ЗОЛОТОСОДЕРЖАЩАЯ СОЛЬ o-КАРБОКСИБЕНЗОИЛФЕРРОЦЕНА, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Советский патент 1996 года по МПК C07F17/02 C07F1/10 A01N55/02 

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к золотосодержащей соли о-карбоксибензоилферроцена формулы
которая обладает противовоспалительным действием.

Целью изобретения является изыскание новых соединений, обладающих более высоким противовоспалительным эффектом на модели агарового воспаления и адъювантного артрита по сравнению с аналогом.

П р и м е р 1. а) Синтез Аg-соли о-карбоксибензоилферроцена. К раствору 0,75 г (1,75 ммоль) Nа-соли о-карбоксибензоилферроцена в 50 мл дистиллированной воды добавляют при перемешивании раствор 0,35 г (2,06 ммоль) AgNO₃ в 2 мл дистиллированной воды, при этом выпадает осадок оранжевого цвета Ag-соли о-карбоксибензоилферроцена. Осадок отфильтровывают, промывают 3 мл дистиллированной воды, 10 мл этанола, 10 мл эфира, сушат 1 ч в вакуум-эксикаторе над Р₂О₂ и парафином в темноте. Получено 0,66 г (85% от теоретического, считая на Nа-соль о-карбоксибензоилферроцена) Ag-соли о-карбоксибензоилферроцена, которую сразу используют для синтеза Au-соли о-карбоксибензоилферроцена.

б) Синтез Аu-соли о-карбоксибензоилферроцена. Суспензию 0,66 г (1,50 ммоль) Au-соли о-карбоксибензоилферроцена, 0,60 г (1,21 ммоль) СlAuPPh₃ в 15 мл абс. Тетрагидрофуран (ТГФ) перемешивают в темноте 15 мин. Образовавшийся осадок AuCl отделяют, промывают 10х3 мл ТГФ. Объединенные органические вытяжки упаривают досуха. Твердый остаток растворяют в минимальном объеме бензола и разбавляют петролейным эфиром до слабого помутнения. Раствор профильтровывают, разбавляют равным объемом эфира и охлаждают до 5^оС в течение 8 ч. Выпавшее оранжевое кристаллическое вещество отделяют, промывают эфиром и высушивают в вакуум-эксикаторе над Р₂О₅. Получают 0,96 г (100% от теоретического, считая по золоту) Au-соли о-карбоксибензоилферроцена, т.пл. 119-121^оС (из смеси бензол:петролейный эфир1:1).

Найдено, С 54,50; Н 3,72; Р 3,57.

С₃₆Н₂₈О₃AuFeP.

Вычислено, С 54,56; Н 3,56; Р 3,91.

ИК-спектр (вазелиновое масло, ν см^-1): 1662 ср. 1630 ср. 1470 ср. 1347 ср. 1335 ср. 1277 ср. 1152 сл. 1105 ср. 1048 сл. 1025 сл. 1000 сл. 955 сл. 870 сл. 858 ср. 829 ср. 785 сл. 755 ср. 715 ср. 694 ср. 547 ср. 510 ср.

ПМР-спектр (в D-ацетоне), δ м.д. 7,97-7,16 м (19 Н Рh-колец), 4,50 м и 4,37 м (4Н замещенного Ср-кольца), 4,08 с (5Н незамещенного Ср-кольца).

Острая токсичность изучена на белых мышах обоего пола массой 16-20 г. Предлагаемое соединение вводят внутрибрюшинно или перорально в 1,5%-ной крахмальной слизи. Установлено, что золотосодержащая соль о-карбоксибензоилферроцена в токсических дозах вызывает угнетение двигательной активности, кому, гибель мышей в среднем через 5-12 ч. Его LD₅₀ при внутрибрюшинном введении равно 55 мг/кг, а при пероральном 276 мг/кг.

LD₅₀ ферроцерона, кризонола и ибупрофена при внутрибрюшинном введении соответственно равны 450, 124 и 282 мг/кг.

Противовоспалительная активность охарактеризована на белых крысах обоего пола массой 180-300 г на моделях агарового воспаления и адъювантного артрита. Агаровое воспаление вызывают субплантарным введением 0,1 мл 0,1%-ного раствора агара. Об интенсивности воспаления судят по изменению объема воспаленной конечности, регистрируемого онкометрически через 3 и 5 ч. Адъювантный артрит вызывают субплантарной инъекцией в правую заднюю лапу 0,1 мл полного адъюванта Фрейнда (ПАФ). Об интенсивности острой воспалительной реакции судят по изменению этой лапы на 1 и 3 сут. а об острой реакции на 7-14 день после введения ПАФ. О степени развития адъювантной болезни судят также по проявлению вторичной реакции, характеризующейcя дополнительным вовлечением в патологический процесс суставов левой задней, обеих передних лап и хвоста к концу наблюдения. При агаровом воспалении золотосодержащая соль о-карбоксибензоилферроцена апробирована при внутрибрюшинном (1,2,4 мг/кг) и пероральном (4 мг/кг) применении. Кризанол (3 мг/кг), ферроцерон (2,1 и 100 мг/кг) вводят только внутрибрюшинно. По содержанию золота (1 мг/кг) и железа (0,28 мг/кг) дозы кризанола и ферроцерона (2,1 мг/кг) эквимолярны дозе предлагаемого вещества, равной 4 мг/кг. Все вещества вводят однократно в 1,5%-ной крахмальной слизи (кризанол в масляном растворе) за 1 ч до инъекции агара. В контроле вводят эквиобъемное количество растворителя. Функциональный аналог ибупрофен применяют в дозе 56 мг/кг. При адъювантном артрите золотосодержащую соль о-карбоксибензоилферроцена (4 мг/кг), ферроцерон (2,1 мг/кг) и ибупрофен (56 мг/кг) вводят через рот, а кризанол (3 мг/кг) внутрибрюшинно как профилактически, т.е. сразу же после инъекции ПА и в течение всего периода наблюдения, так и с лечебной целью с 7 до 14 дня развития адъювантной болезни.

Установлено, что при агаровом воспалении предлагаемое вещество проявляет выраженную противовоспалительную активность как при введении через рот, так и при внутрибрюшинном введении (см. табл.1).

В последнем случае выявляется четкая дозозависимость эффекта, отражающая специфичность влияния предлагаемого вещества на воспаление. ЕД₅₀ золотосодержащей соли о-карбоксибензоилферроцена составляет 3 мг/кг, терапевтический индекс , равен 18,3; тогда как ЕД₅₀ ибупрофена равна 56 мг/кг, а его терапевтический индекс 5.

Ферроцерон и кризанол в испытанных дозах противовоспалительного действия не оказали.

При пероральном применении предлагаемое вещество действует достоверно, но слабее, чем при внутрибрюшинном введении.

При адъювантном артрите золотосодержащей соли о-карбоксибензоилферроцена присуща выраженная противовоспалительная активность, причем проявляющаяся при обеих схемах применения.

При профилактическом применении предлагаемого вещества имеет место подавление прироста лапы, в которую вводили ПАФ, на протяжении 14 дней наблюдения, однако этот эффект был выражен слабее, чем у ибупрофена (см. табл.2 и 3). Ферроцерон и кризанол не подавляли воспаления (см. табл.2 и 3).

При лечебном применении предлагаемое соединение вдвое ограничивало отек лапы, в которую за две недели до этого вводили ПАФ, как контрлатеральной, так и передних лап и хвоста, что отражает его влияние на вторичную воспалительную реакцию, протекающую по гиперчувствительности замедленного типа (см. табл.4).

Несмотря на равное содержание золота (1 мг/кг) в испытанных дозах предлагаемого вещества и кризанола, последний при лечебном применении не действовал, как и ферроцерон.

Таким образом, предлагаемое соединение обладает высокими противовоспалительными показателями, сравнимыми по действию с кризанолом, но при равном содержании золота превосходит его по активности и втрое превосходит терапевтический индекс ибупрофена.

Изобретение относится к золотоорганическим соединениям, в частности к получению золотосодержащей соли о-карбоксибензоилферроцена формулы

обладающей противовоспалительным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового, более активного соединения указанного класса. Синтез ведут реакцией серебряной соли о-карбоксибензоилферроцена с трифенилфосфинзолотохлоридом в тетрагидрофуране. Выход 100%. Т. пл. 119 - 121^oС. Брутто-формула C_3 6H_2 8O₃AuFeP, токсичность LD_5 0 = 55 мг/кг (внутрибрюшинно), 276 мг/кг (перорально). ED_5 0 = 3 мг/кг, терапевтический индекс 18,3 при агаровом воспалении. 3 табл.

Золотосодержащая соль о-карбоксибензоилферроцена формулы

обладающая противовоспалительным действием.