Способ получения производных пирролидина или их солей Советский патент 1993 года по МПК C07D207/14 

вого ряда, обладающих ценным фармакологическим свойством.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.1) Смесь (2S:4R)-4-{4-xiop- фенилсуяьфониламино)2-{(г)-5-метоксикар бонил-1-пентенил пирролидина (1,00 г), 3- пиколилхлоридгидрохлорида (509 мл) и три- этиламина (0,43 мл) в тетрагидрофуране (25 мл) подогревали в колбе с обратным холодильником в течение 48 ч и полученный раствор разбавляли хлороформом (40 мл). Раствор последовательно промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором, а органический слой высушивали над сульфатом магния. Растворитель выпаривали в вакууме, а остаток хро- матографировали ,на колонках с силикагелем (50 г), элюируя смесью хлороформа и метанола (100:1), в результате чего получали (2S, 4Р)-4-(4-хлорофенилсульфони- ламино)-2-(2)-5-метоксикарбонил-1-пенте (З-пиридилметил)пирролидин (700 мг) в виде светло-коричневого масла,

Приведенные соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 1 (1).

(2Х25,4Я)-4-(4-хлорофенилсульфонила мино)- 2(2)-5-метоксикарбонил-1-пенте- нил}-1-(2-пиридилметил)пирролидин.

(3)(25,4Р)-4-{4-хлорофенилсульфонила- MHHo)-2(Z) -5-метоксикарбонил-1-пенте- нил}-1-(4-пиридилметил)пирролидин.

(4)(25,4Р)-4-(4-хлорфенилсульфонила- мино))-2-(4-метоксикарбонилфенил)ви- (3-пиридилметил)пирролидин.

(5)(25,4Р)-4-(4-хлорфенилсульфонила- мино)-2- (г)-2-{3-метоксикарбонилфенил)ви- нил}-1 -(3-пи ри дил мети л)-п ир ролидин.

Пример 2. (1) Раствор (2S,4R)-4-(4- хлорфенилсульфониламино) -2(2)-5-мети- локсикарбонил-1-пентенил -1-(3-пиридилме тил)пирролидина (670 мг) в смеси метанола (5 мл) и 1 и. водного гидроксида натрия (3 мл) перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. рН раствора доводили до значения 5 при помощи 10% сопяной кислоты и затем раствор экстрагировали хлороформом. Органический раствор промывали солевым раствором. Раствор высушивали над сульфатом магния, а растворитель выпаривали в вакууме. Остаток хроматографирова- ли на колонке с силикагелем (20 г), элюируя смесью хлороформа и метанола (20:1), в результате чего получали соединение (2S,4R- )-5-карбокси-1-пентенил -4(4- хлорофенилсульфониламино 1-3-пиридил метил пирролидина (408 мг) в виде аморфного вещества бледно-желтого цвета.

Приведенные ниже соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 2 (1).

(2)(25,4Р)-2(2г)-5-карбокси-1-пенте- (4-хлорфенилсульфониламино}-1-{2пиридилметил)пирролидин.

(3)(2 S .4Я)-2-{(г)и5-карбокси-1 -пентенил)- 4- (хлорфенилсульфониламино)-1-(4-пири- дилметил)пирролидин.

(4) (25,4Р)-2(2)-2-(4-карбоксифенил)ви- (4-хлорофенилсульфониламино)-1-(3- пиридилметил)пирролидин.

(5) (28,4Р)-2(г)-2-(3-карбоксифенил)ви- (4-хлорофенилсульфониламино)-1-(35 пиридилметил)пирролидин.

П р и м е р 3. (1) К раствору (2S,4R)-2-{(Z)- 5-карбокси-1-пентенил}-4- (4-хлорофенил- сульфониламино)-1-(3-лиридилметил)лирро лидина (104 мг) в этилацетате (5 мл) добав0 ляли 1 н. хлороводород в этилацетате (0,25 мл) и осажденное твердое вещество коричневого цвета собирали и высушивали в вакууме, в результате чего получали соединение (25,4Р)-2-(2)-5-карбокси-1-пен5 тенил -4(4-хлорофенилсульфониламино) -1- (З-пиридилметил)пирролидина гидрохлорид (100 мг) в виде порошка коричневого цвета. Приведенные соединения были получены способом, аналогичным описанному в

0 примере 3 (1).

(2)(23,4Р)-2-(г)-5-карбокси-1-пентенил}- 4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1-(2-пи- ридилметил)пирролидина гидрохлорид. (3) (25,4Р))-5-карбокси-1-пентенш

5 4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1-(4-пи- ридйлметил)-пирролидина гидрохлорид.

Пример 4. Приведенные соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере (1).

0 (1) (25)-4-(4-хлорофенилсульфонила- мино)-2- 0-5-метоксикарбонил-1-(2-х.ино- лилметил нпирролидин.

(2)(2S.4R)-1 -(2-оензотиазолилметил}-4- (4-хлорфенилсульфониламино)-2-(г)-5- ме5 токсикарбонил-1-пентенил -пирролидин.

(3)(2S,4R)-1-(2-бeнзoкcaзoлилмeтvlл)-4 (4-хлорофенилсульфониламино)-2-((г)-5-ме токсикарбонил-1- пентенил пирролидин.

(4)(2S,4R)-2-{(Z)-5-MeTOKCHKap6oHHn-1- 0 пентенил -4-фенилсульфониламино-1-(3пиридил метил)пиррол идин.

Пример 5. Раствор (25,4Р)-1-бензил- 4-(4-хлорфенилсульфониламино)-2-(г) -5- метоксикарбонил-1-пентенил}-пирролиди 5 на (320 мг) в смеси метанола (5 мл) и 1 н. гидроксида натрия (3 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, а летучий растворитель выпаривали в вакууме. К остатку добавляли воды (20 мл), а рН водного раствора доводили до значения 7

при помощи 1 н. соляной кислоты. Осажденное твердое вещество собирали путем филь- трации и высушивали в вакууме, в результате чего получали соединение (25,4Я)-1 бензил-2(2)-5-карбокси-1-пентен ил}-4- (4-хлорофенилсульфониламино)-пир- ролидина (176 мг). Т.пл, 87-91°С.

Пример 6. Приведенные соединения были получены способами, аналогичными способам, описанным в примерах 2(1) и 5.

(1)(25,4Н)-2-(г)-5-карбокси-1-пентенил -4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1- (2-хинолилметил)пирролидин.

(2)(28,4К)-Н2-бензоксазолилметил}-2- (2)-5-карбокси-1-пентенилЗ-4-(4-хяорофен илсульфониламино)-пирролидин.

(3)(25,4В)-2-(2)-5-карбокси-1-пенте- 4-хлорофенилсульфониламино)-1-(2- пиразинилметил)пирролидин.

(4)(25.4Р)-2-(2)-4-карбокс.и-1-бутенил - 4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1-(3-пи- ридилметил)пирролидин.

(5)(25,4Н)-2-(2)-5-карбокси-1-пенте- нил}-4- фенилсульфонил.амино-1-(3-пири- дилметил)пирролидин.

(6)(25.4Р)-2-(2)-5-карбокси-1-пенте- (4-{хлорофенилметил)-4-{4-хлорофе- нилсульфониламино)-пирролидин. Т.пл. 84-8б°С.

(7)(25,4Р)-2-(2}-5-карбокси-1-пентенилЗ

-4-(4-хлорофенилсульфониламино)-1-(4-ме тилфенилметил}-пирролидин.

(8)(25.4Я)-2-(2}-5-карбокси-1-пенте- ния}-4- (4-хлорфенилсульфониламино)1-(4- метоксифенилметил)-пирролидин.

(9)(25,4К)-2-{(2)-5-карбокси-1-пенте- нил}-4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1- (3,4-дихлорофенилметия)-пм р рол идин.

(10)(25,4Н)-2-(г)-5-карбокси-1-пенте- (4-хлорофенилсульфониламино)-1 - (4-фенилфенилметил)-пирролидин.

(11)(25,4Н)-2-(г)-5-карбокси-1-пенте- (4-хлорофенилсульфониламиио)-1- (4-цианофенилметил)-пирролидин.

(12)(25,4В)-2-{(2)-5-карбокси-1-пенте- нил}-4- (4- хлорофенилсульфониламино)-1- (2-гидроксифенилметил)-пирролидин.

(13)(2$.4В)-2-(г)-5-карбокси-1-пентенил -4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1- (2-тиенилметил)пирролидин.

(14)(28,4Я)-2-(г)-5-карбокси-1-пенте- (4-хлорофенилсульфониламино)-1 - (2-фурилметил)пирролидин.

(15)(25,4В)-2-(2)-5-карбокси-1-пенте- (4-хлорофенилсульфониламино)-1- гексилпирролидин.

(16)(25.4Р)-2-(1)-5-карбокси-1-пенте- (4-хлорофенилсульфониламино)-1- (2-фенилэтил)пи ррол иди н.

(17)(25,4К)-2-(2)-5-карбокси-1-пенте- нил}-4-(4-хлорофенилсул ьфониламино)-1-(3- фенилпропил)пирролидин.

(18)(25,4Я)-1-(2-бензотиазолилметил)-2- 5 (2)-5-карбокси-1- пентенил -4-(4-хлорофенилсульфониламино)-пирролидин.

Пример. (25,4Н)-1-(2-бензотиазолил- метил)-2-(2)-5- карбокси-1-пентенил -4-(4- хлорофенилсульфониламино)пирролидин 0 растворяли в 1н-гидроокиси натрия и раствор вводили в колонку Diaion HP. Колонку промывали водой и элюировали 70% водным метанолом. Нужные фракции собирали, а летучий растворитель выпаривали в ваку- 5 уме. Подученный в результате водный раствор лиофилизовали для получения натриевой соли соединения (2S,4R)-1- (2 S .4 R)-1 -(2-бе н эотиазол ил метил)-2-(2)-5- карбокси-1-пентенил -4-(4-хлорофенилсуль 0 фониламино)пирролидин.

Пример 8. Приведенные соединения были получены способами, описанными в . примерах 2 (1) и 5.

(1)(25.4Р)-2-{(2)-5-карбокси-1-пентенил - 5 4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1-(3-хи- нолилметил)пирролидин

(2) (25,4Н-2-(2)-5-карбокси-1-пентенил - 4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1-(4-тиа- золилметил)-пирролидин.

0{3)(25,4Н)-2-(2)-5-карбокси-1-пентенил}4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1-(5-тиа- золилметил)-пирролидин.

(4)(25,4Р)-2-(2)-5-карбокси-1-пентенил - 4- (4-хлорофеиилсульфониламино)-1-(2-(3- 5 пиридил)этил -пирролидин.

(5)(23,(2)-5-карбокси-1-пентенил1- 4- (4-хлорофенилсульфониламино)(1- имидазолил)этил}-пирролидин.

(6) (23,4Р)-2-(2)-6-карбокси-1-гексенил1- 0 4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1-(3-пи- ридил мети л)п и р ролидин,

(7)(25,4Р)-2-{(2)-5-карбокси-1-пентенил1- 1-(3-пиридилметил)-4- 4-(трифторметил)фе- нилсульфониламино -пирролидин. 5 (8)(25,4К)-2-(2 -5-карбокси-1-пентенил - 4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1-(3-пи- ридилметил)пиррол иди н.

(9)(25,4Р)-2-{(2)-5-карбокси-1-пентенил - 4- (4-хлорфенилсульфониламино)-1-(1-наф- 0 тилметил)пирролидин.

(10)(25,4В)-2-(2)-5-карбокси-1-пенте- (4-хлорофенилсуЛьфонил)-1-(2-наф- тилметил)пирролидин.

(11)(2$,4Н)-1-(4-ацетиламинофенил)ме- 5 тил-2-(2)-5-карбокси-1- пентенил -4-(4-хлорофенилсульфониламино)-пирролидин.

(12)(25,4Р)-2Ч(2)-5-карбокси-1-пенте- (4-хлорофенилсульфониламино)-1- (4-гидроксифенил)метил -пирролидин.

(13)(2S,4R)-2-(Z)-5-Kap6oKCH-1-neHTe (4-хлорофенилсульфониламино)-1- 4-(диметиламино)фенил)-метил пирролид ин.

(14)(23,4Р)-2-1(г)-5-карбокси-1-пенте- нил-4- (4-хлорофенилсульфониламино)-1-(2- пирролилметил)пирролидин.

(15)(23,4Н)-2-(г)-5-карбокси-1-пенте- (2-хлорофенил) метил 4-( 4- хлоро- фенилсульфонияамино)-пирролидин.

(16)(23,4Р)-2-(г)-5-карбокси-1-пенте- (4-хлорофенилсульфониламино)-1- (дифенилметил)пирролидин.

(17)(23,4Р)-2-(г)-5-карбокси-1-пенте- (4-хлорофенилсульфониламино)-1- этилпирролидин.

(18)(23,4Я)-2-(г)-5-карбокси-1-пенте- (4-хлорофенилсульфониламино)-1- додецилпирролидин,

(19)(23,4Р)-2-(г)-5-карбокси-1-пенте- (4-хлорофенилсульфониламино)-1-(5- фенилпентил)пирролидин.

(20)(23,4Н)-2-(г)-5-карбокси-1-пенте- (4-хлорофенилсульфониламино)-1-(4- фенилбутил)пирролидин,

(21)(25,4Р))-5-карбокси-1-пенте- нил -1-фенилметил-4- (4-трифторметил фе- нилсульфониламино)-пирролидин.

(22)(2S,4Н)-2-(г)-5-карбокси-1 -пенте- (4-метилфенилсульфониламино)-1- (фенияметил)пирролидин.

(23)(2S.4R)-2-(Z)-5- ap6oKCH-1-neHTeнил -4-(4-метоксифенилсульфониламино)-1- (фенилметил)-пирролидин.

Пример 9. Приведенные соединения были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 1(1),

(1)(23,4Я)-4-(4-хлорфениясульфонила- MHHo)-2-(Z)-5- метоксикарбонил-1-пенте- (4-тиазолилметил)-пирролидин.

(2)(23,4Я)-4-(4-хлорофенилсульфонила- MHHO)-2-(Z)-5- метоксикарбонил-1-пенте- нил}-1-(5-тиазолилметил)-пирролидин.

(3)(23,4В)-4-(4-хлорофенилсульфонила- мино)-1-дифенилметил-2- (г)-5-метоксикар- бонил-1-пентенил}-пирролидин.

Полученные соединения I и их фармацевтически приемлемые соли являются антагонистами к тромбоксану А2(ТХАг)4 и ингибиторами ТХАа-синтетаэы.

В описанном тесте используемый 9,11- метаноэпокси-РСН2/и46619) фармакологически характеризуется как ТХАг миметический агент и широко применяется для оценки ТХАз-антагониэма испытуемого соединения.

Испытуемое соединение (2S,4R)-2-{(Z}-5- карбокси-1-пентенил -4-(4-хлорфенилсуль- фониламино}-1-(3-пиридилметилпирролид

ин) (указанное соединение далее именуется соединением (1)). Испытание 1.

Ингибирование ТХАа-синтетазы. а) Способ испытания: обработанная аспирином микросома человеческого тромбоцита (АРМ) использовалась в качестве источника ТХАа-синтетазы, АРМ суспендировали в 50 мИ Трис/100 мМ Nact 0 буфера (рН 7,5). Затем к 90 мкл суспензии АРМ добавляли 10 мкл раствора испытуемого соединения и полученную смесь инкубировали 3 мин при 25°С. А затем в эту смесь . добавляли 2 мл PGHa (10 мкг/мл в ацетоне, 5 АРМ), После 3-х минутного инкубирования реакцию прекращали путем добавления 10 мкл раствора FeCb (25 мм в HzO) и оставляли при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем охлаждали льдом. Реакци- 0 онную смесь центрифугировали при 10000 об/мин в 5 мин при 4°С. ТХА2. в супернатанте измеряли при помощи радиоиммунного анализа, ICso (доза, подавляющая ТХАг-генерацию на 50%) определяли 5 графически,

(Ь) Результат испытания: ICso испытуемого соединения (I): 4,6 х М Испытание 2.

Ингибирование агрегации человеческих 0 тромбоцитов, индуцируемых U 46619 (а) способ испытания: Человеческую кровь брали от здоровых доноров-мужчин и смешивали с 3,8 мас./об. цитрата натрия в отношении 9:1. Из крови, 5 обработанной цитратом, путем центрифугирования при 150 х г в течение 15 мин, получали плазму, обогащенную тромбоцитами (PRP). Агрегация тромбоцитов в PRP излучали фотометрически с помощью згрегометра. 0 Затем к 225 мкл PRP добавляли 25 мкл раствора испытуемого соединения и размешивали при 1000 об/мин в течение 2 мин при 37°С. К этому раствору в качестве индуктора агрегирования добавляли 5 мкл (U46619) ко- 5 нечное кол-во 1, мкМ).

Испытуемые соединения и результат. (23,)-5-карбокси-1-гексенил}-1- (4-хлорфёнилсульфонил) -4-(4-хлорфенил- сульфониламино)пирролидин (соединение 0 примера 37 (3) ЕР № 0289911 А2, взятого для сравнения).

ICso. S.)

Соединения, согласно изобретения:

(1)Соединение (I) 5 ICso: 2,7 хЮ 7(М)

(2)Соединение примера 2(5) ICso: 5,5 х10 7(М)

(3)Соединение примера 6 (1) ICso: 6,6 х 107(1И)

(4)Соединение примера 7 (2)

IC5o:5.(M)

(5)Соединение примера 7 ICso: 4,5 х 107(М)

(6)Соединение примера 8 (3) ICso: 1.(M). Формула изобретения Способ получения производных пирролидина общей формулы 1

r-NH-R2

-СН СНЛы/ э

где RI - пиридил (низший) алкил, тиазолил (низший) алкил, тиазолил (низший) алкил, хинолил (низший) алкил, бензоксазолил (низший) алкил. бензотиазолил (низший) алкил или дифенил (низший) алкил:

R2 - фенилсульфонил или галофенил- сульфонил;

RS - карбокси (низший) алкил, защищенный карбокси (низший) алкил, карбоксифе- нил или защищенный карбоксифенил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

/тR-CH CHAN;

NH-R2

Н

где R2 и Ra имеют указанные значения, или его соль, подвергают взаимодействию с

соединением общей формулы III

X-Ri, где RI имеет указанные значения;

X - галоген, или его солью с последующим выделением

целевого продукта или в случае необходимости соединение I, где Ra - защищенный карбокси (низший) алкил или защищенный карбоксифенил, или его соль подвергают реакции элиминирования карбоксизащитной

группы для получения соединения, где Ra - карбокси (низший) алкил, или карбоксифенил, или его соль.

Приоритет по признакам:- 31.10.88 при RI пиридил (низший) алкил,

хинолил (низший) алкил, бензоксазолил (низший) алкил, тиазолил (низший) алкил, бензотиазолил (низший) алкил.

Использование: в качестве веществ, обладающих антагонизмом к тромобоксану АгСТХАг), а также активностью, ингибируго- щей ТХФ2-синтетазу. Сущность изобретения: продукт: производные пирролидина общей формулы: NH-R. (NH-R2 «1 Изобретение относится к получению новых производных пирролидина общей формулы I /-T-NH-R, ,/г 1 где RI - пиридил (низший) алкил, тиазолил (низший) алкил, хинолил (низший) алкил, бензоксазолил (низший) алкил, бенэотиаэогде Ri пиридил (низший) алкил, тиазолил (низший) алкил, хинолил (низший) алкил. бензоксазолил (низший) алкил. бензотиазо- лил (низший) алкил, дифения (низший) алкил; R2 - фенилсульфонил или галоидфенилсульфонил; Ra - карбокси (низший) алкил, защищенный карбокси (низший) алкил, карбоксифенил или замещенный карбоксифенил. Реагент V пирролидин общей формулы R, «« NH-R, где Ra и Яз имеют указанные значения, или его соль. Реагент 2: соединение общей формулы X-Ri. где RI имеет указанные значения: X - галоген, или его соль. Условия реакции: в среде органического растворителя. лил (низший) алкил или дифенип (низший) алкил;. R2 - фенилсульфонил или галоидфенил- сульфонил: Рз карбокси(низший) алкил, защищенный карбокси (низший) алкил. карбоксифе- нил или защищенный карбоксифенил, или их солей, обладающих антагонизмом к тромбоксану А2(ТХА2), а также активностью, ингибирующей ТХА2-синтетазу. Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений пирролидиноЁ 00 Ю ГО ON оо