группы. Если Ri-группа ReRsN-A-, где Ra - низший алкоксикарбонил. А -.низший алкилен, если необходимо удаляют низший алкоксикарбонил с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 1 табл. 00 О ;О N со

где RI - низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из труп- пы, содержащей ацил, гидрокси, низший алкокси, арил, низший алкилтио или группу формулы

-N:

-RS

X

где Rs - водород или ацил и Re - водород или низший алкил, арил или аминогруппа, необязательно замещенная заместителем (за- местителями), выбранными из группы, содержащей низший алкил или ацил;

R2 - водород или низший алкил, или RI и R2, взятые вместе с присоединенным атомом азота, образуют гетероцикли- ческую группу, возможно замещенную заместителем (заместителями), выбранными из группы, содержащей низший алкил, гидрокси(низший алкил, низший алкок- си(низший)алкил, ацил(низший)алкил, оксо или ацил; где Ra водород или низший алкил;

R4 - низший алкил, или его солей, которые обладают ингибирующей активностью против ренина и могут быть использо- ваны при лечении гипертензии и сердечной недостаточности у человека или животных.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений общей фор - мулы (1), обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения, который заключается в том, что соединение общей формулы;

9

СН,

СН7

H-N-CH-COMH-CH-CH-R R,ОН

где R - водород или N-защитная группа; Rs и R4 определены выше, или его реакцион- носпособное производное по аминогруппе, или его соль, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где RI и R2 определены выше или его реак- ционноспособные производные по карбоксильной группе, или.с его солью, и, если необходимо, удаляют N-защитную группу полученного в результате соединения с получением соединения общей формулы (1)

-ЫН

RI

9 N

Н7СН,

p

CH,

N-COO-CH-CON-CH-CONH- СН-СН-РП К,l |

он

где RI, Ra, R3 и R/J определены выше, или его соль, или соединение общей формулы(1,а):

сн,

Ns

сн,

2xv

г

Ъ ы-соо-сн-соы-сн-сомн-снсн-Цц

ОН

где Rs - низший алкоксикарбонил; А - низший алкилен; R2, Ra, R4 и Re определены выше, или его соль подвергают реакции удаления низшей алкоксикарбонильной группы с получением соединения общей формулы (1-6):

-Ш

v

снг

о.

сн,

6-NH-A

Ф г- г

SN-COO-CH-COM-CH-CONH-СН-СН-R ц

ОН

i з

где R2, Ra, R4, Rfi и А определены выше, или его соли.

В следующих препаратах и примерах в качестве пластинки для тонкослойной хро- матографии используют Kieselgel 60Г 254/Товарный знак; изготовитель Merck L Со. (толщина 0,25 мм).

Приготовление 1.

К смеси, состоящей из трет-бутоксикар- бонил-М-метил- / -аланина (1,02 г) и морфо- лина (0,48 г) в сухом хлористом метилене, прибавляют хлоргидрат М-этил-М-(3-диме- тиламинопропил)карбодиимида (1,05 г) с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение ночи.

После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате. Полученный раствор поочередно промывают 1 %-ным вод- ным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия. Затем раствор сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном дав- лении с выходом 4-(М-трет-бутоксикарбо- нил-М-метил- / -аланил)морфолина (1,36 г).

Rf: 0,57 (метанол:хлороформ, 10%, об/об).

Приготовление 2,

Раствор, содержащий 4-(М-трет-буток- сикарбонил-М-метил-/ -аланил)морфолин (1,37 г) в трифторуксусной кислоте (20 мл), перемешивают при 0°С в течение 1 ч. После улаживания растворителя получают трифто- рацетат 4-(М-метил-/ -аланил)морфолина (1,44 г).

Rf: 0,17 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об).

Приготовление 3.

В соответствии с методикой Приготовления 1 получают следующие соединения:

(1) 4-(1М-трет-бутоксикарбонил-М-метил- / -аланил)тиоморфолин (798 г) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-М-метил- ft - аланина (610 мг) и тиоморфолина (372 мл)

Rf: 0,79 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(2) 2-(М-трет-Бутоксикарбонил-Ы-ме- тил- / -аланил)амино -тиазол (639 мл) пол- учайэт из смеси М-трет-бутоксикар- бонил-Ы-метил- / -аланина (610 мг) и 2-ами- нотиазола (361 мг).

Rf: 0,63(хлороформ:метанол, 9:1 об/об).

(3) 2-(М-трет-Бутоксикарбонил-М-ме- тил- / -аланил)-аминометил пиридин (902 мг) получают из смеси М-трет-бутоксикарбо- нил-1 -метил- /И -аланина (610 мг) и 2-пико- лилаМина (389 мг).

Rf: 0,55 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(4) (1М трет-Бутоксикарбонил- -ме- тил- / -аланил)-аминозтил морфолин (931 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбо- нил-М-метил- / -аланина (610 мг) и 4-(2-ами- ноэтил)-морфолина (469 мг), Rf: 0,53 (хлоррформ:метанол 9:1, об/об).

(5) 2- 2-гх/-(Ы-трет-Бутоксикарбонил- 1- метил-/3-аланил)-Г Ьметиламиноэтил пири дин (1,08 г) получают из смеси N-трет-буток- сикарбонил-Ы-метил- / -аланина (711 мг) и 2-(2-метиламиноэтил)пиридина (572 мг).

Rf: 0,61 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(6) 1-(М-трет-Бутоксикарбонил-1М-метил- / -аланил)-4-метилпиперазин (460 мг) получают из смеси М-трет-бутоксикарбонил-М- метил-/3 -аланина (711 мг) и 4-метилпипера- зина (421 мг).

Rf: 0,45 (хлороформ-метанол, 9:1, об/об),

(7) (М-трет-Бутоксикарбонил-М- метил- ft-аланил)-Ы-метиламино пиридин (324,3 мг) получают из N-трет-бутоксикарбо- нил-М-метил-/3 -аланина (508 мг) и 2-(мети- ламино)пиридина (325 мг).

Rf: 6,63(хлороформ:метанол: 9:1, об/об).

(8) 3-(М-трет-Бутоксикарбонил-N-Meтил- ft-аланил)-аминометил пиридин (1,03 г)

получают из смеси М-трет-бутоксикарбонил-Г -метил- /3 -аланина (711 мг) и 3-пиколиламина (454 мг).

Rf : 0,43 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(9) 1-(М-трет-Бутоксикарбонил-М-метил/ -аланил)-1,2,3,6-тетрагидропирин (645 мг)

получают из смеси П-трет-бутоксикарбонилN-метил-/)-аланина (813 мг) ,2,3,6-тетрагидропиридина (399 мг).

Rf: 0.68(хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (Ю) N-Изопропил-М -трет-бутоксикар- i- бонил-Ы-метил- fi -аланинамид (893 мг) пол- учают из N-трет-бутоксикарбонил-П- метилаланина (813 мг) и изопропиламина (284 мг). Rf; 0.62(хлороформ:метанол, 9:1,об/об).

(11) Сложный этиловый эфир (М-трет-бу- токси карбон ил-М-метил-/ -аланил)глицика получают из смеси N-трет-бутоксикарбо- нил-М-метил-/ -аланина (600 мг) и хлори- стоводородной соли этилового эфира глицина (495 мг).

Rr: 0,50 (этилацетат).,, /

(12) М.Ы-Диметил-Ы -трет-бутоксикар- if 1 бонил-N -метил-/ -аланинамид (1,15 г) пол- j учают из смеси N-трет-бутоксикарбонил- ,/ N-метил- / -аланина (1,02 г) и хлористоводородного диметиламина (0,45 г).

Rf: 0,50 (метанол-хлороформ, 10%, об/об).

(13) 4-(1)-трет-Бутоксикарбонилсарко- зил)морфолин (386 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонилсаркозина (284 мг) и морфолина (144 мг).

Rr: 0.66 (метанол:хлороформ, 10%, об/об).

(14) 4-(К1-трет-Бутоксикарбонил-М-ме- тил- / -аланил)морфолин (738,4 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-М- метил- ft -аланина (610 мг) и морфолина (290 мг).

Rr: 0.41 (этилацетат:н-гексан, 3:1, об/об).

(15) (М-трет-Бутоксикзрбонилсар- козил)-М-метиламино этилбензол (897,4 мг)

получают из смеси N-трет-бутоксикарбо- нилсаркозина (568 мг) и М-метил-Ы-фенилэ- тиламина (446 мг).

Rr: 0,47 (этилацетат: н-гексан, 3:1, об/об).

(16) М,Ы-Диметил-Ы ,-трет-бутоксикар- бонилсаркозинамид (1,08 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонилсаркозина (0,95 г) и хлоргидрата диметиламина (0,45 г).

Rr: 0,41 (метанол:хлороформ, 10%, об/об).

(17)М-н-Бутил-М-трет-бутоксикарбонил- саркозинамид (581 мг) получают из смеси N-трет-бутоксйкарбонилсаркозина (473 мг) и н-бутиламина (201 мг).

Rf: 0,50 (этилацетат:бензол:уксусная кислота, 20:20:1, об/об).

(18) 4-(М-трет-Бутоксикарбонилсарко- зил)аминометил пиридин (595,3 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонилсарко- зина (473 мг) и 4-пиколиламина (297 мг).

Т. пл. 115-116°С.

Rt: 0,50. (метанол:хлороформ, 1:6, об/об).

(19) М,М-Диметил-М-трет-бутоксикарбо- нил-О-пролинамид (659,1 мг) получают из смеси М-трет-бутоксикарбонил-О-пролина (455 мг) и хлоргидрата диметиламина (180 мг).

Rr: 0,27 (этилацетат:бензол:уксусная кислота, 20:20:1, об/об).

Трет-бутоксикарбонильные группы, полученные в данном Приготовлении соединений, удаляют по методике Приготовления 2 и полученные в результате этого производные соли трифторуксусной кислоты используются в качестве исходного материала в Приготовлении 3.

Приготовление 4.

(1) К раствору, содержащему N-трет-бу- токсикарбонилсаркозинал (1,5 г) и гидрохлорид сложного метилового эфира глицина (1,63 г) в метаноле (60 мл) прибавляют циа- ноборогидрид натрия (544 мг) в метаноле (10 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при той же температуре. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (50 мл) с последующим последовательным промыванием ЛМ раствором бикарбоната натрия и водой, высушиванием над сульфатом магния и концентрированном при пониженном давлений, Осадок очищают конечной хроматог- рафией на силикагеле (в качестве элюента используют хлороформ) с выходом сложного метилового эфира (М-трет-бутокси- карбонил-М-метиламино)этил -глицина (1,04 г) в виде масла.

Rf: 0,69 (хлороформ:уксусная кисло- та:метанол, 8:1:1, об/об).

(2) Раствор сложного метилового эфира (М-трет-бутоксикарбонил-М-метилами- но)этил глицина (1,06 г) в трифторуксусной кислоте (15 мл) перемешивают при 0°С в течение 1 ч. После упаривания растворителя в вакууме остаток растворяют в 6 н.аммиаке в метаноле (20 мл). Полученный раствор пе- 0 ремешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин и после концентри- рования в вакууме получают 1-метил-2-пи- перазинона (490 мг) в виде масла.

Rf: 0,28 (хлороформ:метанол, 10:1, 5 об/об).

Приготовление 5.

(1) Сложный метиловый эфир М-(М-трет- бутоксикарбонил-; 2- 3 -пирролидинилметил) глицина (808 мг) получают по методике, опи- 0 санной в Приготовлении 4 (1) из смеси N- трет-бутоксикарбонилпролинала (1,99 г) и гидрохлорида сложного метилововго эфира глицина (1,88 г).

Rf: 0,31 (этилацетат).

5 (2) 6 (5)-2-Оксо-1,4-диазабицик- .3.0 нонан (410 мг) получают по методике, аналогичной Приготовлению 4 (2) из смеси М(М-трет-бутоксикарбонил-2 5 -пир- ролидинилметил)глицинэ сложного метило- 0 вого эфира (800 мг).

Rf. 0,52 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об). Приготовление 6.

К раствору, содержащему дихлоргидрат 5 N,N -диметилгидразина (940 мг) и триэтила- мин (2,15 г) в хлористом метилене (30 мл), охлажденном до 0°С, прибавляют изобути- ловый эфир хлормуравьиной кислоты (970 мг). Смесь перемешивают при 0°С в течение 0 1 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (50 мл) с последующим последовательным промыванием Ш бикарбонатом натрия и водой и высушивают над сульфатом натрия. Послеупаривания 5 растворителя получают М-изобутоксикарбо- нил-N.N-диметилгидразин (922 мг) в виде масла.

Rf: 0,78 (хлороформ:метанол, 10:1. об/об). 0Приготовление 7.

В соответствии с методикой Приготовления 6 получены следующие соединения.

(1) М-(Морфолинокарбонил)-Ы,Ы -диметилгидразин (1,7 г) получают из смеси дих- 5 лоргидрата N.N-диметилгидразина (1,33 г) и хлорида морфолинкарбонила (1,50 г).

Rf: 0,52 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(2) М-Бензилоксикарбонил-1,Ы -диметилгидразин (4,78 г) получают из смеси дихлоргидрата М,М-диметилгидразина (4 г) и хлорида бензилоксикарбонила (4,8 мл).

Rf: 0,56 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(3) 1-Бензилоксикарбонилпиразолидин (8,26 г) получают из дихлоргидрата пиразо- лидина(5,81 г) и бензилоксикарбонилхлори- да (6,624 г).

Rr: 0,61 (хлороформ:метанол, 9:1. об/об).

(4) 1-Бензилоксикарбонилпергидропи- ридазин (9,20 г) получают из смеси дихлоргидрата пергидропиридазина (6,68 г) и бензилоксикарбонилхлорида (7,123 г).

Rf: 0,29 (н-гёксан:этилацетат, 1:1, об/об).

Приготовление 8.

К раствору дихлоргидрата М,Ы-диме- тилгидразина (1,33 г) и триэтиламина (2,02 г) в сухом тетрагйдрофуране (20 мл), который охлаждают до 0°С, прибавляют изопропи- лизоцианат (851 мг). Реакционную смесь перемешивают при ОС в течение 2 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (50 мл). Раствор затем промывают последовательно 1М раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают М(изопропилкарба- моил)-Ы-М-диметилгидразин (771 мг) в виде масла.

Rf: 0,48 (хлороформ:метанол), 10:1, об/об). .

Приготовление 9.

N-(Бензил карбамоил)-М,М-диметил гидразин (1,07) получают по методике, описанной в Приготовлении 8, из смеси дихлоргидрата М,м -диметилгидразина (1,33 г) и бензилизоцианата (1,33 г).

Rf: 0,47 (хлороформ:метанол, 10:1, Об/Об).

Приготовление 10.

К раствору N-бензилоксикарбонил- М,м -диметилгидразина (1,2 г) в сухом тетрагйдрофуране (20 мл) прибавляют мети- лизоцианат (352 мг) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 6 ч. После упаривания растворителя полученный осадок растворяют в этилацетате (50 мл). Раствор поочередно промывают 5%-й соляной кислотой, Ш раствором бикарбо- ната натрия и водой, затем высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя остаток растворяют в метаноле (20 мл) с водой (2 мл). Раствор гидрируют на 10% палладия на угле (100 мг) при давлении водорода 3 атм в течение 1 ч. Раствор фильтруют и концентрируют в вакууме с выходом Ы-(метилкарбамоил)-М,М-диметилгидрази - на 592 мг) в виде масла.

Rf: 0,42 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

Приготовление 11.

В соответствии с методикой Приготов- ления 1.0 получают следующие соединения:

(1) 1-Изопропилкарбамоилпиразолидин (845 мг) получают из смеси 1-бе зилоксикар- бонилпиразолидина (1,237 г) и изопропили- зОцианата (510,6 мг). 0 Rf: 0,52 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(2) 1-Метилкарбамоилпиразолидин (774 мг) и получают из смеси 1-бензилоксикарбо- нилпиразолидина (1,237 г) и метилизоциа- ната (354 мкл).

5 Rf:0,42(xлopoфopм:мeтaнoл, 9:1, об/об). Приготовление 12.

К раствору М-бензилоксикарбонил- N,N-диметилгидразина (1,6 г) в толуоле (30 мл) прибавляют трихлорметилхлорформиат

0 (0,553). После нагревания раствора с обратным холодильником в течение 30 мин к нему прибавляют диметиламин (672 мг) и триэти- ламин (2 г) при 0°С. После упаривания растворителя, осадок растворяют в

5 этилацетате (50 мл). Полученную смесь поочередно промывают -5%-й соляной кислотой, раствором 1М бикарбоната натрия и водой с последующим высушиванием над сульфатом магния. После упаривания рас0 творителя остаток растворяют в метаноле (20 мл) с водой (20 мл). Затем реакционный раствор гидрируют на 10% палладия на угле (100 мг) при давлении врдорода 3 атм в течение 1 ч. После фильтрования и концентри5 рования раствора в вакууме получают М-(1,М-диметилкарбамоил)-М,М-диметилги- дразин (820 мг) в виде масла.

Rr: 0,47 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

0Приготовление 13.

К раствору N-трет-бутоксикарбонилсар- козинала (3,46 г) в сухом тетрагйдрофуране (100 мл), охлажденном до -78°С, прибавляют по каплям раствор изопентилмагнийброми5 да, полученного из изопентилбромида (30,8 г) и магния (4,86 г) в сухом тетрагйдрофуране (200 мл). После завершения введения реагентов реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и пербме0 шивают при этой температуре в течение 4 ч. После прибавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора хлористого аммония (200 мл) полученный раствор экстрагируют простым диэтиловым эфиром

5 (300 мл х 2). Соединенный экстракт высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, Остаток очищают хроматографией на колонке с си- ликагелем (в качестве элюента используют 20% этилацетат в н-гексане) с получением

1-(М-трет-бутоксикарбонил-М-метиламино)

-2-окси-5-метилгексин (3,96 г).

Rf: 0,53 (гексан:этилацетат, 2:1, об-об).

Приготовление 14.

К раствору 1-(Ы-трет-бутоксикарбонил- М-метиламино)-2-окси-5-метилгексана (2,45 г) и триэтиламина(3,03 г) в диметилсульфок- сиде (20 мл) прибавляют серный ангидрид- пиридиновый комплекс (4,77 г) при охлаждении в ледяной бане. После перемешивания смеси при температуре окружающей среды в течение ночи ее выливают в воду со льдом (100 мл). Реакционную смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром (100 мл х 2). Экстракт промывают водой, просушивают над сульфатом магния и кон- центрируют при пониженном давлении. Осадок очищают хроматографией на колонке с силикагелем (в качестве элюента используют 20% этилацетат в н-гексане) с выходом 1-(М-трет-бутоксикарбонил-М-метиламино)

-2-оксо-5-метилгексана (2,15 г).

Rf: 0,73 (гексан:этилацетат, 5:2, об/об).

Приготовление 15.

К раствору 1М-трет-бутоксикарбонил- ,М-диметилэтилендиамина(1 г)итриэтила- мина (537 мг) в хлористом метилене (20 мл), охлажденном до 0°С, прибавляют морфоли- нокарбонилхлорид (794), Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл) с последующим промыванием поочередно 5%-й соляной кислотой, раствором 1М бикарбоната натрия и водой и высушиванием над сульфатом магния. При упаривании растворителя получают 1Ч-трет-бутоксикарбонил-М-(мор- фолинокарбонил)-,Г -диметилэтилендиа- мин (1,11 г) в виде масла.

Rf: 0,62 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

Приготовление 16.

, В соответствии с методикой Приготовления 15 получают следующие соединения:

(1) N-трет-Бутоксикарбонил-ГЛ-изобу- тил-М,М-диметилэтилендиамин (1,42 г) из N- трет-бутоксиркарбонил-Г Ш-диметилэтилен- диамина (1,2 г) и изобутилхлорида (668 мл).

Rf: 0,31 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).

(2) М-трет-Бутоксикарбонил-Ы-изовале- рил-М.М-диметилэтилендиамин (1,17 г) и N- трет-бутоксикарбонил-М,1 -диметилэтилен - диамина (850 мг) и хлористого изовалерила (0,55 мл).

Rf: 0,75 (хлороформ:метанол, 10:1 об/об).

(3) (трет-Бутоксикарбонил)-Ы-мети- ламино -4- Ы-(морфолинокарбонил)-М-мети- ламино бутан (478 мг) из (трет-бутоксикарбонил)-Ы-метиламино-4-метиламинобу- тана (500 мг) и морфолинокарбонилхлорида (363 мг).

Rf: 0,30 (этилацетат).

(4) (трет-Бутоксикарбонил)-М-мети- ламино -3- 1хКморфолинокарбонил)-1М-мети ламино пропан (930 мг) из (трет-буток- сикарбонил)-М-метиламино -3-метиламин- опропана (600 мг) и морфолинокарбонилх0 лорида (444 мг) и триэтиламина (301 мг). Rf: 0,34 (этилацетат). (5) (трет-Бутоксикарбонил)-1М-мети- ламино -5- М-(морфолинокарбонил)-М-мети- ламино аентан (881 мг) из.(трет-буток5 сикарбонил)-Ь -метиламино -5-метиламино- пентана (576 мг), морфолинокарбонилхлорида (374 мг) и триэтиламина (253 мг).

Rf: 0,74 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

0Приготовление 17.

К смеси, состоящей из 5-(1М-трет-буток- сикарбониламино)валериановой кислоты (2,173 г) и морфолина (1,045 г) в безводном хлористом метилене (22 мл) прибавляют

5 хлоргидрат М-этил-М-(3-диметиламинопро- пил)карбодиимида (2,30 г) порциями при комнатной температуре в течение 3 ч, растворитель упаривают в вакууме и остаток растворяют в смеси этилацетата (100 мл) с

0 водой (100 мл), Органический слой промывают поочередно 0,5 н соляной кислотой (100 мл), водой (100 мл), водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), а затем высу5 шивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают (N- трет-бутоксикарбониламино)валерил мор- фолин (1,668 г) в виде масла, Rf: 0,37 (этилацетат).

0Приготовление 18.

К раствору (М-трет-бутоксикарбо- ниламино)-валерил морфолина (1,656 г) в сухом N.N-диметилформамиде (20 мл) прибавляют гидрид натрия 60%-я диспер5 сия в минеральном масле, (347 мг) и йодистый метил (2,462 г) при 0-5°С в атмосфере азота. После перемешивания смеси в течение 6 ч при комнатной температуре ее прибавляют к этилацетату (200 мл) с водой (200

0 мл). Органический слой промывают поочередно 0,5 н.соляной кислотой(200 мл), водой (200 мл), водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), водой (200 мл) и соляным раствором (200 мл), а затем высушивают над

5 сульфатом магния. После упаривания растворителя получают (1М-метил-М-трет- бутоксикарбониламино)валерил морфолин (1,093 г) в виде масла.

Rf: 0,38 (этилацетат). . Приготовление 19.

К смеси, состоящей из N-трет-бутокси- карбонил-М-метил-/3-аланина (6,097 г) и триэтиламина (4,18 мг) в этилацетате (60 мл) прибавляют по порциям 2-бромацетофено- на (5,972 г) при 0-5°С. После перемешива- ния в течение ночи при температуре окружающей среды растворитель упаривают, а полученный осадок растворяют в этилацетате (200 мл). Раствор промывают поочередно 0,5 н.соляной кислотой (200 мл), водой (200 мл) и соляным раствором (200 мл) и высушивают над сульфатом магния. После уп аривания растворителя получают N-трет- бутоксикарбонил-М-метил-/3-эланина сложный фенациловый эфир ( г) в виде масла.

Rr: 0,53 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).

Приготовление 20.

(1) Г -Изопропил-5-(1-трет-бутоксикар- бониламино)валерамид (1,524 г) получают по методике, описанной в Приготовлении 17, из 5-(М-трет-бутоксикарбонилЈмино)ва- лериановой кислоты (2,173 г) и изопропила- мина (673 мг). . Т. пл. 93,5-95°С.

(2) Амид-М-изопропил-Г 1-метил-5-( тил-М-трет-бутоксикарбониламино)валери- ановой кислоты (1,399 г) получают по методике, описанной в Приготовлении 18, из амида-К1-изопропил-5-(М-трет-бутоксикар- бониламино)валериановой кислоты (1,502 г) и йодистого метила (4,951 г).

Rf: 0,19 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об). .

Приготовление 21.

(1) Метил-5-(М-трет-букжсикарбонил-1М- метйламино)валерат (563 мг) получают по методике, описанной в Приготовлении 18, из 5-(М-трет-бутоксикарбониламино)вале- риановой кислоты (2,716 г) и йодистого метила (14,20 г).

Rf: 0,62 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).

(2) Смесь, состоящую из метил 5-(N- трет-бутоксикарбонил-М-метиламино)вале- рата (557 мг) в метаноле (6 мл) и 1 н.раствора гидроксида натрия (3,41 мл), перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Раствор концентрируют в вакууме, полученный остаток сливают в смесь из воды (20 мл)и диэтилового эфира (20 мл). Водный слой отделяют и подкисляют 1 н.соляной кислотой, а затем экстрагируют этилацетатом (20 мл хЗ). Экстракт собирают и промывают после- дователыно водой(40 мл х 2) и соляным раствором (40 мл) с последующим высушиванием над сульфатом магния, После упаривания растворителя выходит 5-(М-трет-бутоксикарбонилГ Г-метиламино)валериановая кислота (470 мг) в виде масла..

Rf: 0,43 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, .16:1:1, об/об).

(3) Амид валериановой кислоты (384 мг) получают по методике, описанной в Приготовлении 17, из 5-(1М-трет-бутоксикарбонил- М-метиламино)валериановой кислоты (454 мг) и изопропиламина (132 мг).

Rf :0,17(н-гексан:этилацетат 1:1, об/об).

Приготовление 22.

(1) (N-TpeT-ByTOKcnкарбонилами- но)бутирил морфолин (1,73 г) получают по методике, описанной в Приготовлении 17, из 4-(Г Ьтрет-бутоксикарбониламино)масля- ной кислоты (2,03 г) и морфолина (0,88 г),

Rf: 0,50 (хлорофоЈм:метанол, 10:1. об/об).

(2) (М-трет-Бутоксикарбонил-Ы-ме- тиламино)бутирил -морфолин получают по методике Приготовления 18.

Rf: 0,58 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

Приготовление 23.

(1) М-Изопропил-4-((М-трет-буто ксикар- бонил-М-метиламино)бутирамид(3,13 получают по методике Приготовления 17 из 4-(Ы-трет-бутоксикарбонил-1М-метиламино) масляной кислоты (3,26 г) и изопропиламина (0,91 г).

Rf: 0,62 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(2) М-Изопропил-Ы;метил-4-(М-трет-бу- токсикарбонил-1М-метиламино)бутирамид получают по методике Приготовления 18.

Rf: 0,72 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

Приготовление 24.

(1) N-трет-Бутоксикарбонил-М-метил- / -аланина сложный метиловый эфир (15,12 г) получают по методике Приготовления 18 из N-трет-бутоксикарбонил- /3-аланина (28,38 г) и йодистого метила (102,1 г).

Rf: 0,61 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).

(2) К раствору сложного метилового эфира М-трет-бутоксикарбонил-М-метил-/ -ала- нина (3,911 г) в метаноле (20 мл) с водой (20 мл) прибавляют борогидрат натрия (6,81 г) порциями при 4°С с последующим перемешиванием реакционной смеси при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор концентрируют в вакууме, а остаток разделяют между этилацетатом (100 мл) и 0,5 н.соляной кислотой (100 мл). Выделенный органический слой промывают поочередно 0,5 н.соляной кислотой (100 мл), водой (100 мл), водным раствором бикарбоната натрия (100мл). водой (100 мл) и соляным раствором

(1 ОО.мл), а затем высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают 3-(М-трет-бутоксикарбонил-М-ме- тиламино)пропанол (2,48 г) в виде масла,

Rf: 0,28 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).

(3) Раствор, содержащий 3-(М-трет-бу- токсикарбонил-М-метиламино)пропанол (2,4 г) и триэтиламин (2,07 г) в хлористом метилене (25 мл), охлаждают до 0°С и обрабатывают метансульфонилхлоридом (1,883 г). После перемешивания в течение 1 ч при 0-4°С раствор упаривают в вакууме. Остаток разделяют на фазы этилацетатом (25 мл) и водой (50 мл). Отделенный органический слой промывают поочередно 0,5 н.соляной кислотой (50 мл), водой (50 мл), водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл) и высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают 3-(М-трет- бутоксикарбонил-Ы-метиламино)пропилме- тансульфонат (3,742 г) в виде масла.

Rf: 0,18 (этилацетат).

(4) К тщательно перемешанной суспензии гидрида натрия (336 мг; 60% дисперсия в масле) в безводном тетрагидрофуране (12 мл) прибавляют по каплям раствор 3-0М- трет-бутоксикарбонил-М-метиламино)про- пилметансульфонат (2,139 г) в тетрагидрофуране (10 мл) в течение 5 мин. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь охлаждают до 0°С и по каплям прибавляют 2-метил-1-пропантил (758 мг) при 0-5°С. Далее смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают 24 ч. Затем при тех же условиях прибавляют еще 168 мг гидрида натрия и 379 мг 2-метил- 1-пропантиола, После перемешивания в течение дополнительных 16 ч растворитель упаривают, а полученный осадок растворяют в этилацетате (100 мл). Раствор поочередно промывают 0,5 н.соляной кислотой (100 мл), водой (100 мл), водным раствором бикарбоната натрия (100 мя), водой (100 мл) и соляным раствором, высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке из сили- кагеля с элюированием смесью н-гексана и этилацетата (6:4 об/об). Получают 3-(М-трет- бутоксикарбонил -М-метиламино)пропили - зобутилсульфид (595 мг) в виде масла.

Rf; 0,83 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).

Приготовление 25.

(1) К раствору 2-(М-трет-бутоксикарбо- нил)аминоэтантиола (3,55 г) в N.N-диметил- формамиде (10 мл) прибавляют раствор 2,2 н.гидроксида натрия (10 мл) при охлаждении на ледяной бане. Реакционную смесь

перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 мин с последующим добавлением раствора 2-иодпропана(3,74 г) в N.N-диметилформамиде (2 мл) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч реакционную смесь выливают в воду со льдом (20 мл). Смесь затем нейтрализуют 10%-й соляной кислотой и экстраги0 руют этилацетатом, (40 мл х 2). Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле

5 с элюированием смесью гексана и этилацетата (8:1, об/об). Получают 2-(М-трет-буток- сикарбон ил амино)этилизопропил сульфид (3,88 г).

Rf : 0,46 (гексан:этилацетат, 5:1, об/об).

0 (2) 2-(М-трет-Бутоксикарбонил-М-мети- ламино)этилизопропилсульфид получают по методике, описанной в Приготовлении 18. Rf: 0,55 (гексан:этилацетат, 5:1, об/об). Приготовление 26.

5 (1) К раствору М-трет-бутоксикарбонил- N-метил- -аланина (610 мг) в сухом хлористом метилене (10 мл), охлажденном до 0°С, прибавляют оксалилхлорид (439 мл) и три капли М,№-диметилформамида. Смесь пере0 мешивают при той же температуре в течение 30 мин. После упаривания растворителя осадок растворяют в сухом хлористом метилене (10 мл) и к полученному раствору прибавляют 2-меркаптопиридин (350 мг) при

5 0°С. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 4 ч. После упаривания растворителя осадок растворяют в этилацетате (50 мл) с последующим промыванием поочерёдно 0,5%-ым раствором соляной

0 кислоты, 1М раствором бикарбоната натрия и водой, а затем высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают 5-2-пиридил-3-(М-трет-бутокси- карбонил-М-метиламино)пропантиоат (490

5 мг) в виде аморфного порошка.

Rf: 0,61 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).

(2) К раствору 3-(М-трет-бутоксикарбо- нил-М-метиламино)-пропантиоата5-2-пири0 дила (490 мг) в сухом тетрагидрофуране (20 мл), охлажденном до 0°С, прибавляют по каплям раствор изобутилмагнийбромида, полученного из изобутилбромида (1,13 г) и магния (200 мг), в сухом тетрагидрофуране

5 (30 мл), полученную реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Затем смесь выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммония (50 мл). Образующуюся суспензию экстрагируют простым диэтиловым эфиром (50 мл х 2),

объединенный экстракт высушивают над сульфатом магния и концентрируют с выходом 1-(П-трет-бутоксикарбонил-П-метила- мино)-3-оксо-5-метил-гексан (400 мг) в виде масла.

Rf: 0,64 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).

Приготовление 27.

(1) Смесь, состоящую из этилендйамина (308 г) и метилизобутирата (87,15 г), перемешивают при 80°С в течение 15 ч. После уда- ления избытка этилендйамина при пониженном давлении остаток растворяют в зтилацетате (100 мл). Осадок фильтруют, а фильтрат выпаривают и после перегонки получают N-изобутирилэтилендиамин (84,45 г).

Т. пл. 106-108°С. 1 мм Нд.

(2) Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (137,5 г) в хлористом метилене (1 л) прибавляют по каплям к раствору N-изобутирилэ- тилендиамина (82,02 г) в хлористом метилене (1 л) при охлаждении на ледяной бане. Затем смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды и растворитель упаривают при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывают из смеси растворителей н-гексан-этилаце- тат (2:1, об/об, 1,6 л) с выходом N-трет-бу- токсикарбонил-М-изобутилэтилендиамина (117,6 г).

Т. пл. 116-117°С.

(3) М-тре.т-Бутоксикарбонил-М-изобути- рил-Г,М-диметилэтилендиамин (129 г) получают по методике Приготовления 18 из смеси трет-бутоксикарбонил-М-изобутилэ- тилендиамина (105 г) йодистого метила (85,2 мл) и 60% раствора гидрида натрия (38,3 г).

Rf: 0,59 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

Трет-бутоксикарбонильные группы полученных соединений в Приготовлениях 13- 27 удаляют по методике, описанной в Приготовлении 2, и полученные в результате этого производные солей трифторуксус- ной кислоты используют в качестве исходных соединений в Приготовлении 33.

Приготовление 28.

В соответствии с методикой Приготовления 15 получены следующие соединения:

(1) 1-Ацетил-2-бензилоксикарбонилпер- гидропиридазин (647 мг) из хлористого ацетила (195,5 мкл) и 1-бензилоксикарбонил- пергидропиридазина (550,7 мг).

Rf: 0,68 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(2) 1-Бензилоксикарбонил-2-бутирил- пергидропиридазин (782 мг) получают из смеси хлористого бутирила (287,3 мкл) и 1б ензилоксикарбонилпергидропиридазина(550,7 мг).

Rf: 0,79(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(3) 1-Бензил окси карбон ил-2-изобутирилпергидропиридазин (320мг) получают из

смеси 1-бензилоксикарбонилпергидропиридазина (220,3 мг) и хлористого изобутирила (116 мкл).

Rf: 0,84(хлороформ:метанол, 9:1, об/об). 0 (4) 1-Бензоил-2-бензилоксикарбонил- пергидропиридазин (350 мг) получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпергидропи- ридазина (220,3 мг) и хлористого бензоила (127 мкл).

5Rf: 0,76 (хлороформ:метанол), 9:1, об/об).

(5) 1-Бензилоксикарбонил-2-циклогексилкарбонилпергидропиридазин (427 мг)

получают из смеси 1-бензилоксикарбонил0 пергидропиридазина (220,3 мг) и хлористого

циклогексилкарбонила (148 мкл).

Rf: 0,83(хлороформ:метано л, 9:1, об/об).

(6) 1-Ацетил-2-бензилоксикарбонилпи- разолидин (222 мг) получают из ацетилхло- 5 рида (78,2 мкл) и 1-бензилоксикарбонил- пиразолидина (206,2 мг).

Rf: 0,66(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(7) 1 -Бен зил окси карбон и л-2-изобути- рилпиразолидин (1,796 г) получают из смеси 0 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (1.237 г) и хлористого изобутирила (696 мкл).

,82(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(8) 1-Бензилоксикарбонил-2-метоксиа- цетилпиразолидин (937 мг) получают из сме- 5 си 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (825 мг) и метоксиацетилхлорида (366 мкл).

Rf: 0,74(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(9) 1-Бензил окси карбонил-2-морфолинокарбонилпиразолидин (1,797 г) получают

0 из 1-бензилоксикарбонилпиразолидина

(1,237 г) и морфолинокарбонилхлорида

(0,897 г).

Rf: 0,76(хлороформ:метанол, 9:1, об/об). Приготовление 29.

5В соответствии с методикой Приготовления 1 получены следующие соединения.

(1) 1-Бензилоксикарбонил-2-(4-димети- ламинобутирил)пиразолидин (1,47 г) из 1- бензилоксикарбонилпиразолидина (1,237 г) 0 и 4-диметиламиномасляной кислоты хлор- гидрата (1,01 г).

Rf: 0,62 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(2) 1-Бензилоксикарбонил-2-бензоиламиноацетилпиразолидин (1,36 г) получают

5 из смеси 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (825 мг) и гиппуровой кислоты (717 мг).

Rf: 0,68(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(3) 1-Бензилоксикарбонил-2-(М-трет-бу- токсикарбонил-1-лейцил)пиразолидин (4,25 г) получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (2,475 г) и N-трет-бутокси- карбонил-1-лейцина (2,988 г).

Rf: 0,88 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(4) 1-Бензилоксикарбонил-2-(1М-ацетил- -лейцил)пиразолидин (2,35) получен из 1- бензилоксикарбонилпиразолидина (1,718 г) и М-ацетил-1 -лейцина (1,422 г),

Rf: 0,70 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(5) 1-Бензилоксикарбонил-2-(Ы - трет-бутоксикарбонил-М|т-тозил-1 -гистидин) пиразолидин (2,442 г) получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (2,475 г) и М -трет-бутоксикарбонил-М -тозил-Ь- гистидина (4,913 г).

Rf: 0,72 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

Бензилоксикарбонильные группы полученных соединений в Приготовлении 28 и 29 удаляют по методике, описанной в Приготовлении 10, и таким образом полученные соединения используют в качестве исходных материалов в Приготовлении 33.

Приготовление 30.. .

Трет-бутоксикарбонилглицилпипераз- ин (2,13 г) получают по методике Приготовления 1 из смеси пиперазина (1,034 г) и трет-бутоксикарбонилглицина (2,102 г).

Т. пл. 169-170,5°С.

Rr: 0,48 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

Приготовление 31.

К раствору бензилового 2 (З)-окси-З-фе- нилпропаната (256 г) в сухом тетрагидрофу- ране (10 мл) прибавляют трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты (0,122 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С, а затем прибавляют морфолин (348 мг). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (40 мл), Полученный раствор поочередно промывают 5%-й соляной кислотой, раствором 1М бикарбоната натрия и водой, а затем высу- шивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматогра- фией на силикагеле (в качестве элюента используют 25% этилацетат в н-гексане) с получением бензил 2 (З)-морфолинокарбо- нилокси-3-фенилпропионата (367 мг) в виде масла.

Rf: 0,52 (этилацетат:н-гексан, 2:1, об/об).

Приготовление 32.

К раствору бензил 2 (З)-окси-З-фенилп- ропионата (513 мг) в сухом тетрагидрофура- не (10 мл) прибавляют хлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты (0,244 мл). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18ч. Смесь охлаждают до 0°С и прибавляют раствор, содержащий соль трифторуксусной кислоты 4-(К|-метил- /S -аланил)морфолина (1,44 г) и триэтиламин (701 мг) в сухом тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (150 мл). Раствор промывают поочередно 50%-й соляной кислотой, 1М раствором бикарбоната натрия и водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (в качестве элюента используют 50% этилацетат в н- гексане) с выходом бензил 2 (5)Ы-2(морфо- линокарбонилэтил)-М-метиламинокарбони- локси -3-фенилпропионат (726 мг) в виде масла.

Rf: 0,49 (этилацетат).

Приготовление 33.

В соответствии с методикой Приготовления 31 или 32 получают следующие соединения.

(1) Бензил 2 (5)-М,М-диэтиламинокарбо- нилокси)-3-фенилпропионат.

Rf: 0,64 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).

(2) Бензил 2 (3)-(2-метоксиэтиламино- карбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rf: 0,63 (н-гексан-этилацетат, 2:1, об/об).

(3) Бензил 2 (З)-(М-мётоксикарбонилме- тйл-1Ч-метиламинокарбонилокси)-3-фенилп- ропионат. Rf: 0,29 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).

(4) Бензил 2 (5)(2-оксиэтил)-М-мети- ламинокарбонилокси -3-фёнилпропионат. Rf: 0,67 (этилацетат).

(5) Бензил 2 (5)-(М-ацетил-М-метил-М-ме- тилгидразинокарбонилокси)-3-фенилпропи- онат.

Rf: 0,38 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).

(6) Бензил 2 (5)-(2(5)-метоксикарбонил- пиррол иди н-1-карбон ил окси)-3-фе нил про- пионат.

Rf: 0,36 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).

(7) Бензил 2 (З)-(М-н-бутил-М-этиламино- карбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rf: 0,69 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).

(8) Бензил 2 (З)-(М-метил-М-фен-этила- минокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rf: 0,58 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).

(9) Бензил 2 ($))(Р)-метоксикарбонил- пирролидин-1 карбонилокси -3-фенилпро- пионат.

Rf: 0,35 (н-гексан:этилацегат, 2:1, об/об).

(10) Бензил 2 (З)-(М-н-бутил-М-метила- минокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rf: 0,67 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).

(11) Бензил 2 (З)-(М-метил-М-фенилами- нокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rf: 0,65 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).

(12) Бензил 2 (5)(5)-оксиметилпирро- лидин-1-карбонилокси -3-фенил пропионат.

Rf: 0,19 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).

(13) Бензил 2 (З)-гексаметиленимино- карбонилокси-3-фенилпропионат.

Rt: 0,19 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).

(14) Бензил 2 (5))-оксиметилпирро- лидин-1-карбонилокси -3-фенилпропионат.

Rf: 0,16 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).

(15) Бензил 2 (5)(1(Р)-морфолинокар- бонилэтил)-М-метиламинокарбонилокси -3

-фенил пропионат.

Rf: 0,58 (н-гексан:этилацетат, 1:3. об/об).

(16) Бензил 2 (5)(2-диметиламино- карбонилэтил)-Г Ьметиламинокарбонилокси}- 3-фенил пропионат.

Rf: 0,43 (этилацетат).

(17) Бензил 2 (SHN-морфолинокарбо- нилметил-Ы-метиламинокарбонилокси)-3- фенил пропионат.

Rf: 0,35 (этилацетат).

(18) Бензил 2 (5)-(М-диметиламин6кар- бонилметил-Н-метиламинокарбонилокси)- 3-фенил пропионат.

Rf: 0,44 (этилацетат).

(19) Бензил 2 (5)(н-бутиламинокарбо- нилметил)-М-метиламинокарбонилокси -3

-фенил пропионат. Т.пл.48-50°С. Rf: 0,61 (этилацетат:гексан, 3:1, об/об).

(20) Бензил 2 ((4-пиколиламино- карбонилметил)-М-метиламинокарбонилок- си -3-фенил пропионат.

Т. пл.98-100°С.

Rf: 0,60 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).

(21) Бензил 2 (5)(1 Ьметил-М-фенэти- ламинокарбонилметил)-М-метиламинокар- бонилокси -3-фенил пропионат.

Rf: 0,52 (н-гексан:этилацетат, 1:3, об/об).

(22) Бензил 2 (5))-диметиламинокар- бонилпирролидин-1-карбониложси -3-фен- илпропионат,

Rf: 0,31 (этилацетат).

(23) Бензил 2 (5)(5)-2-оксо-1,4-диаза- бицикло 4.3.0 -нонан-4-карбонилокси -3- фенил пропионат.

Rf: 0,42 (этилацетат).

(24) Бензил 2 (5)-(4-метил-3-оксопипера- зин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат. Rf: 0,41 (этилацетат).

(25) Бензил 2 (5)-(3-оксопиперазин-1- карбонилокси)-3-фенил пропионат. Rf: 0,38 (этилацетат).

(26) Бензил 2 (5)-(Ы-изобутоксикарбо- нилметил-М-метиламинокарбонило кси)3- фенилпропионат.

Rf: 0,69 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).

(27) Бензил 2 (З)-(М-метил-М-фенэтилок- сикарбонилметиламинокарбонилокси)3-фе- нилпропионат.

Rf: 0,72 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).

(28) Бензил 2 (3)- Ы-метил-М-(5-метил-2- оксоэтил)-аминокарбо ни локси -3-фенил пропионат.

Rf: 0,62 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).

(29) Бензил 2 (5Н -метил-М-(2-окси-5- метилгексил)-амйнокарбонилокси -3-фени- лпропионат.

Rf: 0,42 (н-гексан:этилацетат. 2:1, об/об).

(30) Бензил 2 (5)- М-метил-М-(2-оксопро- поксикарбонилметил)- аминокарбонилокси - -3-фенил пропионат.

Rf: 0,82 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(31) Бензил 2 (3)- М-{2-(этоксикарбонил- метиламинокарбонил)-этил}-М-метиламино- карбонилокси -фенил пропионат.

Rf: 0.88 (хлороформ:метанол. 10:1, об/об).

(32) Бензил 2 (3)(5)-метоксиметилпир- ролидин-1-ка рбонил-окси -3-фенил пропионат.

Rf: 0,92 (этилацетат).

(33) Бензил 2 (5)- М-{2-(2-морфолино эти- л аминокарбон ил)-этил}-М-мети лам инока р- бонилокси -3-фен ил пропионат.

Rf: 0,59(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(34) Бензил 2 (5)- М-{2-(2-пиколиламино- карбон и л)этил}-Ы-метил аминокарбон ил ок- си -3-фенил пропионат.

Rf: 0,21 (этилацетат).

(35) Бензил 2 (5Н1 -{2-пиридил)этил}-М- метиламино-карбонил(этил)-М-метиламино- карбонилокси -3-фенил пропионат.

Rf: 0,15 (этилацетат).

(36) Бензил 2 (3)- М-{2-(3-пиколиламино карбон ил)этил}-М-метиламинокарбонилок- си -3-фенилпропионат.

Rf: 0,15 (этилацетат).

(37) Бензил 2 (5НИ2-{М-(2-пиридил)-М- метиламинокарбонил}-этил)-М-метиламин- окарбонилокси -3-фенилпропионат.

Rf: 0,25 (этилацетат),

(38) Бензил 2 (5)(2-изопропиламино- карбонилэтил)-М-метиламинокарбонилок- си -3-фенилпропионат.

Rf: 0,67 (этилацетат).

(39) Бензил 2 (3)- М-{2-(4-метилпипера- зин-1-карбонил)-этил}-Ы-метиламинокарбо- нилокси -3-фенилпропионат.

Rf: 0,47 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(40) Бензил 2 (3)(2-тиоморфолино карбонилэтил)-М-метиламинокарбонилок- Ьи -3-фенилпропионат.

Rf: 0,76 (этилацетат).

(41) Бензил 2 (3)- М-{2-(2-тиазолилами- нокарбонил)этил}-Г 1-метиламинокарбрнил- окси -3-фенилпропионат.

Rf: 0,83 (этилацетат).

(42) Бензил 2 (S)- N-{2-( 1,2,3,6-тетрагид- ропиридин-1-карбонил)-этил}-М-метилами- нокарбонилокси -3-фенилпропионат.

Rf: 0,83 (этилацетат).

(43) Бензил 2 (3)-(2-изопропилкарбамо- илпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилп- ропионат.

Rf: 0,73 (хлороформ:метанол, 9:1 , об/об).

(44) Бензил 2 (3)(метилкарбамоил)- М,М-диметил гидразин карбонилокси -3-фе- нилпропионат.

Rf: 0,68 (этилацетат).

(45) Бензил 2 (3)(Ы,Ы-диметилкарба-х моил),М-диметил гидразин карбонилокси

-3-фенилпропионат,

Rf: 0.79 (этилацетат).

(46) Бензил 2 (3)(морфолинокарбо- нил)-М,М-диметилгидразинкарбонилокси-3

-фенилпропионат.-

Rf: 0,36 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(47) Бензил 2 (5)(изопропилкарбамо- ил)-М,М-диметилгидразинкарбонилокси -3

-фенилпропионат.. Rf: 0,77 (этилацетат).

(48) Бензил 2 (5)(бензилкарбамоил)- M.N-диметил гидразин карбон ил окси -3-фе- нилпропионат.

Rf: 0,42 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(49) Бензил 2 (З)-(Ы-изобутоксикарбо- нил-Ы,М-диметилгидразинкарбонилокси)-3

-фенилпропионат.

Rf: 0,36 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(50) Бензил 2 (5)(2-оксиэтил)-М-эти- ламинокарбонилокси -3-фенилпропионат. Rf: 0,64 (этилацетат).

(51) Бензил 2 (5)- М-метил-М-(2-{М-(мор- фол инока рбонил)-Ы-м етиламино}этил)ами- нокарбонилокси -3-фенилпропионат.

Rf: 0,43 (этилацетат).

(52) Бензил 2 (5)- Ы-метил-М-{2-(М-изобу- тирил-Ы-метиламино)этил}аминокарбонил- окси -3-фенилпропионат.

Rf: 0,57 (этилацетат).

(53) Бензил 2 (5)- М-метил-М-{2-(М-изова- лерил-М-метиламино)этил}аминокарбонил- окси -3-фенилпропионат.

Rf: 0,64 (этилацетат).

(54) Бензил 2 (5)- Г4-метил-М-(4-{М-(мор- фолинокарбонил)-Ы-метиламино}бутил)ам- инокарбонилокси -3-фенилпропионат.

Rf: 0,34 (этилацетат).

(55) Бензил 2 (5)(4-морфолинокарбо- нилбутил)-Ы-метиламинокарбонилокси -3- фенилпропионат.

Rf: 0,34 (этилацетат).

(56) Бензил 2 (З)-(З-оксипиперидинокар- бонилокси)-3-фенилпропионат (490 мг) получают из бензилового эфира 2 (З)-окси- 3-фенилпропионовой кислоты (513 мг), xлopL гидрата 3-оксипиперидина (551 мг) и триэти- ламина (405 мг).

Rf: 0,70 (этилацетат).

(57) Бензил 2 (5)- Ы-метил-М-(2-фенаци- локсикарбонилэтил)-аминокарбонилокси - 3-фенилпропионат.

Rf: 0,78 (этилацетат).

(58) Бензил 2 (5)(М-метил-Ы-изо- пропилкарбамоил)-бутил-М-метиламинока- рбонилокси -3-фенилпропионат.

Rf: 0,59 (этилацетат).

(59) Бензил 2 (3)(4-изопропилкарба- моилбутил)-М-метиламинокарбонилокеи -3

-фенилпропионат.

Rf: 0,56 (этилацетат).

(60) Бензил 2 (3)- М-метил-М-(3-{М-(мор- фонилоксикарбонил)-Ы-метиламино}пропил}- аминокарбонилокси -3-фенилпропионат.

Rf: 0,31 (этилацетат).

(61) Бензил 2 (3)- М-метил-Ы-(3-морфоли- нокарбонилпропил)-аминокарбонилокси -3

-фенилпропионат.

Rf : 0,20 (этилацетаттексан, 5:1, об/об).

(62) Бензил 2 (3)- М:метил-М-{3-(М-изопропил-Ы-метилкарбамоил)пропил}амино- карбонилокси -3-фенилпропионат.

Rf: 0,48 (этилацетат:н-гексан, 5:1, об/об).

(63) Бензил 2 (3)- М-метил-Г -{2-(1 1-трет- бутоксикарбонил-Ы-метиламино)этил}-ами- нокарбонилокси -3-фенилпропионат (1,6 г)

получают из смеси бензил 2 (З)-окси-З-фе- нилпропионата (1,36 г) и N-трет-бутоксикарбонил-Г,М-диметилэтилендиамина (1 г). Rf: 0,59 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).5

(64) Бензил 2 (5)- ЬНЗ-изобутилтиопро- пил)-М-метиламинокарбонилокси -3-фенил- пропионат.

Rf: 0,53 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об). 10

(65) Бензил 2 (5)- М-метил-1 1- 5-{М-(мор- фОлинокарбонил)-1 1-метиламино}пентил/ аминокарбонилокси -3-фенилпропионат.

Rf: 0,43 (этилацетат).

(66) Бензил 2 (5)- М-метил-М-(3-изопро- 15 пилкарбамоилпропил)-аминокарбонилокси

-3-фенилпропионат.

Rf: 0,32 (этилацетат:н-гексан, 5:1, об/об).

(67) Бензил 2 (5)- 1 -метил-Г КЗ-оксо-5- 20 метил гексил)аминокарбонилокси -3-фенил- пропионат.

Rf: 0,52 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).

(68) Бензил 2 (5)- 1 Н2-изопропилтиоэ- 25 тил)-М-метиламинокарбонилокси -3-фенил- пропионат.

Rf: 0,46 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).

(69) Бензил 2 (5)-(2-ацетилпергидропи- 30 ридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропио- нат,

Rf: 0,.41 . (этилацетат:н-гексан, 1:1, об/об).

(70) Бензил 2 (5)-(2-бутирилпергидропи- 35 ридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропио- нат;

Rf: 0,68- (этилацетат:н-пексан, 1:1, об/об).

(71) Бензил 2 (5)-(2-изобутирилпергид- 40 ропиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпро- пионат.

Rf: 0,66 (этилацетат: н-гексан, 1:1, об/об).

(72) Бензил 2 (5)-(2-бензоилпергидропи- 45 ридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропио- нат.

Rf: 0,66 (этилацетат:н-гексан, 1:1, об/об).

(73) Бензил 2 (5)-(2-циклогексилкарбо- 50 нилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rf: 0,72 (этилацетат:н-гексан, 1:1, об/об).

(74) Бензил 2 (5)-(2-ацетилпиризолидин- 55 1-карбон илокси)-3-фен ил пропионат,

Rf: 0,25 (этилацетат:н-гексан, 1:1, об/об).- (75) Бензил 2 (5)-(2-изобутирилпиразо- лидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rf: 0,50 (этилацетат:н-гексан, 1:1, об/об).

(76) Бензил 2 (5)-(2-метоксиацетилпира- золидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропион- ат.

Rf: 0,20 (этилацетат:н-гексан; 1:1, об/об).

(77) Бензил 2(5)(4-Диметиламинобу- тйрил)-пиразолидин-1-карбонилокси -3-фенилпропионат.

Rf:0,17(xлopoфopм:мeтaнoл, 9:1, об/об).

(78) Бензил 2 (5)-(2-бензоиламиноаце- тилпиразолидин-1 -карбон ил окси)-3-фенил- пропионат.

Rf: 0,19 (этилацетат:н-гексан, 1:1, об/об).;

(79) Бензил 2 (5)-(2-йетилкарбамоилми- разолидин-1 -карбон илокси)-3-фенилпропи- онат.

Rf: 0,67(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(80) Бензил 2 (3)-(2-морфолинокарбо- нил пиразол идин-1 -карбон илокси)-3-фенил- пропионат.

Rf: 0,45 (этилацетат).

(81) Бензил 2 (5)(М-трет-бутоксикар- бонил-1 -лейцил)-пирэзолидин-1-карбонил - 6кси -3-фенилпропионат.

Rf : 0,50 (этилацетаггексан. 1:1, об/об).

(82) Бензил 2 (5)(Ы-ацетил-1-лей- цил)пиразол идин-1 -карбон ил окси -3-фенил- пропионат.

Rf: 0,30 (этилацетат).

(83). Бензил 2 (5)(-трет-бутоксикар- бонил-М т-тозил- Ь-гистидил)пиразолидин-1-кар- бонилокси -3-фенилпропионат.

Rf: 0,18 (этилацетат:н-гексан. 1:1, об/об).

(84) Бензил 2 (5)-(4-метилпиперазин-1- карбонилокси)-3-фенилпропионат. Rf: 0,25 (этилацетат).

(85) Бензил 2 (5)-(4-метилкарбамоилпи- перазин-1-карбон ил окси)-3-фен ил пропион- ат.

Rf: 0,21 (этилацетат).

(86) Бензил 2 (5)(трет-бутоксикарбо- нилглицин)пиперазин-1-карбонилокси -3- фенилпропионат.

Rf: 0,33 (этилнцетат:н-гексан. 1:1, об/об).

(87) Бензил 2 (5)(морфолинокарбо- нил)пиперазин-1-карбон ил окси -3-фен ил п- ропионат.

Rf: 0,49 (этилацетат).

(88) Бензил 2 (5)-(3-оксипирролидин-1- карбонилокси)-3-фенилпропионат. Rf: 0,61 (этилацетат).

(89) Бензил 2 (5)-(2-оксазолидинон-3- карбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rf: 0,41 (этил,чцетат:н-гексан, 1:1, об/об).

(90) Бензил 2 (3)-(1,2,3,6-тетрагидропи- ридин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rf: 0,81 (этилацетатн-гексан, 1:1, об/об).

(91) Бензил 2 (З)-(З-тиазолидинкарбони- локси)-3-фенилпропионат.

Т. пл. 75-75,5°С.

Rf: 0,75 (этилацетат:н-гексан, 1:1, об/о б).

(92) Бензил 2 (З)-тиоморфолинокарбони- локси-3-фенилпропионат.

Rf: 0,82 (этилацетатн-гексан, 1:1, об/об).

(93) Бензил 2 (5)(Я)-метил-3(К)-диме- тилкарбамоилморфолинокарбонилокси -3- -фенилпропионат.

Rf: 0,64 (этилацетат).

(94) Бензил 2 (3)(3)-изобутил-4-метил- 3-оксопиперазин-1-карбонилокси -3-фенил- пропионат,

Rf: 0,73 (этилацетат).

(95) Бензил 2 (3)(3)-3-(3)-морфолино- карбонилметил-2-оксо-1,4-диазабицикло 4.3.0 нонан-4-карбонилокси -3-фенилпро пионат.. .

Rf: 0,78 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

Приготовление 34.

К раствору бензил 2 (3)- М-метил-М-(2- фенацилоксикарбонилэтил)аминокарбони-. локси -3-фенилпропионата (1 г) в уксусной кислоте (10 мл) прибавляют порциями цинковую пыль(1 г) при температуре окружающей среды. После тщательного перемешивания в течение 2 ч к указанной смеси прибавляют еще цинковую пыль (0,2 г). Реакционную смесь перемешивают при той же температуре и отфильтровывают, а затем фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (30 мл) и 0,5 н.соляной кислоте (30 мл). Органический слой экстрагируют 1 н.раствором NaOH (20 мл х 3). Соединенный водный экстракт подкисляют до рН 2, используя 1 н.соляную кислоту, а затем экстрагируют хлороформом (50 мл х 3). Полученный экстракт промывают соляным раствором и высушивают над сульфатом магния. После упаривания. растворителя получают бензиловый эфир 2 (3)- М-метил-М-(2-карбоксиэтил)аминокарбони - локси -3-фенилпропионовой кислоты (543 мг) в виде масла.

Rf: 0,11 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

Приготовление 35.

К смеси, состоящей из бензилового эфира 2 (3)- 1 1-метил-М-(2-карбоксиэтил)амино- карбонилокси -3-фенилпропионовой кислоты (460 мг) и изобутиламина (143 мл) в безводном хлористом метилене (10 мл) прибавляют по порциям хлоргидрат М-этил-К (З-диметиламинопропил)-карбодиимида (274 мг) при 0-5°С. По.сле перемешивания при той же температуре в течение 3 ч растворитель упаривают в вакууме и полученный осадок растворяют в этилацетате (30 мл). Раствор поочередно промывают 0,5 н.соляной кислотой (30 мл), водой (30 мл), водным раствором бикарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл) и соляным раствором (30 мл), а затем высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают бензиловый эфир 2, (3)- М-метил- М-(2-изобутилкарбамоилэтил)аминокарбони- локси -3-фенилпропионовой кислоты (440 мг) в виде масла.

Rf: 0,59 (этилацетат).

Приготовление 36.

В соответствии с методикой Приготовления 35 получают следующие соединения.

(1) Бензил 2 (3)- М-{2-(М-метил-М-фенил- карбамоил)-этил}-М-метиламинокарбонил- окси -3-фенилпропионат (510 мг) получают из смеси бензил 2 (3)- М-метил:М-(2-карбок- сиэтил)-аминокарбонилокси -3-фенилпроп ионат (460 мг) и М-метиланилина (154 мг).

Rf: 0,74 (этилацетат).

(2) Бензил 2 (3)(М-метил-Ы-изобу- тилкарбамоил)-этил}-М.-метиламинокарбо- нилокси -3-фенилпропионат (586 мг) получают из бензил 2 (3)- М-метил-Ы-(2-карбоксиэ- тил)аминокарбонилокси -3-фенилпропиона- та (846 мг) и М-метил-Ы-изобутиламина (230 мг).

Rf: 0,70 (этилацетат).

(3) Бензил 2 (3)-|Ж2-{1 1-метил-Ы-(2-пи- колил)карбамоил}-этил -П-метиламинокар- бонилокси -3-фенилпропионат (941 мг) получают из бензил 2 (3)- М-метил-М-(2 карбок- сиэтил)аминокарбонилокси -3-фенилпропи- оната (771 мг) и М-метил-Ы-(2-пиколил)амина (257 мг). ,

Rf: 0,26 (этилацетат).

(4) Бензил 2 (3)(2-циклопентилкарба- мойлэтил)-М- метиламинокарбонилокси -фенилпропионат (534 мг) получают из смеси бензил 2 (3)- М-метил-М-(2-карбоксиэ- тил)аминокарбонилокси -3-фенилпропиона- та (578 мг) и циклопентиламина (154 мг). .

Rf: 0,33 (этилацетат).

(5) Бензил 2 (3)(2-метоксиэтйлкар- бамоил)этил-М-метиламинокарбонилокси - 3-фенилпропионат (517мг) получают из смеси бензил 2 (3)- М-метил-М-(2-карбоксиэ- тил)аминокарбонилокси -3-фенилпропиона- та (578 мг) и 2-метоксиэтиламина (136 мг).

Rf: 0,60 (этилацетат).

(6) Бензил 2 (3)(2-морфолинокарба- моилэтил)-П-метиламинокарбонилокси -3- фенилпропионат (721 мг) получают из смеси

бензил 2 (3)- ГМ-метил-№-(2-карбоксиэтил)- аминокарбонилокси -3-фенилпропионата (787 мг) и 4-аминоморфолина (251 мг).

Rf; 0,09 (этилацетат).

Приготовление 37.5

К раствору, содержащему бензиловый эфир 2 (З)-(З-оксипиперидинокарбонилок- си)-3-фенилпропионовой кислоты (477 мг) в хлористом метилене (10 мл), прибавляют бихромат пиридиния (0,99 г), а затем пол- 10 ученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь пропускают через колонку с флоризилом (фирменное название: производимого фирмой Floridi-n Co, 60-100 15

меш), используя в качестве элюента простой диэтиловый эфир, а затем хлористый метилен. После выпаривания при пониженном давлении получают бензиловый эфир 2 (S) -(3-оксопиперидинокарбонилокси)-3-фе- 20 нилпропионовой кислоты (278 мг).

Rt: 0,65 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).

Приготовление 38.

Бензил 2 (5)-(3-оксопирролидин-1-кар- 25 бонилокси)-3-фенилпропионат получают по методике Приготовления 37.

Rf: 0,55 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).

Приготовление 39.30

К раствору бензил 2 (5)(3-изобутил- тиопропил)-1 1-метиламинокарбонилокси -3- фенилпропионата (120 мг) в охлажденном льдом хлористом метилене (3 мл) прибавляют порциями м-хлор-надбензойную кислоту 35 (117 мг). После того как закончат введение указанной кислоты, охлаждающий раствор удаляют, а реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Затем разбавляют этила- цетатом (20 мл) и поочередно промывают 40 10%-ым водным раствором бисульфата натрия (20 мл х 2), водой (20 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл х 2), водой (20 мл) и соляным раствором. После высушивания над сульфатом магния 45 и упаривания растворителя получают бензиловый эфир 2 (5)(3-изобутилсульфо- нилпропил)-Г Ьметиламинокарбонилокси -3 -фенилпропионовой кислоты (145 мг) в виде масла.50

Rf: 0,15 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).

Приготовление 40.

Бензил 2 (5)(2-изопропилсульфони- лэтил)-№-метиламинокарбонилокси -3-фен- 55 илпропионат получают по методике Приготовления 39.

Rf: 0,58 (этилацетат:н-гексан, 2:1, об/об).

Приготовление 41.

К раствору бензил 2 (З)-(З-тиазолидин- карбонилокси)-3-фенилпропионата (371 мг) в метиленхлориде (7 мл), охлажденном до 0°С, прибавляют 80%-ю м-хлорнадбензой- ную кислоту (215 мг). Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. Затем к ней прибавляют 10%-й водный раствор сульфита натрия и хлористый метилен и указанную смесь разделяют. Отделенный водный слой экстрагируют (2 раза) хлористым метиленом. Соединенный экстракт промывают поочередно насыщенными растворами бикарбоната натрия и хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и конденсируют при пониженном давлении. Полученны.ё кристаллы промывают н-гексаном с выходом бензилового эфира 2 (5)-(1-оксо-тиазоли- дин-3-карбонилокси)-3-фенилпропионовой кислоты (350 мг). Т. пл. 84-85°С,

Rf: 0,29 (этилацетат).

Приготовление 42.

Бензил 2 (5)-(1-оксотиоморфолинокар- бонилокси)-3-фенилпропионат получают по методике Приготовления 41.

Т. пл.100-101°С.

Rf: 0,24 (этилацетат).

Приготовление 43.

К раствору бензил 2 (З)-(тиазолидинкар- бонилокси)-3-фенилпропионата (371 мг) в хлористом метилене (7 мл) прибавляют80%- ю м-хлорнадбензойную кислоту (431 мг). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Затем вводят 10%-й раствор сульфита натрия и хлористый метилен и полученную смесь разделяют. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом. Соединенный экстракт поочередно промывают 2 раза насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, после высушивания над сульфатом магния и выпаривания при пониженном давлении получают бензил 2 (S)-(1.1-диоксо- тиазолидин-3-карбонилокси)-3-фенилпроп- ионат(330 мг).

Т. пл. 110,5-111,5°С.

Rf: 0,84 (хлороформ:метанол. 9:1. об/об).

Приготовление 44.

Бензил 2 (5)-(1.1-диоксотиоморфолино- карбонилокси)-3-фенилпропионат получают по методике Приготовления 43. Т. пл. 77- 78°С.

Rf: 0.46 (этил,чцетат:н-гексан. 1:1. об/об).

Приготовление 45.

Раствор бензил 2 (З)-морфолинокарбо- нилокси-3-фенилпропионата (300 мг) в метаноле (20 мл) гидрируют на 10% палладия на угле (30 мг) при давлении водорода 3 атм в

течение 1 ч. Раствор фильтруют и концентрируют в вакууме с выходом 2 (З)-морфоли- нокарбонилокси-3-фенил про пион о вой кислоты (220 мг) в виде масла,

Rr: 0,59.{хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1 : 1, об/об).

Приготовление 46.

Раствор бензил (3)(2-морфолинокар- бонилэтил)-М-метиламинокарбонилокси -3 -фенилпропионат(726 мг) в смеси метанола (150 мл) с водой (10 мл) гидрируют на 10% палладиевой черни (80 мг) при давлении водорода 3 атм в течение 1 ч. После фильтрования и выпаривания раствора в вакууме получают 2 (3)-1М-(2-морфолинокарбонилэ- тил)-М-метиламинокарбонилокси -3-фенил- пропионовую кислоту (573 мг),

Т. пл. 120-124°С.

Rf; 0,67 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об).

Приготовление 47.

В соответствии с методикой Приготовления 45 или 46 получены следующие соединения.

(1) 2(5)-(М,М-Диэтиламинокарбонилок- си)-3-фенилпропионовая кислота.

Rt: 0,71 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8; 1:1, об/об).

(2) 2 (3)-(2-Метоксиэтиламинокарбони- локси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rr: 0,55 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об).

(3) 2 (З)-(М-Метоксикарбонилметил-Ы- метиламинокарбонилокси)- фенилпроп оновая кислота..

Rf: 0,60 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об).

(4) 2 (3)(2-(2-Оксиэтил)-М-метилами- нокарбонилокси -3-фенилпропионовая кислота,,

Rf: 0,38 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1. об/об).

(5) 2 (З)-(М-Ацетил-Ы-метил-М-метилгид- разинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,64 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(6) 2 (3)(3)-Метоксикарбонилпирроли- дин-1-карбонилокси -3-фенилпропионрвая кислота.

Rf: 0,50 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(7) 2 (З)-(М-н-Бутил-М-этиламинокарбо- нилокси)-3-фенилпропионовая кислота,

Rf: 0,49 (хлороформ:метанол:уксусная кислота 16:1:1, об/об).

(8) 2 (З)-(М-Метил-М-фениламинокарбо- нилокси)-3-фенилропионовая кислота.

Rf: 6,52 (хлороформ:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(9) 2 (3)-2(Р)-Метоксикарбонилпирроли- дин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,50 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(10) 2 (3)-(М-н-Бутил-М-метиламинокар- бонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rf. 0,52 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(11) 2 (З)-(М-Метил-Ы-фениламинокарбо- нилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,52 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(12) 2 (3)(3)-Оксиметилпирролидин-1- карбонилокси -3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,31 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(13) 2 (З)-Гексаметиленаминокарбони- локси-3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,52 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(14) 2 (3)(Р)-Оксиметилпирролидин-1- карбонилокси -3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,29(хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(15) 2 (3))-Морфолинокарбонилэ- тил}-М-метиламинокарбонилокси -3-фенил- пропионовая кислота.

Rf: 0.-26 (метанол:хлороформ, 10%, об/об).

Rf: 0,75 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об).

(16) 2 (3)(2-Диметиламинокарбони- лэтил)-Ы-метиламинокарбонилокси -3-фен- илпропионовая кислота.

Т. пл.138-144°С.

Rf: 6,63 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об).

(17) 2 (З)-(М-Морфолинокарбонилметил- М-ме™ламинокарбонилокси)-3-фенилпро- пионовая кислота.

Rf: 0,16 (метанол:хлороформ, 10% об/об).

0,53 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об).

(18) 2 (3)-(Ы-Диметилкарбонилметил)-М- метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропио- новая кислота.

Rf: 0,51 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об),

(19) 2 (3)(н-Бутиламинокарбонилме- тил)-М-метиламинокарбонилокси -3-фенил- пропионовая кислота.

Rf: 0,53 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об).

(20) 2 (3)(4-Пиколиламинокарбонил- метил)-Ы-метиламинокарбонилокси -3-фен- илпропионовая кислота,

Rf: 0,08 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об).

(21) 2 (3)(Ы-Метил- М-фенэтиламино- карбонилметил)-М-метиламинокарбонилок- си -3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,66 (хлороформ:уксусная кислота, 8:1:1, об/об).

(22) 2 (3)(Р)-Диметиламинокарбонил- пирролидин-1-карбонилокси -3-фенилпро- пионовая кислота.

Rf: 0,38 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, o6/o6jL

(23) 2 (3)(3)-2-Оксо-1,4-диазабицик- .3.0 нонан-4-карбонилокси -3-фенилп- ропионовая кислота.-

Rf: 0,44 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(24) 2 (3)-(4-Метил-3-оксопиперазин-1- карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,25 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(25) 2 (3)-(3-Оксопиперазин-1-карбони- локси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,30 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(26) 2 (З)-(М-Изобутоксикарбонилметил- М-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпро- пионовая кислота.

Rf: 0,29 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(27) 2 (З)-(М-Метил-М-фенэтилоксикар- бонилметиламинокарбонилокси)-3-фенилп- ропионовая кислота.

Rf: 0,31 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(28) 2 (3)- М-Метил-М- (5-метил-2-оксо- гексил)аминокарбонилокси -3-фенилпропи- оновая кислота.

Rf: 0,18 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(29) 2 (3)- М-метил- М-(2-окси-5-метилгек- сил)аминокарбонилокси -3-фенилпропион- овая кислота.

Rf: 0,19 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(30) 2 (3)- М-Метил-М-(2-оксопропокси- карбонилметил)-аминокарбонилокси -3-фе нилпропионовая кислота,

Rf: 0,24 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(31) 2 (3)- М-{2-(этоксикарбонилметила- минокарбонил)этил}-М-метиламинокарбон- илокси -3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,14 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(32) 2 (3)(3)-Метоксиметилпирроли- дин-1-карбонилокси -3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,57 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(33) 2 (3) М{2-(2-Морфолиноэтиламино- карбонил)-этил}-М-метиламинокарбонилок- си -3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,16 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(34) 2 (3)-(Ы-{2-(2-Пикрлиламинокарбо- нил)этил}-Ы-метиламинокарбонилокси -3- фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,31 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(35) 2 (5)- 1М/2/1х1-{2:(2-Пиридил)этил}-Мметиламинокарбонил/этил-П-метиламино-карбонилокси -3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,31 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(36) 2 (5)- М-{2-(3-Пиколиламинокарбо- нил)этил}-Ы-метиламинокарбонилокси -3- фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,16 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(37) 2 (5)/ 1-/2/{1 1-(2-Пиридил)-П-мети- лaминoкapбpнил}-этил/N-мeтилaминoкap- бонилокси| -3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,34 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(38) 2 ((2-Изопропи.лэминокаобо- нилэтил)-N-мeтилaминoкapбoнилoкcи -3- фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,40 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(39) 2 (S) Ы-{2/(4-Метилпиперазин-1- карбонил)этил}-М-метиламинокарбонилок- си -3-фенилпропионовая кислота,

Rf: 0,12 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(40) 2 (5)-(2-Изопропилкарбамоилпира- золидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропио- новая кислота.

Rf: 0,54 (хло;}оформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(41) 2 (5)(Метилкарбамоил)-М,Ы- ди- метилгидразинокарбонилокси -3-фенилпр- опионовая кислота.

Rf: 0,51 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(42) 2 (5)(М,М-Диметилкарбамоил)- М,М-диметилгидразинокарбонилокси -3-фе- нилпропионовая кислота.

Rf: 0,63 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(43) 2 (3)(Морфолинокарбонил) диметилгидразинокарбонилокси -3-фенил- пропионовая кислота.

Rf: 0,08 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(44) 2 (S) М-(Изопропилкарбамоил)- М,М-диметилгидразинокарбонилокси -3-фе- нилпропионовая кислота,

Rf: 0,53 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(45) 2 (3)(Бензилкарбамоил М,М-ди- метилгидразинокарбонилокси -3-фенилпр- опионовая кислота.

Rf: 0,40 (этилацетат:бензол:уксусная кислота, 20:20:1, об/об).(

(46) 2 (3)-(М-Изобутоксикарбонил-М,М- диметилгидразинокарбонилокси)-3-фенил- лропионовая кислота,

Rf: 0,34 (этилацетат:бензол:уксусная кислота, 20:20:1, об/об).

(47) 2 (5)- М2-Оксиэтил)-М-этиламино- карбонилокси -3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,32 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(48) 2 (5)- М-Метил-Ы- 2/{М-(морфолино- карбонил)- -метиламино}этил/аминокарб- онилокси -3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,33 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(49) 2 (3)- 1М-Метил-М-{2-(М-изобутирил- ГМ-метиламино)-этил}аминокарбонилокси - 3-фенилпропионовая кислота.

Т. пл. 104-109°С.

Rf: 0,43 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(50) 2 (3)- М-Метил-М-{2-(М-изовалерил- М-метиламино)-этил}аминокарбонилокси - 3-фенилпропионовая кислота.

Т. пл. 108-110°С. Rf: 0,54 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(51) 2 (3)- -Метил-/4-{М-(морфолино- карбрнил)-М-метиламино}-бутил/аминокар- бонилокси -3-фенилпропионовая кислота.

(52) 2 (3)- М-{2-(1 1-Ме™л-М-фенилкарба- моил)этил}-Г 1-метиламинокарбонилокси -3

-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,25 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(53)2(3)/ М-{2-(М-Метил-М-изобутилкар- бамоил)этил}-П-мётиламинокарбонилокси

-3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,35 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(54) 2 (3)(4-Морфолинокарбонилбу- тил)-М-метиламинокарбонило.кси -3-фенил- пропионовая кислота.

Rf: 0,27 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(55) 2 (5)-(3-6ксопиперидинокарбони- локси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,52 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(56) 2 (5)- 1 -Метил-М-(2-изобутилкарба- моилэтил)-аминокарбонилокси -3-фенилпр- опионовая кислота.

Rf: 0,24 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(57) 2 (5)- М-{4-(М-Метил-| -изопропил- карбамоил)бутил}-М-метиламинокарбонил- окси -3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,44 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(58) 2 (5)(4-Изопропилкарбамоилбу- тил)-М-метиламинокарбонилокси -3-фенил- пролионовая кислота.

Rf: 0,30 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(59) 2 (5)- М-Метил-Ы-/3-{Иморфони- локарбонил)-М-метиламино}пропил/амино- карбонилокси -3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,21 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 10:1 об/об).

(60) 2 (5НМ-Метил-М-(3-морфолинокар- бонилпропил)-аминокарбонилокси -3-фен - илпропионовая кислота.

Rf: 0,18 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(61) 2 (5)- М-Метил-М-{3-(М-изопропил- М-метилкарбамоил)-пропил}аминокарбони- локси -3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,19 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об). .

(62) 2 (5)- Ы-Метил-Ы-{2-(М-трет-бутокси- карбонил-Ы-метиламино)этил}аминокарбо- нилокси -3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,52 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(63) 2 (5)- М-/2/{М-Метил-М-(2-пиколил)карбамоил}этил-М-метиламинокарбон- илокси -3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,19 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(64) 2 (5)(2-Циклопент1/1Лкарбамоилэ- тил)-Ы-метиламинокарбонилокси -3-фенил- пропионовая кислота.

Rf: 0,30 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(65) 2 (5)(2-Метоксиэтилкарбамо- ил)этил}-Ы-метиламинокарбонилокси -3-фе- нилпропионовая кислота.

Rf: 0,21 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, Т6:1:1, об/об).

(66) 2 (5)(2-Морфолинокарбамоилэ- тил)-М-метиламинокарбонилокси -3-фенил- пропионовая кислота.

Rf: 0,16 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(67) 2 (5)- 1 1-Метил-М/5-{М-(морфолино- карбонил)-Ы-метиламино}пентил/аминока - рбонилокси -3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,33 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(68) 2 (5)- Ы-Метил-М-(3-изопропилкар- бамоилпропил)-аминокарбонилоксй -3-фе- нилпропионрвая кислота,

Rf. 0,16 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(69) 2 (5)- Ь1-Метил-М-(3-оксо-5-метилгек- сил)аминокарбонилокси -3-фенилпропион- овая кислота.

Rf: 0,17 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(70) 2 (5)-(2-Ацетилпергидропиридазин- 1 -карбонилокси)-3-фенилпролионовая кислота.-

Rr: 0,41 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(71) 2 (5)-(2-Бутир илпергидропирида- зин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,52 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(72) 2 (5)-(2-Изобутирилпергидропири- дазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионов- ая кислота.

Rf: 0,49. (хлороформ:метанол:уксусная кислотаа, 16:1:1, об/об).

(73) 2 (5)-(2-Бензоилпергидропирида- зин-1-карбонилокси)-3-фенилпрописгновая кислота.

Rf: 0,47 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(74) 2 (5)-(2-Циклогексилкарбонилпер- гидропиридазин-1-карбонилокси}-3- фенил- пропионовая кислота.

Rf: 0,55 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(75) Т (5)-(2-Ацетилпиразолидин-1-кар- бонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,22 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(76) 2 (5)-(2-Изобутирилкарбонилпира- золидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропио- новая кислота.

Rf: 0,36 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(77) 2 (5)-(2-Метоксиацетилпиразоли- дин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,32 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(78) 2 (S) 2-(4-Диметиламинобути- рил)пиразолидин-1-карбонилокси -3-фени- лпропионовая кислота.

Rf: 0,17 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(79) 2 (5)-(2-Бензоиламиноацетилпира- золидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропио- новая кислота.

Rf: 0,32 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(80) 2 (5)-(2-Метилкарбамоилпиразоли- дин)-1-карбонилокси -3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,48 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(81) 2 (3)-(2-Морфолинокарбонилпира- золидин)-1-карбонилокси -3-фенилпропио- новая кислота.

Rf: 0,21 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(82) 2 (5)(М-Трет-бутоксикарбонил-1- лейцил)пиразолидин-1-карбонилокси -3-фе- нилпропионовая кислота.

Rf: 0,40 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (83) 2 (5Н2-(М-Ацетил -1-лейцил)пира золидин-1-карбонилокси -3-фенилпропио- новая кислота.

Rf: 0,22 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(84) 2 (5)(Г Г-Трет-бутоксикарбонилЫ|ГП-тозил-1 -гистидил)-пиразолидин-1- карбонилокси -3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,16 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(85) 2 (5)-(4-Метилпиперазин-1-карбони- локси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,18(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(86) 2 (5)-(4-Метилкарбамоилпиперазин- 1 -карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,11 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (87) 2 (5)(Трет-бутоксикарбонилгли- цил)п и перазин-1-карбон илокси -3-фенил- пропионовая кислота.

Rf: 0,24(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(88) 2 (5)- 4-Морфолинокарбонил)пипе- разин-1-карбонилокси -3-фенилпропио- новая кислота.

Rf: 0,13 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(89) 2 (5)-(3-Оксопирролидин-1-карбони- локси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,46 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(90) 2 (3)-(2-Оксазолидинон-3-карбони- локси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,15 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(91) 2 (3))-Метил-3(Р)-диметилкарбо- нилморфолинокарбонилокси -3-фенилпро- пионовая кислота.

Rf: 0,40 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 30:1:1, об/об).

(92) 2 (5)(5)-Изобутил-4-метил-3-оксо- пиперазин-1-карбонилокси -3-фенилпропи- оновая кислота.

Rf: 0,45 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 30:1:1, об/об).

(93) 2 (5)(5)-3(5)-Морфолинокарбонил- метил-2-оксо-1,4-диазабицикло 4.3.0 нонан -4-карбонилокси -3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,10 (хлороформ:метанол, 10:1f об/об).

Приготовление 48.

К раствору бензилового эфира 2 (S) (2-тиомо.рфолинокарбонилэтил)- N-метила- минокарбонилокси -3-фенилпропионовой кислоты (418 мг) в метаноле (5 мл), охлажденном до 0°С, прибавляют 1 н.водный раствор NaOH (1,33 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. После упаривания метанола водный раствор с остатками щелочи промывают хлороформом (5 мл х 2). Затем водный раствор подкисляют до необходимого рН 25%- й соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (10 мл х 2). Экстракт промыва- ют водой (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл) и после высушивания над сульфатом магния и концентрирования при пониженном давлении получают 2 (S)- К|-(2-тиоморфолинокарбонилэтил)-М-мети- ламинокарбонилокси -3-фенилпропионов- ую кислоту (315 мг).

Rf: 0,56 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

Приготовление 49.

К раствору бензилового эфира 2 (S) (2-изопропилтиоэтил)-М-метиламинокарбо- нилокси -3-фенилпропионовой кислоты (623 мг) в этаноле (10 мл) прибавляют 1 н.гидро- ксид калия при температуре окружающей среды, реакционную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 1 ч. Раствор упаривают в вакууме и остаток распределяют между водой (20 мл) и диэти- ловым эфиром (20 мл). Водный слой отделя- ют и подкисляют до рН 2 10%-ым раствором соляной кислоты с последующим экстрагированием полученного продукта хлороформа (20 мл х 2). Экстракт промывают водой (30 мл) и высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают 2 (5)(2-изопропилтиоэтил)-М-метиламино- карбонилокси -3-фенилпропионовую кислоту (485 мг).

Rf: 0,84 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об).

Приготовление 50.

В соответствии с методикой Приготовления 49 или 49 получены следующие соединения:

(1) 2 (3)- М-{2-(2-Тиазолиламинокарбо- нил)этил}-М-метиламинокарбонилокси -3- фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,56 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об),

(2) 2 (S) 2-(1,2,3,6-Тетрагидропири- дин-1-карбонил)-этил-М-метиламинокарбо- нилокси -3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,48 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(3) 2 (5)(2-Изобутилтиопропил)-М-ме- тиламинокарбонилокси -3-фенилпропионо- вая кислота.

Rf: 0,38 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(4) 2 (5)(3-Изобутилсульфонилпро- пил)-1 -метиламинокарбонилокси -3-фенил- пропионовая кислота.

Rf: 0,14 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(5) 2 (5)(2-1/1зопропилсульфонилэ- тил)-М-метиламинокарбонилокси -3-фенил- пропионовая кислота.

Rf: 0,58 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об).

(6) 2 (5)-(1,2,3,6-Тетрагидропиридин-1- карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,37 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(7) 2-(5)-(3-Тиазолидинкарбонилокси)-3- фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,44 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(8) 2 (5)-(1-Оксотиазолидин-3-карбони- локси)-3-фенилпропионовая кислота.

Т. пл. 148,5-149,5°С.

Rf: 0,17 (хлороформ:метанол:уксусная кислота; 16:1:1, об/об).

(9) 2 (5)-(1,1-Диоксотиазолидин-3-карбо- нилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,19 (этилацетат). - (10) 2 (З)-Тиоморфолинокарбонилокси- 3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,54 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(11) 2 (5)-(1-Оксотиоморфолинокарбони- локси)-3-фенилпропионовая кислота.

Т. пл. 162-163°С.

Rf: 0,19 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

(12) 2 (5)-(1,1-Диоксотиоморфолино- карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Т. пл. 92,5-93,5°С.

Приготовление 51.

(1) К раствору М-трет-бутоксикарбонил- 1-циклогексилаланина (7.73 г) в сухом тетра- гидрофуране (200 мл), который охлажден до -78°С, прибавляют по каплям раствор, содержащий изопентилмагнийбромид, полученный из бромистого изопентила (46,4 г) и магния (7,47 г), растворенный в сухом тетра- гидрофуране (500 мл). После того как закончат прибавление указанного раствора, 5 реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды в течение 2 ч, а затем выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммония (500 мл). Полученную смесь экстрагируют простым эфиром 10 (500 мл х 2) и после соединения экстракта, высушивания над сульфатом магния и упаривания получают масло (10,1 г). Осадок очищают колоночной хроматографией на силикагёле(1 кг), в качестве элюентаисполь- 15 зуют 10%-й этилацетат в гексане, с выходом 2 (5)-трет-бутоксикарбониламино-1-цикло- гексил-3(5)-окси-6-метил гептана (3,03 г).

Rf : 0,67(бензол:этилацетат, 4:1, об/об).

а 20о:-23,46°(с 1,0,МеОН).20

(2) Раствор 2 (З)-трет-бутоксикарбонила- мино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептана (600 мг) в трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивают при 0°С в течение 30 мин. После упаривания растворителя оста- 25 ток растворяют в этилацетате (20 мл). Раствор промывают насыщенным раствором . бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и после упаривания в вакууме получают 2 (5)-амино-1-циклогексил-3(5)-ок- 30 си-6-метилгептан (412 мг) в виде масла.

Rt: 0,63 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об).

(3) К раствору М -трет-бутоксикарбонил- N -метил-М т-тозил-1 -гистидина (2,77 г) и 2 35 (5)-амино-1-циклогексил-3(5)окси-6-метилг- ептана (1,49 г) в сухом хлористом метилене (60 мл), охлажденном до 0°С, прибавляют -этил-М-(3-диметиламинопропил)карбоди- имид (1,25 г). Реакционную смесь перёме- 40 шивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. После упаривания растворителя осадок растворяют в этилацетате (200 мл) и полученный раствор промывают поочередно 0,5%-ым раствором 45 соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, затем высушивают над сульфатом магния и сгущают при пониженном давлении. Осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле, 50 используя в качестве элюента 1 %-й раствор, метанола в хлороформе, с выходом 2 (S)-(N- трет-бутоксикарбонил-N -метил-М т-тозил- 1 -гистидил)амино-1-циклогексил-3-(5)-окси- -6-метилгептана (1,61 г) в виде аморфного 55 порошка.

Т. пл. 55-58°С.

Rf: 0,56 (бензол:этилацетат:уксусная кислота, 20:1:1, об/об).

. (4) Раствор 2 (S)-(N -трет-бутоксикарбо- нил-№ -метил-М1т-тозил-1 -гистидил)амино- 1 1-циклогексил-З (З)-окси-б-метилгептана (1,20 г) в трифторуксусной кислоте (20 мл) перемешивают при -5°С в течение 3 ч. После концентрирования полученной смеси в вакууме осадок растворяют в этилацетате (100 мл). Раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и после упаривания в вакууме получают 2 (З)-(Р -метил-М|т-тозил- 1 -гистидил)амино-1-циклогексил-3(3)-окси-6-метилгептан (982 мг) в виде масла.

. Rf: 0,67 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

Приготовление 52,

(1) Раствор, содержащий 2 (З)-трет-бу- токсикарбониламино-1-циклогексил-З-окси-6-метилгептан (100мг) в смеси хлористого метилена (58,2 г) с диоксаном (400 мл), перемешивают при температуре в интервале 2030°С в течение 1,5 ч. Затем прибавляют хлористый метилен (500 мл) и воду (500 мл) и отделенный водный слой экстрагируют хлористым метиленом (300 мл). Органические слои соединяют и промывают поочередно 5% раствором соляной кислоты (400 мл), 25% аммиачной водой (300 мл) и водой (300 мл). Растворитель упаривают и маслянистый остаток растворяют в изопро- пиловом спирте (420 мл). Полученный расвор по каплям прибавляют к раствору L-винной кислоты (34,4х г) в воде (52 мл) и изопропиловом спирте (570 мл) при температуре от 70 до 80°С.

После охлаждения полученный осадок собирают фильтрованием с выходом неочи- щенной соли L-винной кислоты 2(3)-амино- 1-циклогексил-3(5)-окси-6-метилгептана 51,9 г).

Т.пл. 114-119°С.

а 25о: -9,5 (с 1,0, 50%-й водный метанол).

(2)Указанную неочищенную соль (51,9 г) растворяют в изопропиловом спирте (986 мл) при нагревании с обратным холодильником. Раствор фильтруют и к фильтру прибавляют воду (52 мл). После охлаждения образовавшийся осадок собирают фильтрованием и после высушивания получают очищенную соль L-винной кислоты 2 (S)- амино-1-циклогексил-З (З)-окси-б-метилгепана (46,7 г).

Т.пл.119-122°С.

а 25о: -10,5 (с 1,0,50%-й водный метанол).

(3) К смеси, состоящей из очищенной оли 1-винной кислоты 2 (3)-амино-1-цикло- гексил-3(5)-окси-6-метилгептана (46,7 г) и

/хлористого метилена (374 мл), прибавляют 25%-ю аммиачную воду (140 мл) и воду (47 мл). Отделенный органический слой промывают водой (140 мл) и после упаривания растворителя получают 2 (5)-амино-1-цикло- 5 гексил-3 (З)-окси-б-метилгептан (28,1 г).

Пример 1. К раствору, содержащему 2 (З)-морфолинокарбонилокси-З-фенилпро- пионовую кислоту (86 г) и 2 (SHN -метил- М1ГП-тозил-1 -гистидил)амино-1-циклогек- 10 сил-3(5)-окси-6-метилгептан (150 мг) в сухом хлористом метилене (20 мл), охлажденному до 0°С, прибавляют хлоргидрат М-этил-М-(3- диметиламинопропил)карбодиимида (60 мг). Реакционную смесь перемешивают при 15 той же температуре в течение 6 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл). Полученный раствор поочередно промывают 5%-й соляной кислотой, Ш раствором бикарбоната на- 20 трия и водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в N,N- диметилформамиде (20 мл) и к полученному раствору прибавляют хлоргидрат пиридина 25 (326 мг) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл). Полученный рас- 30 твор поочередно промывают водой, 1М раствором бикарбоната натрия и водой, затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Осадок очищают тонкослойной хроматогра- 35 фией на силикагеле (хлороформ:метанол, : 8:1, об/об) с выходом 2 (ЗНМ -рф-морфо- линокарбонилокси-3-фенилпропионил)-№ - метил-1 -гистидил амино-1-циклогексил-3(5) -окси-6-метилгептана (98,2 мг) в виде амор- 40 фного порошка. Т. пл. 91-95°С.

Rf: 0,61 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).

Пример 2. К раствору, содержащему 45 2 (5)(2-морфолинокарбонилэтил)-М-ме- тиламинокарбонилокси -3-фенилпропионо- ; вую кислоту (449 мг) и 2 (S)-(N -метил-Ы т-то- зил-1 -гистидил)амино-1-циклогексил-3(5)- окси-6-метилгептан (300 мг) в сухом хлори- 50 стом метилене (30 мл), охлажденному до 0°С, прибавляют хлоргидрат Г -этил-М-(3- диметиламинопропил)карбодиимида (140 мг). Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение ночи. После упаривания рас- 55 творителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл). Полученный раствор поочередно промывают 5%-й соляной кислотой, 1М раствором бикарбоната натрия и водой, затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в N.N-диметилформамиде (20 мл) и к полученному раствору прибавляют хлоргидрат пиридина (650 мг) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл). Раствор последовательно промывают 1М раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После очистки осадка тонкослойной хрома- тографией на силикагеле (хлороформ:ме- танол, 6:1, об/об) получают 2 (S) /2-(S)-{N -(2-морфолинокарбонилэтил)-1М- метиламинокарбонилокси}-3-фенилпропио- нил/-Ы -метил-Ь-гистидил амино-1-цикло- гексил-3 (З)-окси-б-метилгелтан (221 мг) в виде аморфного порошка.

Т. пл. 80-87°С.

Rf: 0,48(хлороформ:метанол, 6:1, об/об).

Пример 3. К раствору, содержащему 2 (S) метил-М-/2-{Ы-(морфолинокарбо- нил)-(М-метиламино}этйл/аминокарбонил- окси -3-фенилпропионовую кислоту (222 мг) в сухом хлористом метилене (10 мл), охлажденному до 0°С, -прибавляют хлористый оксалил (0.051 мл) и три капли N.N-диметил- формамида. Реакционную смесь перемешивают при-той же температуре в течение 1 ч. После упаривания растворителя осадок растворяют в хлористом метилене (5 мл) и полученный раствор прибавляют к смеси из 2 (S)- (N -метил-М т-тозил- -гистидил) амино- 1-циклогекс ил-З (З)-окси-б-метилгептана (300 мг) и триэтиламина (57 мг) в метиленх- лориде (10 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл) и полученный раствор поочередно промыва- соляной кислотой. 1 М раствором бикарбоната натрия и водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме.

После этого остаток растворяют в N,N- диметилформамиде (10 мл) и к раствору при комнатной температуре добавляют гидрохлорид пиридина (650 мл). Полученную смесь размешивают при той же температуре в течение 2 ч. Затем растворитель выпаривают, остаток раствор яют в этилацетате (30 мл), а раствор промывают 1 М раствором бикарбоната натрия, а затем водой, высушивают сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлоро- форм:метанол, 9:1, об/об) с выходом 2 (S) -/2(S)-/ М-метил-1 1-/2-{М-(морфолинокарбонил)-Н-метиламино}этил/аминокарб- онилокси -3-фенилпропионйл/-1 1 -метил-Ь гистидил/-амино-1-циклогексил-3 (З)-окси- 6-метилгептан (297 мг) в виде аморфного порошка.

Т. пл. б9-74°С.

Rf: 0,45 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

Пример 4. К раствору, содержащему 2 (3)- М-метил-М-{2-(М-изобутирил-г -мети- ламино)этиламинокарбонилокси -3-фенил- пропиойовую кислоту (217 мг) в сухом хлористом метилене (20 мл), охлажденному до 0°С, прибавляют хлористый оксалил (0,054 мл) и три капли Ы,М-диметилформамида. Ре- акционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. После упарива- ния растворителя остаток растворяют в сухом метиленхлориде (5 мл), полученный раствор прибавляют к раствору, содержа- щему 2 (S)-(N -метил-М т-тозил-1 -гисти- дил)амино-1-циклогексил-3 (З)-окси-б -метилгептан (300 мл) и триэтиламина (63 мг) в хлористом метилене (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 ч, После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл), а затем полученный раствор промывают последовательно 5%-й соляной кислотой, 1 М раствором бикарбоната натрия и водой, вы- сушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в М,М-диметилформа- миде (15 мл) и к полученному раствору прибавляют хлрргидрат пиридина (650 мг) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. После-упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл), а полученный раствор поо- чередно промывают 1М раствором бикарбоната натрия и водой. Затем высушивают и концентрируют в вакууме. Осадок очищают тонкослойной хроматографией на сйликагеле(хлороформ:метанол, 9:1, об/об) с выходом 2 (S) -/2(3)-/М-метил-М-{2-(М- изобутирил-М-метиламино)этил}аминокар- бонилокси -3-фенилпропионил(К) -метил-L- гистидил)-амино-1-циклогексил-3-(3)-окси- 6-метилгептан (295 мг) в виде аморфного порошка.

Т. пл. 68-72°С.

Rf: 0,46 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

Пример 5, В соответствии с методикой примеров 1-4 получены следующие соединения: , ,

(1) 2 (S) -(ЗНМ.М-диэтиламинокар- бонилоксиЭ-З-фенилпропионил}- -метилЦтистидил амино-1-циклогексил-3-(3)-окси

-6-метилгептан. Т. пл. 75-79°С. Rf:0,61 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).

(2) 2 (S)-fN -{2-(3)-(2-метоксиэтиламино- карбонилокси)-3-фенилпропионил}-М -ме- тил-1 -гистидил амино-1-циклогексил-3(3)- окси-6-метил гептан.

Т. пл. 80-84°С.

Rf: 0,45(хлороформ:метанол, 6:1, об/об).

(3) 2 (S) -2(5)-(М-метоксикарбонилме- тил-М-метиламинокарбонилокси)-3-фенилп- ропионил}-Ы -метил-1-гистидил -амино-1- циклогексил-3(3)-оксо-6-метил гептан.

Т. пл. 84-87°С.

Rf: 0,55 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).

(4) 2 (ЗИМ - /2(3)-{М-(2-оксиэтил)-М-ме- тиламинокарбонилокси}-3-фенилпропион- илТ-N -метил-Ь-гистидил амино-1-цикло- гексил-3 (З)-окси-б-метилгептан.

Т. пл. 82-86°С.

Rf: 0,57(хлороформ:метанол, 6:1, об/об).

(5) 2 (SHN -{2-(5)-(М-ацетил-Ы-метил-Ы- метилгидразинокарбонилокси)-3-фенилпр- опионил}-Ы -метил-и-гистидил -амино-1- циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан.

Г пл. 88-92°С.

Rf:0,68(xлopoфopм:мeтaнoл, 6:1, об/об).

(6) 2 (SHN -{2(5)-/2(5)-метоксикарбо- нил пиррол идин-1-карбонило кси/-3-фенил- пропионил}-Ы -метил-Ь-гистидил амино-1 - циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 71-76°С.

Rf: 0,31 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(7) 2 (S) -{2(5)-(М-н-бутил-М-этилами-

нокарбонилокси)-3-фенилпропионил}-№ - метил-1-гистидил -амино-1-циклогексил-3- (З)-окси-б-метил гептан.

Т. пл. 67-71°С.

Rf: 0,27 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об)..

(8) 2 (SHN -{2-(5НМгметил-М-фенэтила- минокарбонилокси)-3-фенилпропионил}-Ы

-метил-Ь-гистидил амино-1-циклогексил-3 (З)-окси-б-метил гептан.

Т. пл. 66-69°С.

Rf: 0,30 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(9) 2 (SHN -{2(5)-(2(Р)-метоксикарбо- нилпирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилп- ропионил}-№ -метил-Ь-гистидил -амино-1- циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 73-79°С.

Rf: 0,41 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,

(10) 2 (S) -{2(3)-(М-н-бутил-Ы-метила- минокарбонилокси)-3-фенилпропионил}-Ы - метил-1-гистидил амино-1-циклогексил-3(3)

-окси-б-метилгептан.

Т. пл. 67-71°С.

Rf: 0,40 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,

(11) 2 (SHN -{2(5)-(М-метил-М-фенила- минокарбонилокси)-3-фенилпропионил}-М

-метил-1 -гистидил -амино-1-циклогексил-3- (З)-окси-б-метил гептан.

Т. пл. 83-87°С.

Rt: 0,83 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,

(12) 2 (S) -2{(5)-{2(5)-оксиметилпирро- лидин-1-карбонилокси -3-фенилпропионил

-метил-1 -гистидил -амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 94-101°С. Rr: 0,29 (хлороформ:метанол, 10:1,

об/об).

(13) 2 (S) -{2(5)-гексаметиленамино- карбонилокси-3-фенилпропионил)-М -мети л-1 -гистидил амино-1 -циклогексил-З(З) окси-6-метил гептан.

Т. пл. 71-77°С.

Rf: 0,3& (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,

(14) 2 (S) -{2(5)-(2(Р)-оксиметилпир- ролидин-1-карбонилокси}-3-фенилпропио- нил/-Ы -метил-Ь:гистидил амино-1-цикло- гексил-3(5)-окси-6-метил гептан.

Т. пл.93-99°С.

Rf: 0,30 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,

(15) 2 (S) -2(5)-{Ы-(1)-морфолино- карбонилэтио/-М-метиламинокарбонилок- си}-3-фенилпропионил -№ -метил-Ь-гисти- дил/амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мет- илгептан..

Т. пл. 92-97°С.

Rf: 0,42 (хлороформ;метанол, 6:1, об/об).,

(16) 2 (S) -/2(5)-{(2-Диметиламино- карбонилэтил)-М-метиламинокарбонилок- си}-3-фенилпропионил/-М -метил-L-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мети- лгептан.

Т. пл. 55-60°С. Rf: 0,39 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об). ,

(17) 2 (S) -2(5)-(М-морфолинокарбо- нилметил-Ы)-метиламинокарбонилокси -3- (З)-окси-б-метилгептан.

Т. пл. 91-94°С.

Rf: 0,49 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об). .

(18) 2 (S) -{2(5)-(М-Диметиламинокар- бонилметил-Ы-метиламинокарбонилокси)- 3-фенилпропионил}-М -метил-Ь-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мети- лгептан.

Т. пл. 79-83°С,

Rf: 0,40(хлороформ:метанол, 6:1, об/об)

(19) 2 (SHN -/2(3)-{Ы-(н-бутиламинокар- бонилметил)-Г 1-метиламинокарбонилокси)-3

-фенилпропионил/-Ы -метил-1 -гистидил ами- но-1-циклогексил-3(5)-окси-6-метилгептан,

Т, пл.77-81°С.

Рг:0,55(хлороформ:метанол, 6:1, об/об).

(20) 2 (5)(3)-{М-(4-пиколиламино- карбонилметил)-Г 1-метиламинокарбонилок- си}-3-фенилпропионил -№ -метил-1-гисти- диламино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-метил- гептан.

Т. пл. 80-89°С.

Rf: 0,36(хлороформ:метанол, 6:1, об/об).

(21) 2 ((3)-{1Ч-(М-метил-1М-фенэ- тиламинокарбонилметил)-Ы-метиламинок- арбонилокси}-3-фенилпропионил -1х -ме- тил-Ьгистидил/амино-1-циклогексил-(3)5)- окси-6-метил ге пта н.

Т. пл. 72-80°С.

Rf: 0,42(хлороформ:метанол, 6:1, об/об).

(22) 2 (SHNof-{2(S)-/2(R)-димeтилaминo- карбонилпирролидин-1-карбонилокси/-3- фeнилпpoпиoнил}-N-мetил-L-гиcти- дил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мети- лгептан.

Т. пл. 100-102°С.

Rf: 0,70 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).

(23) 2 (SHN. -{2(5)-(6(5)-2-оксо-1,4-диа- забицикло 4.3.0 -нонан-4-карбонилокси)-3- фенил пропионил }-№ -метил-L-гист и- дил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мети- лгептан.

Т. пл. 91-96°С.

Rf: 0.42 (метанол:хлороформ, 10%, об/об).

(24) 2 ( -{2(5)-(4-метил-3-оксопипе- разин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионил}

-1 Г-метил-Ь-гистидил амино-1-циклогексил- 3(5)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 81-85°С.

Rf: 0,38 (хлороформ:метанол, 10:1,. об/об).

(25) 2 (S) -{2(5)-(3-оксопиперазин-1- карбонилокси)-3-фенилпропионил}-№ -ме- тил-Ь-гистидил -амино-1-циклогексил-3-(5)

-окси-6-метилгептан.

Т. пл.108-112°С.

Rf: 0,48 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,

(26) 2 (S) {2(5)-(1-изобутоксикарбо- нилметил-М-метиламинокарбонилокси)-3- фенилпропионил}-М -метил-и-гистидил ами- но-1-циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 58-60°С.

Rf: 0,62 (хлорофррм:метанол, 10:1, об/об).,

(27) 2 (S) -{2(3)-(М-метил-Ы-фенэти- локсикарбонилметиламинокарбонилокси)- 3-фенилпропионил}-Ы -метил- -гистидил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мети- лгептан.

Т. пл. 54-57°С.

Rt: 0,64 (хлороформ:метаноу, 10:1, об/об)./

(28) 2 (SHN -/2(5)-{М-метил-Ы-(5-метил- 2-оксогексил)-аминокарбонилокси}-3-фен- илпропионил-N -метил-1 -гистидил амино-1- циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан

Т. пл. 65-67°С, Rf: 0,38 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(29) 2 (SHN -/2(5)-{М-метил-гд-(2-окси- 5-метилгексил)-аминокарбонилокси}-3-фе- нилпропионил/М -метил-Ьтистидил ами- но-1-циклогексил-3(5)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 76-78°С.

Rf: 0,24 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,

(30) 2 (SHN -/2(5)-{М-метил-М-(2-оксоп- ропоксикарбонилметил)аминокарбонилок- си}-3-фенилпропионил/-М -метил-1 -гисти- дил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мети- лгептан.

Т. пл. 65-68°С. Rf: 0,78 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об). ,

(31) 2 (S) -/2(5)-/гЛ-{2-(этоксикарбо- нилметиламинокарбонил)этил}-Ы-метилам- инокарбонилокси/-3-фенилпропионил/Г Г- метил-1 -гистидил амино-1-циклогексил-3(5) -окси-б-метилгептан.

Т. пл..72-75°С.

Rf: 0,44 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(32) 2 (S) -{2(5)-2((5)-метоксиметил- пирролидин-1-карбонилокси)-3-фенил прост ионил}-М -метил-1 -тистидил амино-1-цик- логексил-3(3)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 72-77°С.

Rf: 0,44 (хлороформ:метанол,-9:1, об/о б).,

(33) 2 (S) - /2(S)-/N-{2-(2-мopфoлинo- этиламинокарбонил)-этил}-М-метиламино- карбонилокси/-3-фенилпропионил/- г-ме- тил-1-гистидил амино-1-циклогексил-3(5)- окси-6-метилгептан.

Т. пл. 60-64°С.

Rf: 0,26 (хлороформ.-метднол, 9:1, об/об).

(34) 2 (S) -/2(S)-/N-{2-(2-пикoлилaми- нокарбонил)этил}-М-метиламинокарбонил- oкcи/-3-фeнилпpoпиoнил/N -метил-Ь-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-б-мети- лгептан.

Т. пл. 64-67°С.

Rf: 0,40 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).,,

(35) 2 (S) -/2(5)-/М-{2-/М-{2-/(2-пири- дил)этил}-Ы-метиламинокарбонил/этил/-Ы

5

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

-йетиламинокарбонилокси/-3-фенил-про- пионил -N -метил-Ь-гистидил амино-1-цик- логексил-3(5)-окси-б-метил гептан.

Т. пл, 55-58°С.

,17(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(36) 2 ((5)-/ЬН2-(3-пиколиламинокарбонил)зтил}-К|-метиламинокарбонил- окси /-3-фенилпр опионил/-М -метил- -гис- тйдил/амино-Ь-циклогексил-3(5)-окси-6-ме- тилгептан.

Т. пл. 67-71°С.

Рг:0,44(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(37) 2 (5)(5)-/Ы-/2-{Ы-(2-пиридил)- Ыгметиламинокарбонил}этил/-М-метилами- нокарбонилокси/-3-фенилпропионйл метил-Ь-гистидил/амино-Т-циклогексил-ч (З)-окси-б-мети л гептан..

Т. пл. 73-77°С.

Rf: 0,27 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(38) 2 (5)(5)ЧМ-(2-изопропилами- нокарбонилэтил)-М-метиламинокарбонил- окси}-3-фенилпропионил /-№ -метил-Ь-гис- тидил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-ме- тилгептан.

Rf: 0,49(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(39)2(5)(3)/Ы-{2-(4-метилпипера- зин-1-карбонил)-этил}-М-метиламинокарбо- нилокси/-3-фенилпропионил/-М -метил-L- гистидил амино-1-циклргексил-3(5)-окси-6

-метилгептан.

Т. пл. 65-71°С.

Rf: 0,17(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(40) 2 (5)-/№ -/2-(5)-{М-(2-тиоморфолино- карбонилэтил) -N- метиламинокарбони- локси }-3-фенилпропионил/-Ы -метил 1-гис- тидил амино-1 -цикл ore ксил-3(5)-о кси-6-ме- тилгептан.

Т. пл. 66-72°С.

Rf: 0,45(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(41)2 ((5)-/М-{2-(2-тиазолилами- нокарбонил)-этил}-Ы-метиламинокарбони- локси /-3-фенилпропионил/-Ы -метил- ги- стидил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6- метилгептан.

Т. пл. 100-106°С.

Rf: 0,45(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(42) 2 (S)- Nrf-/2-(S)-N-{2-(1,2,3,6-TeTPa- гидропиридин-1-карбонил)этил}-М -метила- минокарбонилокси /-3-фенилпропионИл /

-N-мeтил-L-гиcтидил aминo-1-циклoгeкcил

-3(5)-окси-6-метил гептан. Т. пл. 67-73°С. Rf: 0,48(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(43) 2 (S) -{2(5)-(2-изопропилкарба- моилпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фени- лпропионил}-N -метил-Ь-гистидил /амино- 1-циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 8б:89°С.

Rf: 0,46(хлороформ:метанол. 9:1, об/об).

Ј44) 2 (SHN -/2(5)-{М-(метилкарбамоил)- М.М-диметилгидразинокарбонилокси} -3- фенил про пион ил /-N -мети л- -гисти- дил/амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-ме- тилгептан,

Т. пл. 112-116°С.

Rf: 0,50 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,

(45) 2 (S);{N -/2(3)-{Ы-(1 Ш-диметилкар- бамоил)-М,М-диметилгидразинокарбонил- окси }-3-фенилпропионил/-№(-метил-Ьгис- тидил амино-1-циклогексил-3(3)-окси-6-ме- тилгептан.

Т. пл. 75-79°С.

Rf: 0,54 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).л

(46) 2 (SHN -/2(5)-{Иморфолинокарбо- нил)-М,М-диметилгидразинокарбонилокси}

-3-фенилпропионил /-N -метил-Ь-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(3)-окси-6-мети- лгептан,

Т. пл. 86-92°С.

Rf: 0,42 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,

(47) 2 (S) -/2(3)-{М-(изопропилкарба- моил)-1Ч,М-диметилгидразинокарбонилок- си}-3-фенилпропйонил /-N -метил- -гисти- дил амино-1-циклогексил-3(3)-окси-6-мети- лгептан.

Т. пл, 94-99°С. Rf: 0,54 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об), , ,

(48) 2 (S) - /2(3)-{М-(бензилкарбамо- ил)-М,1Ч-диметилгидразинокарбонилокси}- 3-фенилпропионил/-М -метил- -гисти- дил аминр-Т-циклогексил-3(3)-окси-6-мети- лгептан.

Т. пл. 99-104°С.

Rr: 0,31 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).,

(49) 2 (SHN -{2(S)-(N-H3o6yTOKCMKap6o- нил-М,М-диметилгидразинокарбонилокси)

-3-фенилпропионил}-М /метил-Ь-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мети- пгептан..

Т. пл. 74-77°С.

Rf: 0,24 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,

(50)2 (SHN -/2(3)-{М-(2-оксиэтил)-эти- ламинокарбонилокси)}-3-фенилпропионил /-М° -метил-1.-гистидил амино-1-циклогек- сил-3(5)-окси-6-метил гепта н.

Т. пл.80-84°С.

Rf: 0,53 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).

(51) 2 (S) -/2-(5)-/М-метил-| |-{2(Ы-изо- валерил-Ы-метиламино)этил}аминокарбо- нилокси /-3-фенилпропионил -М -метил-L- гистидил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6

-метилгептан.

Т. пл. 68-72°С.

Rf: 0,44 (хлороформ:метанол, 10:1 об/об)./

(52) 2 (S) -/2(8)-/М-метил-.М-/4-{М (морфолинокарбонил)- Х -метиламино-бути; / аминокарбонилокси/-3-фенилпропионил N -метил-Ь-гистидил амино-1-циклогексил 3(5)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 64-67°С.

Rf: 0,35 (хлороформ:метанол, 10:1 об/об)..

(53) 2 (S) -/2(S)-/N-{2-(N-мeтил-N-фe- нилкарбамоил)этил}-ГМ-метиламинокарбо- нилокси/-3-фенилпропион-ил /-1 Р-метил-Ь гистидил -амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6

-метилгептан.

Т. пл. 67-71°С.

Rf: 0,47(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(54) 2 (S) -/2-(8)-/М/{2-(М-метил-М- изобутилкарбамоил)этил }-Ы-метиламино- карбонилокси/-3-фенилпропионил/-Ы

-метил-Ь-гистидил амино-1-циклогексил-3 (З)-окси-б-метилгептан.

Т. пл. 73-79°С.

Rf: 0,50 (хлоррформ:метанол, 9:1, об/об).

(55) 2 (8)(8НМЧ4-морфолинокар- бонилбутил)-Ы-метиламинокарбонилокси}

-3-фенилпропионил /N -метил-1-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мети- лгептан..

Т. пл. 72-78°С.

Rf: 0,48(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(56) 2 (ЗН ЖЗНЗ-оксопипер идинкар- бонилокси)-3-фенилпропионил/-Ы-метил-1

-гистидил/амино-1-циклогексил-З (З)-окси6-метилгептан.

Т, пл. 86-90°С.

Rf: 0,41 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(57) 2 (S)-/N -/2(8НМ-метил-М-(2-изобу- тилкарбамоилэтил)-аминокарбонилокси -3

-фенилпропионил/-Ы -метил-Ь-гистидил/- амино-1-цикл огексил-3(5)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 78-83°С.

,54(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(58) 2 (Sh/N0 -/2(3)-/М-{4-(М-метил-М- изопропилкарбамоил)-бутил}-Ы-метилами- нокарбонилокси/-3-фенилпропионил/-Ы - мети л-1-гистидил/амин о-1-цик логе ксил -З (З)-окси-б-метил гептан.

Т. пл, 64-71 °С.Rf: 0,46(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(59) 2 (ЗК - ЗН -изопропилкар- бамоилбутил)-Ы-метиламинокарбонилокси}

-3-фенилпропионил/-Ы -метил-1-гисти- дил/амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мет- илгептан.

Т. пл. 74-80°С.

Rf: 0,41 (хлороформ:метанол, 9:1. об/об).

(60) 2 (S)-/N -/2(5)-/М-метил-М-/3-{М- морфолинокарбонил)- Ы-метиламино}-про- пил/аминокарбонилокси/-3-фенилпропио- н ил /-М -метил-Ьгистидил /амино-1 -цикло- гексил-3(5)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 62-66°С.

Rf: 0,51 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,

(61) 2 (SJ-/N -/2(5)-{М-метил-М-(3-мор- фолинокарбонилпропил)-аминокарбонило кси} -3-фенилпропионил/-М -метил-1 -гис- тидил /-амино-1 -цикл огексил-3(5)-о кси-6- метил гептан.

Т. пл. 60-63°С.

Rf: 0,39 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).d

(62) 2 (S)-/N -/2(5)-/1 -метил-М-{3-(ГМ- изопропил-М-метилкарбамоил)пропил}ами- нокарбонилокси/-3-фенилпропионил/-М - метил-1 -гистидил/амино-1-циклогексил-3 (З)-окси-б-метил гепта н.

Т. пл. 70-73°С.

Rf: 0,41 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,

(63) 2 (S)-/N -/2(5)-/М-метил-Ы{2-(М- трет-бутоксикарбонил-К|-метиламино)этил} аминокарбонилокси/-3-фенилпропионил/

-М0 -метил- -гистидил /амино-1 -циклогексил-3(5)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 61-65°С. Rf: 0,50 (хлороформ.-метанол, 10:1,

об/об).

(64) 2.( -/2(3)-/М-(2-{М-метил-М-(2- пиколил)-карбамоил}этйл/-Ы-метиламино- карбонилокси/-3-фенилпропионил-М -ме- тил-Ь-гистидил/амино-1-циклогексил-З(З)- окси-6-метилгептан.

Т. пл. 65-69°С,

Rf: 0,48 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).,

(65) 2 (S)-/N -/2(SHN-(2-Циклoпeнтил- карбамоилэтил)-М-метиламинокарбонилок- си}-3-фенилпропионил-Ы-метил- -гистидил /амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 86-92°С.

Rf: 0,68 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).,

(66) 2 (S)-/N -/2(5)-/М-{2-(2-метоксиэ- тилкарбамоил)этил}-М-метиламинокарбон илокси/-3-фенилпропионил/-М -метил-L- гистидил/амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6

-метилгептан.

Т. пл. 68-74°С.

Rf: 0,40 (хлороформ:метанол, об/об).

(67) 2 (5)(5)-{М-(2-морфолинркар- бамоилэтил)-М -метиламинокарбонилокси}- З-фенилпропионил/N -метил-Ь-гисти- дил/амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-ме- тилгептан.

Т. пл. 92-98°С.

Rf: 0,39(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(68) 2 (5)(5Н4-(3-изобутилтиоп- ропил)-Ы-метиламинокарбонилокси}-3-фе- нилпропионил/-Ы -метил-Ь-гистидил/-амино-1 -циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 62-68°С.

Rf: 0,53 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(69) 2 (5)-/№(-/2(5НМ-(3-изобутилсуль- фонилпропил)-М-метиламинокарбонилокси}- 3-фенилпропионил /Ы -метил-Ь-гисти- дил /амино-1 -циклогексил-3(5)-окси-6-мет- илгептан.

Т. пл. 77-82°С.

Rf: 0,57(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(70) 2 (5)-/№1-/2(5)-/М-метил-Ы-У5-{Ы- (морфолинокарбонил)-Ы-метиламино}пент- ил/аминокарбони локси/-3-фенилпропион- ил /-№ метил-1 -гистидил /амино-1 -цикл о- гексил-3(5)-окси-6-метилгептан. .

Т. пл. 58-61°С.

Rf: 0,33 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об)..

(71) 2 (S)-/N -У2(5НМ-метил-Ы:(3-изо- пропилкарбамоилпропил)аминокарбонил- окси}-3-фенилпропионил/-М -метил-L-rnc- тидил /амино-1 -циклогексил-3(5)-окси-6-ме- тилгептан.

Т. пл. 62:6б°С.

Rf: 0,38 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(72) 2 (SJ-/N -/2(5Н1Ч-метил-| |-(3-оксо-5- метил гексил)-аминокарбон илокси}-3-фени- лпропионил/-№ -метил-Ь-гистидил/-амино- 1-циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 68-72°С.

Rf: 0,32 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(73) 2 (SJ-/N -/2(5)-{Ы-(2-изопропилтио- этил)-Ы-метиламинокарбонилокси}-3-фени- лпропионил/N -метил-Ь-гистидил/-амино- 1-циклогексил-3(5)-окс1/1-6-метил гептан.

Т. пл. 70-74°С.

Rf: 0,46 (хло роформ:метанол, 10:1, об/об).,

(74) 2 (S)-/N -/2(5)-М-(2-изопропилсуль- фонилэтил)-М-метиламинокарбонилокси}-3 -фенилпропионил/-М-метил-Ь-гистидил/ амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мети л гептан.

Т. пл. 68-71°С.

Rf: 0,42 (хлороформ:метанол. 10:1, об/об).о( (75) 2 (S)-/N -{2(5)-(2-ацетилпергидропи- ридазин-1-карбон ил окси)-3-фенилп ропио- нил}-Ы -метил-1-гистидил/амино-1-цикло- гексил-3(5)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 80-84°С.

Rf: 0,39(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(76) 2 (S)-/N -{2(3)-(2-бутирилпергидро- пиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропи- онилН -метил-Ьтистидил/амино-Т-цикло- гексил-3(3)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 73-77°С.

Rf: 0,58 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(77)2 (S)-/N -{2(3)-(2-изобутилпергидро- пиридазин-1-карбонйлокси)-3-фенилпропи- онил}-№ -метил-1 -гистидил/амино-1-цикло- гексил-3(3)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 73-81°С.

Rf: 0,36 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). -

(78) 2 (ЗЬ/N -{2(3)-(2-бензоилпергидро- пиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропи- онил}-М -метил-1 -гистидил/амино-1-цикло- гексил-3(3)-окси-б-метил гептан.

Т. пл. 77-82°С.

Rf: 0,49 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(79) 2 (S)-/N -{2(3)-(2-Циклогексилкарбо- нилпергидропиридазин-1 карбонилокси)-3

-фенилпропионил}-Ы -метил-1 -гисти- дил/амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мет- илгептан.

Т. пл.70-76°С.

Rf: 0,38 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(80) 2 (SJ-NP -{2(3)-(2-ацетилпиразоли- дин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионил}-Ы

-метил-1 -гистидил/амино-1-циклогексил-3

(З)-окси-б-метилгептан.

Т. пл.77-82°С.

Rf: 0,30 (хлороформ:метанол, 9:1,

об/об). .

(81)2 (S)-/N -{2(3)-(2-изобутирилпиразо- лидин)-1-карбонилокси)-3-фенилпропион- ил}-№ -метил-Ы-гистидил/амино-1-цикло- гексил-3(5)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 66-73°С.

Rf: 0,33 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об),,

(82) 2 (S)-/N -{2(5)-(2-метоксиацетилпи- разолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропи- онил}-№ -метил-1-гистидил/амино-1-цикло- гексил-3(5)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 80-85°С.

Rf 0,34 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(83) 2 (S)-/N -/2(5)-{2-(4-ДИметиламинр- бутирил)пиразолидин-1-карбонилокси}-3- фенилпропионил/-Ы -метил-1-гистидил/- амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 58-63°С.

Rf: 0,05 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).,

(84) 2 (S)-/N -2(3)-(2-бензоиламиноаце- тилпиразолидин-1-карбонилокси}-3-фенилпропионил/-М-метил-Ь-гистидил/амино-1-циклогексил-3(3)-окси-6-метил гептан.

Rf: 0,35 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об

(85) 2 (3)-/№ -{2(3)-(М-метилкарбамоил пиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпро пионил Ы -метил-Ь-гистидил/аминсН-цик логексил-3(3)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 80-83°С.

Rf: 0,40(хлороформ:метанол,.9:1, об/об)

.0(86) 2 (3)(3)-(2-морфолинокарбо

нил пиразол идин-1-карбонилокси)-3-фенил

пропионил}-М -метил-Ь-гистидил/амино-1

циклогексил-3(3)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 79-87°С. 5Rf: 0,28(хлороформ:метанол, 9:1, об/об

(87) 2 (3)(3)/{2-(М-трет-бутокси

карбонил-Ьлейцил)пиразолидин-1-карбонилокси}-3-фенилпропионил/-№ -метил-1-ги

стидил/амино-1-циклогексил-3(3)-окси-6

0 метилгептан.

Т, пл. 83-89°С.

,39(хлороформ:метанол, 9:1, об/об)

(88) 2 (3)(3)-{2-(Ы-ацетил-1-лей- цил)пиразолидин-1-карбон ил окси}-3-фени- 5 лпропионил/-Ы -метил-Ь-гистидил/амино- 1-циклогексил-3(3)-окси-6-метил гептан. Т. пл.85-93°С. Rf: 0,26(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(89) 2 (S)(SH2-(N -TPeT 6yTOKcn- 0 карбонилокси-гистидил)пиразолидин/-1- карбонилокси-3-фенилпропионил/-№ -ме- тил-1 -п/1Стидил/амино-1-циклогексил-3(3)- окси-6-метил гептан.

Т. пл. 74-81°С. 5 Rf: 0,21 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(90) 2 (3)(ЗН4-метилпиперазин-1-. карбонилокси)-3-фенилпропионил}-Гу-ме- тил-и-гистидил/амино-1-циклогексил-3(3)- окси-6-мети л гептан. 0Т. пл. 82-86°С.

Rf: 0,19(хлороформ:мётанол, 9:1, об/об).

(91) 2 (5)(8Н4-метилкарбамоил-. пиперазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропи- онил}-М -метил-1-гистидил/амино-1-цикло- 5 гексил-3(5)-окси-6-метилгептан.

Т, пл. 107-112°С,

Rf: 0,37(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(92) 2 (S)(S)-{4:(TpeT-6yTOKCMKap- бонилглицил)пиперазин-1-карбонилокси}- 0 3-фенилпропионил/-N -метил-Ь-гисти- дил/амино-1-циклогексил-3(3)-окси-6-мет- илгептан.

Т. пл. 84-89°С.

Rf: 0,19 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

5 (93) 2 (3)-/№с-/2(3)-{4-(морфолинокарбонил)пиперазин-1-карбонилокси}-3-фенилпропионил/-Ы -метил-1-гистидил/амино-1циклогексил-3(3)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 81-88°С.

Rf: 0,24(хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(94) 2 (S)-/N -{2(3)-(3-оксопирролидин-1- карбонилокси)-3-фенилпропионил}-1 -ме- тил-1--гистидил/амино-1-циклогексил-3(3}- оксид-6-метилгептан,

Т. пл. 80-84°С. Rt: 0,40 (хлороформ:метанол, 89:1, об/об). а/

(95) 2 (S)-/N Ч2(3)-(2-оксазолидинон-3- карбонилокси З-фенилпропионил М ме- тил-1 -гистидил/амино-1-циклогексил-3(3)- окси-б-метил гептан.

Т. пл. 82-89°С.

Rf: 0,25 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).,

(96) 2 (S)-/N -{2(S)-(1,2,3,6-тетрагидропи- ридин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионил}

-М метил-1 -гистидил/амино-1-циклогексил3(S)-o кси-6-мети л гепта н.

Т. пл. 69-74°С. Rf: 0,38 (хлороформ:метанол, 9:1,

об/об). .,

(97) 2 (S)-/N -2(3)-тиазолидинкарбони- локсиЭ-З-фенилпропионил М -метил-Ь-гис- тидил/амино-1-циклогексил-3(3)-окси-6-ме- тилгептан.

Т. пл. 76-82°С.

Rf: 0,34 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(98)2 (3)(5)-(1-оксотиазолидин-3- карбонилокси-3-фенилпропионил}-М -ме- тил-Ьгистидил/амино-1-циклогексил-3(5)- окси-6-метилгептан.

Т. пл. 90-96°С.

Rf: 0,22 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).,

(99) 2 (S)-/N -{2(3)-(1,1-Диоксотиазоли-ы дин-3-карбонилокси)-3-фенилпропионил}-Ы

-метил-1 -гистидил/амино-1-циклогексил-3 (З)-окси-б-метилгептан,

(100) 2 (ЗУМ -{2(3)-(тиоморфолинокар- бонилокси)-3-фенилпропионил}-Ы -метил-L- гистидил/амино-1-циклогексил-3(3)-окси-6

-метилгептан.

Т. пл. 78-82°С.

Rf: 0,36 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(101) 2 (3)-/М-{2(3)-(1-оксотиоморфоли- нокарбонилокси)-3-фенилпропионил}-М-ме- тил-1.-гистидил/амино-1-циклогексил-3(3)- окси-6-метил гептан.

Т. пл. 90-96°С.

Rf: 0,93 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).,

(102) 2 (S)-/N -{2(3)-(1,1-диоксотиомор- фолинокарбонилокси)-3-фенилпропионил} -№ -метил-1 -гистидил/амино-1-циклогек- сил-3(5)-окси-6-метил гепта н.

Т. пл. 99-103°С.

5

10

15

20

5

0

5

0

5

0

5

Rf:0,31 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

(103)2 (8)((Я}-метил-3(Р)-диме- и тилкарбамоилморфолинокарбонилокси)-3 -фенилпропионил}-№ -метил-Ь-гмсти- дил/ам.ино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мет- илгептан.

Т. пл. 92-97°С.

Rf: 0,45 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

(104) 2 (5)-/Мл-{2(5И2(5)-изобутил-4-ме- тил-3-оксопиперазин-1-карбонилокси)-3- . у фенилпропионил}-М метил-Ь-гистидил/ами- но-1-циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан. . Т. пл.88-92°С./

Rf: 0,50 (хлороформ:метанол, 10 : 1, об/об).

(105) 2 (S)-/N -{2(ЗНб(5)-3(5)-морфоли- нокарбонилметил-2-оксо-1,4-диазабицикло 4.3.0 нонан-4-карбонилокси)-3-фенилпро- пирнил М-метил-Ьгистидил/амино-Ьцик- логексил-3-(5)-окси-6-метил гептан.

Т.пл.113-117°С.

Rf: 0,37 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

Пример 6. (1) К раствору, содержащему М-трет-бутоксикарбонил-1 -гистидил (363 мг) и 2 (3)-амино-1-циклогексил-3(5)-ок- си-б-метилгептан (294 мг) в сухом ,М-диме- тилформамиде (20 мл), охлажденном до 0°С, прибавляют раствор дифенилфосфорилази- да (390 мг) в сухом М,М-диметилформамиде (5 мл) и триэтил.амине (144 мг). Полученную смесь перемешивают течение ночи при температуре окружающей среды. После упаривания .растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл) и полученный раствор поочередно промывают 10%-ым раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматогра- фией на силикагеле (в качестве элюента используют хлороформ) с выходом 2 (5)-(М)-трет-бутоксикарбонил- -гистидил) Я амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан (384 мг) в виде аморфного порошка.

Т. пл. 96-100°С.

Rf: 0,47 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об).

(2) Раствор, содержащий 2(3)-М-трет-бу- токсикарбонил-1 -гистидил)амино-1-циклог- ексил-3(3)-окси-6-метилгептан (383 мг) в трифторуксусной кислоте (10 мл), перемешивают при 0°С в течение 30 мин. После упаривания смеси в вакууме остаток растворяют в этилацетате (20 мл). Раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением

2(3)-(Ьтистидил)амино-1-циклогексил-3(3)- окси-6-метилгептана (275 мг) в виде аморфного порошка.

Т.пл.126-130°С, Rf: 0,11 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об).

(3) К смеси, состоящей из 2 (3)-морфоли- нокарбонилокси-3-фенилпропионовой кислоты (120 мг) и 2 (3)-(-гистидил)амино

-1-циклогексил-3(3)-окси-6-мети л гептана (142 мг) в сухом М,М-диметилформаммде (20 мл), охлажденном до 0°С, прибавляют раствор дифенилфосфорилазида (108 мг) в сухом П,П-диметилформамиде (5 мл) и триэтиламине (40 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 16ч при температуре окружающей среды. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацета- те (30 мл). Раствор поочередно промывают 1М раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают и выпаривают при пониженном давлении, Остаток счищают тонкослой- ной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол, 6:1, об/об) с выходом 2 (3)(2(5)-морфолинокарбонилокси-3-фе- нилпропионил)-1 -гистидил амино-1-цикло- гексил-3(3)-окси-6-метилгептана (177 мг) в виде аморфного порошка.

Rf: 0,63 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).

Пример. В соответствии с методикой Примера 6 получены следующие соединения:, .

(1) 2 (S)-/N -{2(3)-М,М-диэтиламинокар- бонилокси)-3-фенилпропионил} -1-гистидил /амино-1-цикл огексил-3(3)-окси-6-метил гептан.

Т, пл. 73-77°С.

Rr: 0,49 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).,

(2) 2 (SJ-/N -/2(3)-{М-(2-морфолинокар- бонилэтил)-М-метиламинокарбонилокси-3- фенилпропионил/-1 -гистидил/амино-1- циклогексил-3(3)-окси-6-метилгептан.

Т. пл, 82-86°С.

Rf: 0,49 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).,

(3) 2 (S)-/N -/2(3)/{М-морфолинокарбо- нил)-Ы,М-диметилгидразинокарбонилокси}

-3-фенилпропионил/-1 -гистидил/амино-1- циклогексил-3(3)-окси-6-мети л гептан.

Т. пл, 76-80°С.

Rf: 0,48 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

Пример 8. Раствор, содержащий 2 (3)(3)-М-метил-М-2-(М-трет-бутокси- карбонил-Ы-метиламино)этил}аминокарбо- нилокси/-3-фенилпропионил/-№ метил-1 - гистил/амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6метилгептан (114 мг) втрифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивают при 0°С в течение 1 ч. После упаривания растворителя полученный остаток растворяют в этилаце- тате (20 мл) и раствор последовательно промывают 1М раствором бикарбоната натрия и водой, а затем высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают 2 (S)-/Nd -/2(3)-{М-метил-М-(2-ме- тиламиноэтил)аминокарбонилокси}-3-фен- илпропионил/N -метил-1 -гистил/амино-1- циклогексил-3(5)-окси-6-метилгептан (88 мг) в виде аморфного порошка.

Т. пл. 65-68°С.

Rf: 0,20 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).

Пример 9. (1) К раствору, содержащему 2 (З)-(М1 -трет-бутоксикарбонил-№ - метил-N т-тозил-1 -гистидил)амино-1-цикло- гексил-3(3)-окси-6-метилгептан (200 мг) в тетрагидрофуране (2 л) и метаноле (500 мл), прибавляют 1-оксибензотриазол (128,1 г) и 3(М,М-диметиламино)пропиламино (32,3 г) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 16ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в эти- лацетате (800 мл). Полученный раствор поочередно промывают 1М раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в трифторуксусной кислоте (500 мл) с хлористым метиленом (500 мл), а затем прлучен- ный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в воде (1 л). Для нейтрализации раствора прибавляют 28%-ую гидроокись аммония и затем раствор экстрагируют хлористым метиленом (1 л х 2). Соединенный экстракт последовательно промывают 1М раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из простого диэтилового эфира (2 л) с выходом 2 (S)-(N -метил-1 -гистидил)амино- 1-циклогексил 3(3)-окси-6-метилгептан (46 г).

Rf: 0,16 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об).,,

(2) К раствору, содержащему 2 (S)-(N - метил-1 -гистидил)амино-1-циклогексил-3(3) -окси-6-метилгептан (900 мг) и триэтиламин (494 мг) в хлористом метилене (20 мл), прибавляют хлористый тритил (696 мг) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл) и полученный раствор последовательно промывают 1 М

раствором бикарбоната натрия и водой, а затем высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают 2 (S)-(N -метил-М|ГП-тритил-1 -гистидил)амино- 1-циклогексил-3(5)-окси-6-мети л гептан (1,46 г) в виде аморфного порошка.

Rf: 0,43 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об)..

(3) К раствору, содержащему 2 (S)-/N

-метил-М-/2-{М-морфолинокарбонил)-Ы-ме- тиламино}этил/аминокарбонилокси/-3-фе- нилпропионовую кислоту (976 мг) в сухом хлористом метилене (20 мл), охлажденному доО°С, прибавляют оксалилхлорид (0,22 мл) и три капли М,М-диметилформа.мида. Реак- ционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч, а затем прибавляют к раствору 2 (5)-(№ -метил-М|т-тритил- 1 -гистидил)амино-1-циклогексил-3(5)-окси

-6-метилгептана (1,40 г) и М-метилморфоли- на (502 мг) в хлористом метилене (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. После упаривания растворителя осадок растворяют в этилацетате (30 мл). Раствор промыва- ют поочередно 5%-й соляной кислотой, 1М раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают 2 (S)-/N

-/2(5)-/Ы-метил-М-/2-{М-(морфолинокарбо- нил)-М-метиламино}этил/аминокарбонил- окси/-3-фенилпропионил/№ -метил-N 111- тритил-1-гистидил-амино-1-циклогексил-3 (5)-окси-6-метилгептан (2,21 г) в виде аморфного порошка.

Rt: 0,80 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).,

(4) 2 (5)(5)-/М-метил-/М-/2-{М- (морфолинокарбонил)-Ы-метиламино}-этил

-/аминокарбонилокси/-3-фенилпропионил /-N -метил-N т-тритил-1 -гистидил/амино-1- циклогексил-3(3)-окси-6-метилгептан (1 г) растворяют в 50%-ом растворе уксусной кислоты (20 мл) с последующим нагреванием при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды полученный трифенилкарбинол отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате (50 мл). Полученный раствор последовательно промывают 1М раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (5% этанол в хло- реформе используют в качестве элюента) с выходом 2 (S)-/Nc(-/2(S)-/N -метил-М-/2-{М- (морфолинокарбрнил)-М-метиламино}этил- /аминокарбонилокси/-3-фенилпропионил /N -метил-1 -гистидил/амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-метил-гептана (700 мг) в виде аморфного порошка.

Rf: 0,45 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

Пример 10. К раствору, содержащему 2 (5)(5)-{М-(2-морфолинокарбонилэ- тил)-М-метиламинокарбонилокси}-3-фенил- пропионил -М -Метил-1 -гистидил амино-1- циклогексил-3(5)-окси-6-метил гептан (4,55 г), в этаноле (50 мл), охлажденному до 0°С, прибавляют 4 н.хлористоводород в растворе диоксана (1,9 мл). Затем реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 10 мин и растворитель упаривают при пониженном давлении. Осадок кристаллизуют из этанола (5 мл) в связи с этилацетатом (150 мл) с выходом 2 (S)

(5)-{М(2-морфолинокарбонилэтил)-М-эти- ламинокарбонилокси -3-фенилпропионил М

-мети л-1 -гистидил амино-1 -цикл огексил-3 (З)-окси-б-метил гептана моногидрохлорида (3,93 г).

Т.пл.175-177°С.

« 20о:-51,93°(с 1,0. МеОН).

Пример 11. В соответствии с методикой Примера 10 получены следующие соединения: ,

(1) 2 (S)-/N -/2(5)-/М-метил-М-{2-( бутирил-М-метиламино)этил}аминокарбон- илокси/-3-фенилпропионил/М(-метил-1 -ги- стидил/амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6- метилгептана монохлоргидрат.

Т. пл. 118-122°С.

(2) 2 (5)-/№с-/2(3)1/Ы-метил-М/-2-{Ы- (морфолинокарбонил)-1М-метиламино}этил /аминокарбонилокси/-3-фенилпропионил /-N -метил-1 -гистидил/амино-1-циклогек- сил-3(5)-окси-6-метилгептана монохлсргид- рат.

Т. пл. 108-118°С.

Испытание 1.

Метод испытания.

Плазму человека собирают от мужчин- добровольцев, предварительно не получивших никакого лечения и используемых в качестве пула. Двунатриевую соль этилен- диаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК) используют в качестве антикоагулянта. Активность ренина плазмы измеряют как скорость образования ангиотензина 1 (Angl) после инкубации (37°С) эндогенного ренина и ангиотензиногена в плазме при рН 6. Инкубационная смесь содержит 250 мкл плазмы, 5 мкл (фенилметил)сульфонилфторида, 30 мкл буфера (натрий, калий-фосфат, рН 6) и 15 мкл соответствующей концентрации испытуемого соединения в 50%-ом носителе этиловый спирт-вода. Ang I, образованный через 90 мин инкубации, измеряют радио

иммуноанализом (РИА), который осуществляют коммерческим набором, REHCTK 100 (изготовитель - Commissariat AL energic Atomigue). Пробы инкубируют спаренно и каждую пробирку измеряют спаренно в РИА. Процент ингибирования активности ренина плазмы вычисляют путем сравнивания количество Ang I, продуцированного без и с испытуемым соединением. Концентрацию испытуемого соединения, ко- торая ингибирует активность ренина плазмы на 50% (HKgo), определяют методом Пробита.,

1) 2 (S) -/2(5)-морфолинокарбонилок- си-3-фенилпропионил/-1 -гистидил амино-1

-циклогексил-3(5)-гидрокси-6-метилгептан;

2) 2 (S) -/2(5)-морфолинокарбонилок- си-3-фенилпропионил/-Ы-метил-Ьтистид- ил амино-1-циклогексил-3(5)гидрокси-6-ме- тилгептан; .

3) 2 (S)(5)-/М-метоксикарбонилме- тил-М-метиламинокарбонилокси/-3-фенил- пропионил Ы -метил-Ь-гистидилЗамино- - циклогексил-3(5)-гидрокси- 6-метилгептан;

4) 2 (5)(5)-/2(Р)-метоксикарбонил- пирролидин-1-карбон ил окси/-3-фенил про- пионил}-Ы -ме.тил-1 -гистидил -амино-1-цик- логексил-(5)-гидрокси-6-метилгептан;

5) 2 (S) (3)-{М-/2-морфолинокарбо- нилэтил/-М-метиламинокарбонилокси}-3- фенил пропионил -Ы -метил- -гистидил ами- но-1-циклогексил-3(5)-гидрокси-6-фенил гептан;

6)2 (S) (5)-{М-/2-диметил аминокар- бонилэтил/-1М-метиламинокарбонилокси}- 3-фенилпропионил -Ы -метил-Ь-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(5)-окси-6-мети- л гептан;

7) 2 (S) (3)-{Ы-/диметиламинокар- бонилметил/-М-метиламинокарбонилокси}

-3-фенилпропионил -Ы -метил- -гистидил амино-1-циклогексил-3(3)-гидрокси-6метилгептан;,

8) 2 (S) (5)-{1 -/4-пиколиламинокар- бонйлметил/-1Ч-метиламинокарбонилокси}

-3-фенилпропионил -Ы -метид-1 -гисти- дил амино-1-циклогек.сил-3(5)-гидрокси-6- метилгептан;

9) 2 (S) -2(5)-/2(Н)-диметиламинокар- бонилпирролидин-1-карбонилокси/-3-фен- илпропионил М -метил-Ь-гистидилЗамино- -циклогексил-3(5)-гидрокси-6-.метилгептан;

10) 2 (5)(-{2(5)-/6(5)-2-оксо-1,4-диаза- бицикло 4,3,0 -нонан-4-карбонилокси/-3 - фенилпропионил}-Ы-метил- L-гистидил амино-1-циклогексил-З (З)-гидрокси-б-ме- тилгептан; ,

11) 2 (S) -{2(3)-/4-метил-3-оксопипе- разин-1-карбонилокси/-3-фенилпропионил}N -метил-и-гистидил амино-1-циклогексил- 3(5)-гидрокси-6-метил гептан;

12) 2 (5)(5)-3-оксопиперазин-1- карбонилoкcи/-3-фeнилпpoпиoнил}-N -ме- тил-Ь-гистидил амино-1-циклогексил-3(5)- гидрокси-6-метилгептан;

13) 2 (S) -{2(5)-/М-изобутоксикарбо- нилметил-Ы-метиламинокарбонилокси/-3- фенилпропионил}-М метил-1 -гистидил ами- но-1-циклогексил-3(3)-гидрокси-6-метил гептан;

14) 2 (S) -{2(3)-/М-метил-М-фенети- локсикарбонилметиламинокарбонилокси/

-3-фенилпропионил}-№ -метил-1-гистидил амино-1-циклогексил-3(3)-гидрокси-6метилгептан;

15) 2 (S) -{2(ЗНЫ-метил-Ы-/2-оксоп- ропоксикарбонилметил/аминокарбонилок- си}-3-фенилпропионил}-Ы -метил-Ьгисти- дил амино-1-циклогексил-3(3)-окси-6-мети- лгептан;,

16) 2 (SHN (3)- 1 1-{2-/этоксикарбонил- метиламинокарбонил/этил}-М-метиламино- карбонилокси -3-фенилпропйонил -М -ме- тил-Ь-гистидил амино-1-циклогексил-3(5)- гидрокси-6-метил гептан;

17) 2 ((3)- -{2-/2-пиколиламино- карбонил/этил}-Ы-метиламинокарбонилок- си -3-фенилпропионил -№ -метил-1-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(3)-гидрокси-6- метилгептан; ,

18) 2 (S) - ЖЗН -тиоморфолино- карбонилэтил/-Ы-метиламинокарбонилок- си}-3-фенилпропионил -М -метил-Ц-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(3)-гидрокси-6- мётилгептан;

19) 2 (SHN (3)-{М-/2-морфолинокар- бонилэтил/-Ы-метиламинокарбонилокси}- 3-фенилпропионил -Ь-гистидил амино-1- циклогексил-3(3)т™дрокси-6-метиягептан;

20) 2 (S) -2(3)-/Ы-изобутоксикарбо- нил-N,N-димeтилгидpaзинoкapбoнилoкcи/ .

-3-фенилпропионил}-№{-метил-1-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(3)-гидрокси-6- метилгептан; ,

21) 2 (S) (3)-{Ы-/изопропилкарба- моил/-Ы,Ы-диметилгидразинокарбонилок- си З-фенилпропионил М -метил-Ь-гисти- о-1-цикл огексил-3(3)-окси-6-фени- лгептан;

22) 2 (S) -{2(3)-/2-изопропилкарбамо- ил пиразол иди н-1-карбонилокси/3-фенилп- ропионил}-Ы -метил-Ь-гистидил -амино-1- циклогексил-3(3)-гидрокси-6-метил гептан;

23) 2 (S) (S)- N-MeT -N- 2-{N-/Mop- фолинокарбонил/-Ы-метиламино}этил ами- нокарбонилокси З-фенилпропионил Ы1 - метил-1-гистидил амино-1-циклогексил-3(5)

-гидрокси-6-метил гептан;

24) 2 (SHN (5)- М-метил-М-{2-/М-изо- бутирил-М-метиламино/этил}аминокарбо- нилокси -3-фенилпропионил -Ы -метил- -ги- стидил амино-1-циклогексил-3(3)-гидрокси

-6-метилгептан

25) 2 (SHN (3)- Гх1-метил-Ы-{2-/ 1-изо- валерил- М-метиламино/этил}аминокарбо- нилокси -3-фенилпропионил -№ метил- -ги- стидил/амино-1-циклогексил-3(3)-гидрокси

-6-метилгептан;,

26) 2 (S) -2(3)- М-{2-/М-метил-М-фе- нилкарбамоилэтил}-М-метиламинокарбони- локси -3-фенилпропионил}-М -метил-1 -гис- тидил амино-1-циклогексил-3(3)-гидрокси- 6-мети л гептан-,

27) 2 (S)(3)- М{2-/М-метил-М-изобу- тилкарбамоил/-этил}-ЬЬметиламинокарбо- нилокси -3-фенилпропионил -М -метил- -ги- стидил амино-1-циклогексил-3(3)-гидрокси

-6-метилгептан; ,

28) 2 (S) -{2(3)-/3-оксопиперидино- карбонилокси/-3-фенилпропионил -М -ме- тил-1 -гистидил амино-1-циклогексил-3(3)- гидрокси-6-метил гептан;

29) 2 (3)(3)- М-{4-/1М-метил-М-изо- пропил карбамоил /-бутил }-М-метиламинок- арбонилокси -3-фенилпропионил -метил- 1 -гистидил амино-1-циклогексил-3(3)-гид- рокси-6-метилгептан;

30) 2 (SHNrf- 2-(S)-{l l-/4-M3onponiMKap- бамоилбутил/-Ы-метиламинокарбонилокси}- 3-фенилпропионил -№ -метил-1-гистил ами- но-1-циклргексил-3(5)-окси-6-метил гептан;

31)2 (5)(5)- Ы-метил-Ы- 3-{Ы-/мор- фОлинокарбонил/-Ы-метиламино}пропил- аминокарбонилокси -3-фенилпропионил -№

-мети л-1 -гистидил ами но-1 -цикл огексил-3 (З)-гидрокси-б-метилгептан;

32) 2 (5)(ЗНМ-метил-Ы-/3-морфо- линокарбонилпропил/-аминокарбонилокси}- 3-фенилпропионил -Ы -метил-Ь-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(3)-гидрокси-6- метилгептан;

33) 2 (S) (3)- Ы-метил-Ы-{3-/М-изо- пропил-Ы-метилкарбамоил/пропил}амино- карбонилокси -3-фенилпропионил -Ы -ме- тил-1 -гистидил амино-1-циклогексил-3(3)- гидрокси-6-метилгептан;

34) 2 (3)((3)- Ы-метил-Н- 4-{М-/мор- фолинокарбонил/-Ы-метиламино}бутил аминокарбонилокси -3-фенилпропионил -Г Г

-метил-Ь-гистидил амино-1-циклогексил-3 (З)-гидрокси-б-метил гептан;

35) 2 (ЗНЫ ЗНЬЬМ-морфолинсжар- бонилбутил/-М-метиламинокарбонилокси}

-3-фенил пропионил -М-метил-1.-гисти- дил амино-1-циклогексил-3(3)-гидрокси-6- метилгептан; , f

36) 2; (3)(ЗН1 -морфолинокарбо- нил/-N.N-диметил гид рази нокарбонилокси}

6 7 8 9

-3-фенил пропил -1 -гистидил амино-1-цик- логексил-3(3)-гидрокси-6-метил гептан;

37) 2 ((3){Ы- 2- Ы-{2-/2-пири- дил/этил}-М-метиламинокарбонил этил -М-метиламинокарбонилокси-3-фенилпропио-нил-М-метил-Ь-гистидиламино-1-циклогек- сил-3(3)-гидрокси-6-метил гептан;

38) 2 (3)-{N-2(S)-N-2-/1,2,3,6-тетрагидро- пиpидин-1-кapбoнил/этил-N-мeтилaминo- карбонилокси-З-фенилпропионил-Ы-метил

-1 -гистидил}амино-1-циклогексил-3(3)-гид- рокси-6-метил гептан;

39) 2 (SHN-2(S)-N-/2-изoпpoпилaминo- карбонилэтил/-метиламинокарбонилокси-3

-фенилпропионил-Ы-метил- гистидил} амино1-циклогексил-3(3)-гидрокси-6 метй- лгептан;

40) 2 (3)-{М-2(3)-М-/2-изопропилсульфо- нилэтил/-К|-метиламинокарбонилокси-3- фенилпропионил-М-метил-Ь-гистидил}ами- но-1-циклогексил-3(3)-гидрокси-6-метил гептан.

Результаты испытаний.

Испытуемое соединение l/IKso (M)

11,

28,

33,3 х

41,

52,5 х

-8

10 10 108 108

-6

373,8 х.

384,

393,7 х

405,

L-3-фениллактоилгистидил/реHis/амид 2-аминоциклогексил-3-окси

-6-метилгептана5,1 х 10

Испытание 2.

Метод испытания.

Используют самцов или самок обезьян cyhomolgus (масса fascicularis) весом около 2,5-3,5 кг. Натриевое истощение достигают путем введения фуроземида, 15 мг/кг под- кожно за один день до и затем 10 мг/кг внутривенно за 30 мин до введения испытуемого соединения.

Испытуемые соединения растворяют в разбавленной эквимолярной хлористоводо- родной кислоте (рН 5-6) и перорально вводят находящимся в сознании и подготовленным обезьянам, помещенным в станок для фиксации с пневматической манжетой, расположенной вокруг верхней конечности для осциллометрического измерения среднего артериального кровяного давления (MAP) (Модель ВР-203 NPI, изготовитель-Nippon Colin).

MAP измеряют при 0 (исходные данные предварительной дозировки), 0, 5, 1, 2, 3, 4 и 6 ч после введения испытуемого соединения. Максимальный гипотензивный эффект вычисляют как максимальное процентное падение MAP от величины предварительной обработки.

Пробы крови собирают на О, О, 5, 1, 2, 4 и 6 ч после дозирования из находящейся впереди от локтевого сустава вены обезьяны в динатриевую соль ЭДТК, находящуюся в покрытых пробирках, центрифугируют в течение 10 мин (3000 об./мин, 4°С), плазму получают для определения активности ренина плазмы (АРЦ). АРЦ измеряют как скорость образования Ang I так, как описано в Испытании 1. 100 мк.л образцовой плазмы смешивают с 100 мкл раствора ингибиторов ангиотензиназы (3 мМ 8-гидроксихинолин- сульфат и 5 мМ 2,3-меркартопропанол, SB- REN-1, SORIN B10MED ICA, Италия). Половину (100 мкл) смеси инкубируют при 37°С в течение часа, образованный Ang I определяют коммерческим набором РИА (D INABOTT). Оставшуюся половину (100 мкл) реакционной смеси хранят при 4°С в тече- ние часа для измерения и корректировки на ранее существующий Ang I в плазме. Процент ингибирования АРП вычисляют по следующей формуле

% ингибирования ( 1

Рз - РА

АЗУ - А4

) Х100

где Аз - количество ангиотензина 1, образованное при инкубировании при 37°С плазмы, собранной перед дозированием испытуемого соединения.

А4 - количество ангиотензина 1, образованное при сохранении при 4°С плазмы, собранной перед дозированием испытуемого соединения;

Оз - количество ангиотензина 1, образованное при инкубировании при 37°С плазмы, собранной после дозирования испытуемого соединения;

D4 - количество ангиотензина 1, образованное при сохранении при 4°С плазмы, собранной после дозирования испытуемого соединения.

Таким образом, предложенный способ позволяет получить новые соединения общей формулы (I), обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Формула изобретения

Способ получения соединений общей

формулы

Ы

.Г

NH

сн;

сн,

N-COOrCH-CON-CH-CONHК«i

Р

1 Чч

- .снг - CH-CH-R он

где RI - низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, содержащей ацил. гидрокси, низший алкокси, арил, низший алкилтио или группу формулы:

/Rs

-к

где RS - водород или ацил:

Re - водород или низший алкил, арил, или аминогруппа, необязательно замещенная заместителем (заместителями), выбранными из группы, содержащей низший алкил или ацил;

R2 - водород или низший алкил, или RI и Ra, взятые вместе с присоединенным атомом азота, образуют гетероциклическую группу, возможно замещенную заместителем (заместителями), выбранными из группы, содержащей низший алкил, гидрокси (низший) алкил, низший алкокси (низший) алкил, ацил (низший) алкил, оксо или ацил,

RS - водород или низший алкил;

R4 - низший алкил,

или его солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

-MR

9

СН2СН2

H-N-CH-CONH- CEi-CH-R

R3он

где R водород или N-защитная группа;

Ra и RA имеют указанные значения, или его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей фор- мулы

снг :м-соо-сн-соон

где RI и R2 имеют указанные значения,

или с его реакционноспособным произ- водным по карбоксильной группе, или с его солью, и, если необходимо, удаляют N-за- щитную группу полученного в результате соединения с получением соединения общей формулы

9- f p

U, Н2 2

м-соа-сн-соы-сн-соин- CH-CH-RA н --- А AL,

где RI, R2, Ra и RA имеют указанные значения,

или его соль, или соединение общей формулы 1а:40

,f

сн

му

сн

-NH

Р

снг

Хы д -СО°-СН-С0 4н-СОш4нг-СН 45

ГГ . л.. .

он

где RS - низший алкоксикарбонил;

А - низший алкилен;50 R2, Ra, R4 и Re имеют указанные значения,

или его соль, подвергают реакции удаления низший алкоксикарбонильной группы с получением соединения общей формулы 16: 55

МН .

ыу Q

R6-NH-A

СН2 СН2СНг N-COO-CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R

I

R,

i ОН

0

15

0

5 0

5

0

5

где R2, R3. R4, Re и А имеют указанные значения, или его соли.

Приоритет по признакам:

R2 водород или низший алкил, или RI и R2, взятые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют гетероциклическую группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, включающей низший алкил, гидрокси (низший) алкил и зтерифицированную карбокси группу;

RS водород или низший алкил;

R4 - низший алкил.

R2 - водород или низший алкил. или RI и R2, взятые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют гетероциклическую группу, замещенную заместителем (заместителями), выбранным из группы, включающей низший алкокси(низший) алкил. оксогруппу и ацил:

R3 водород или низший алкил:

R4 - низший алкил.

-NrRs

где RS - ацил:

RG водород или низший алкил: R2 - водород или низший алкил: R3 водород или низший алкил: R4 - низший алкил.

71

1801107 Результаты испытания

72