ПРИМЕНЕНИЯ КАРБОКСИАМИДОТРИАЗОЛОВ И ИХ СОЛЕЙ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/4192 A61P29/00 

Родственные заявки

Данная заявка представляет собой национальную фазу международной заявки PCT/CN 2007/002069, поданной 4 июля 2007, испрашивающую приоритет по заявке CN 200610113770.2, поданной 16 октября 2006 года в Китайское патентное ведомство, описание которой включено сюда полностью путем ссылки на нее.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому медицинскому применению карбоксиамидотриазола (КАТ) и его солей, аналогов или производных в приготовлении лекарственных средств для лечения заболеваний, опосредованных цитокинами TNF-α и IL-1β (воспалительные цитокины), в частности болезненных заболеваний и/или воспалительных заболеваний; особенно к применению для приготовления лекарственных средств для лечения воспалительных заболеваний, в которых участвуют воспалительные цитокины, хронических ревматических заболеваний и других родственных воспалительных заболеваний, опосредованных иммунной системой.

Предшествующий уровень техники

Среди различных заболеваний рак является одним из наиболее распространенных заболеваний со смертельным исходом. Недавние исследования показали, что хроническое воспаление связано с образованием и развитием рака. Рак в основном является конечной стадией многих типов хронических воспалительных заболеваний. Он обеспечивает непрерывное подведение кровеносных сосудов и питания к образующемуся разрастанию. Было подтверждено, что микроокружение опухоли в основном регулируется воспалительными клетками, которые участвуют в образовании опухоли, пролиферации, выживании и миграции клеток. Кроме того, специалист в данной области знает, что пациенты на поздней стадии рака обычно испытывают острую боль. Противораковое лекарство, обладающее как противоопухолевым, так и противовоспалительным и обезболивающим действием, имело бы более широкое применение в клинической практике и более выраженное терапевтическое действие. Кроме того, такое лекарство было бы также полезно для установления роли воспаления в образовании и развитии опухоли и может быть разработано как новое противоопухолевое лекарство, нацеленное на воспаление, а также как новое противовоспалительное лекарство.

Карбоксиамидотриазол, 5-амино-1-[3,5-дихлор-4-(4-хлорбензоилхлорид)-бензил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид - это новое противоопухолевое лекарство. Он имеет следующую формулу:

E.C.Kohn с соавторами раскрыли противоопухолевую активность карбоксиамидотриазола (КАТ) в европейском патенте ЕР 0644880 (1995). Есть уверенность в том, что механизм противоопухолевого действия состоит в противодействии направляемому кальциевыми каналами переносу сигналов в опухолевых клетках и в подавлении опухолевого ангиогенеза. К настоящему времени отсутствуют сведения о противовоспалительном и обезболивающем действии КАТ.

Кроме того, согласно современным воззрениям в иммунопатологии, TNF-α и IL-1β играют ключевую роль во многих иммунных и воспалительных заболеваниях. Имеется большое количество доказательств, демонстрирующих важную роль TNF-α и IL-1β в патологических процессах ревматоидного артрита (PA). TNF-α при РА имеется во многих клетках синовиальной мембраны, особенно в местах соединения кровеносных сосудов и хрящей. TNF-α участвует в воспалительной реакции в синовиальной мембране и индуцирует разрушение структуры сустава. IL-1β активирует остеокласты, подавляет синтез в суставах коллагена и гликопротеинов, способствует сращиванию хряща и кости и вызывает потерю целостности и функции сустава. TNF-α является также главным посредником в септическом шоке. TNF-α и другие цитокины запускают воспалительные и метаболические реакции, связанные с сепсисом и септическим шоком, такие как расстройство дыхания у взрослых (adult distress of respiratory, ADRS), лихорадку и диссеминированное внутрисосудистое свертывание. Упомянутые выше цитокины участвуют также в возникновении лихорадки, кульминационного истощения и инфекции Mycobacterium tuberculosis у пациентов со СПИД. TNF-α и IL-1β связаны также со многими другими заболеваниями/симптомами, такими как повреждения кровеносных сосудов/атеросклероз, диабет 1-го типа, болезнь Кавасаки, проказа, рассеянный склероз, хроническая анемия, последствия УФ-облучения, гастрит/язва желудка, бразильский бластомикоз, септический мелиодоз, сердечная недостаточность, семейная средиземноморская лихорадка, токсический шок, хроническая усталость, отторжение аллотрансплантата, болезненная реакция «трансплантат против хозяина», шистосомоз и т.д.

Таким образом, на основании существующих знаний о способствующих воспалению (провоспалительных) медиаторах (TNF-α и IL-1β) можно использовать их ингибиторы как новые лекарства для предотвращения и лечения болезненных заболеваний, воспалительных заболеваний, особенно для лечения опосредованных цитокинами воспалений, хронического ревматического заболевания и других иммунных заболеваний.

В результате длительных и интенсивных исследований заявители установили, что карбоксиамидотриазол, который был давно известен как противораковое лекарство, является сильным ингибитором провоспалительных цитокинов (TNF-α и IL-1β) и что он обладает обезболивающим и противовоспалительным действием.

Детальное описание изобретения

Первая цель изобретения состоит в том, чтобы предоставить новое медицинское применение соединений карбоксиамидотриазола.

В одном из аспектов настоящее изобретение предлагает применение карбоксиамидотриазола как ингибитора TNF-α и IL-1 в приготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных TNF-α и IL-1.

В другом аспекте настоящее изобретение предлагает использование фармацевтических солей карбоксиамидотриазола как ингибитора TNF-α и IL-1 в приготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных TNF-α и IL-1.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение предлагает использование аналогов и производных карбоксиамидотриазола как ингибитора TNF-α и IL-1 в приготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных TNF-α и IL-1.

В другом аспекте настоящее изобретение предлагает применение карбоксиамидотриазола и его фармацевтических солей, аналогов или производных как ингибиторов TNF-α и IL-1 в приготовлении лекарственного средства для лечения болезненных заболеваний и/или воспалительных заболеваний.

В настоящем изобретении соединения карбоксиамидотриазола включают:

(1) соединения формулы I:

где R1 имеет структуру формулы II:

где p - целое число от 0 до 2; m - целое число от 0 до 4; n - целое число от 0 до 5; X может представлять собой O, S, SO, SO₂, CO, CHCN, CH₂ или C=NR₆,

где R₆ может быть H, (C₁-C₆)алкилом, гидроксильной, (C₁-C₆)алкоксильной, амино-, (C₁-C₆)алкиламино-, диалкиламино- или цианогруппой;

R₄ и R₅ независимо друг от друга представляют собой галоген, цианогруппу, трифторметил, (C₁-C₆)алкилацил, нитрогруппу, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкоксил, карбонил, алкильный эфир, трифторметоксил, ацетиламиногруппу, (C₁-C₆)алкилтиол, (C₁-C₆)алкилсульфурил, трихлорэтилен, трифторметилтиогруппу, трифторметилсульфинил, трифторметилсульфурил;

R₂ - амидо-, (C₁-C₆)алкиламино-, диалкиламино-, ацетиламино-, ацетилимино-, ацилуреидо-, формамидо-, формилимино- или гуанидиногруппа;

R₃ - аминоформил, цианогруппа, формамил, иминогруппа или N-оксиформамил.

(2) В частности, в формуле II n и m независимо друг от друга равны 0, 1 или 2; Р равно 1; X - это O, S, CO или CH₂;

R₄ - это F, Cl, Br, метил, трифторметил, цианогруппа, метоксикарбонил, трифторметоксигруппа, трифторметилтиогруппа, нитрогруппа или трихлорэтилен;

R₅ - это F, Cl, Br, метил, трифторметил, цианогруппа, алкильный эфир, трифторэтилен или нитрогруппа.

(3) Более конкретно, соединения формулы I имеют следующую структуру:

где X - это CH₂, S, O или CO; R₄ - это Cl, CF₃, Br или CH₃; R₅ - это Cl, Br или NO₂.

(4) В частности, соединение представляет собой 5-амино-1-[3,5-дихлор-4-(4-хлорбензоилхлорид)бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, то есть карбоксиамидотриазол (КАТ).

(5) Включены также соли этих указанных выше соединений, такие как гидрохлорид, сульфат, ацетат и т.д.

Прежде всего, настоящее изобретение предлагает использование указанных выше соединений как ингибиторов TNF-α и IL-1 в приготовлении лекарственного средства для лечения болезненных заболеваний, вызванных любой причиной, и/или воспалительных заболеваний с участием воспалительных цитокинов, а также других родственных опосредованных иммунитетом воспалительных заболеваний, где указанное воспаление может быть любым острым или хроническим воспалением, вызванным любой причиной. При этом указанные заболевания включают (но не ограничиваются ими) ревматическое заболевание, ревматоидный артрит, болезнь Стилла у взрослых, ксеродерматоз, системную красную волчанку и родственные синдромы, артрит позвоночного столба, ригидный артрит, псориазный артрит, артрит кишечника, реактивный артрит и другие артриты неустановленного происхождения, склеродерму, смешанные заболевание соединительной ткани и синдром наложения, недифференцированное заболевание соединительной ткани, полимиозит и дерматомиозит, васкулитный синдром, гигантоклеточный артериит и ревматическую полимиалгию, гранулематоз Вегенера, васкулит Чарга-Страусса, узелковый полиартериит и родственный синдром, микроскопический полиангиит, связанный с ANCA полиангиит, артериит Такаяшу, болезнь Бекчета, кожный васкулит, кристаллический артроз (в том числе подагру, осаждение дифосфата кальция, осаждение кристаллов основного фосфата кальция и другие формы кристаллического артроза), амилоидоз, аутоиммунное заболевание печени, саркоидоз, фибромиалгию и синдром хронической усталости, полицентрический ретикулогистоцитоз, панникулит, болезнь Лайма, синдром Ормонда, остеоартрит, диффузионный идео-гиперостоз, деформирующий остоз, синдром ASPHO, рецидивирующий полихондрит, остеонекроз, наследственное заболевание конститутивного белка, синдром Кашина-Бека и т.д., артрит или вторичный костный артрит. Указанные заболевания включают опухоль, ревматическое заболевание, ревматоидное заболевание или коллагеновое заболевание, а также септический шок, расстройство дыхания у взрослых, приобретенный иммунодефицит (СПИД), повреждение кровеносных сосудов/атеросклероз, диабет 1-го типа, болезнь Кавасаки, проказу, рассеянный склероз, хроническую анемию, последствия УФ-облучения, гастрит/язву желудка, бразильский бластомикоз, септический мелиодоз, сердечную недостаточность, семейную средиземноморскую лихорадку, токсический шок, хроническую усталость, отторжение аллотрансплантата, болезненную реакцию «трансплантат против хозяина», шистосомоз и т.д.

Вторая цель изобретения состоит в том, чтобы обеспечить обезболивающее и противовоспалительное действие фармацевтической композиции как ингибиторов TNF-α и IL-1.

В частности, соединение фармацевтической композиции может быть в виде набора, который включает инструкцию.

Фармацевтическая композиция или набор включают терапевтически активное количество КАТ или его фармацевтически приемлемых солей, аналогов или производных, а также фармацевтически приемлемое количество обезболивающего, противовоспалительного обезболивающего или противовоспалительного лекарств.

В фармацевтической композиции или в наборах указанные обезболивающие лекарства действуют на центральную нервную систему (ЦНС) или периферическую нервную систему (ПНС) и включают лекарства (но без ограничения ими), нацеленные на опиоидные рецепторы (папаверет, морфин, петидин, альфапродин, метадон, фентанил, бупренорфин, дигидроэторфин, пентазоцин, дезоцин, буцинназин, пизотифен, мептазинол, трамадол, флупритин, пиминодин и т.д.), и другие анальгетики с действием на ЦНС (тетрагидропальматин, нефопам, яд кобры, челидонин, эрготин, стофолидин, 3-ацетилаконитин, лаппаконитин, симазин и т.д.); включая также (но без ограничения ими) антипиретические анальгетики (аспирин, аспирин-аргинин, аспирин-DL-лизин, трисалицилат холин-магния, салицилат магния, сальсалат, дифлунизал, бенорилат, парацетамол, натрий-метамизол, фенилбутазон и т.д.). В последующих примерах экспериментальные данные приведены для морфина.

В фармацевтической композиции или в наборах указанные противовоспалительные обезболивающие лекарства действуют путем воздействия на синтез и метаболизм веществ, имеющих отношение к болевым ощущениям в ЦНС или ПНС, и обладают и противовоспалительным, и обезболивающим действием. Они включают (но без ограничения ими) индометацин, ацеметацин, бензидамин, пироксикам, меклофенамовую кислоту, диклофенак, толметин, кеторолак, напроксен, ибупрофен, кетопрофен, фенбуфен, пирпрофен, буфексамак, клиданак, набуметон, этомидат, ауранофин, дульцит, гелицид, пропифеназон, этензамид, оксифенбутазон, клофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, сулиндак, эпиризол, метокарбамол, эксатол, флурбипрофен, карпрофен, фенопрофен, локсопрофен и т.д.

В фармацевтической композиции или в наборах противовоспалительные лекарства включают различные лекарства, обладающие противовоспалительным действием и действующих по различным механизмам, в том числе (но без ограничения ими) гормон коры надпочечников, адренокортикотропный гормон и их аналоги (гидрокортизон, преднизон, преднизолон, мепреднизон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон, флудрокортизон, клобетазол, флуоцинолон-ацетонид, клобетазон, беклометазон, гальцинонид, кортизон, клопреднол, дефлазакорт, флуорометонол, альклометазон, галометазон, медризон, дезоксиметазон, флудрокортид, дифлукортолон, мометазон, дезоксикортон, кортикотропин, метирапон и т.д.), и включают также противовоспалительные лекарства, обладающие иммуносупрессивным действием, такие как циклоспорин, азатиоприн, 4-амино-N10-метилфолиевая кислота, оксикарбамид, этилендиамин-тетраацетилимид, бимолан, циклофосфамид, хлорамбуцил, пеницилламин, антилимфоцитный глобулин, антилимфоцитная сыворотка, муромонаб-CD, гликозиды триптеригиума, лефлуномид и т.д.; и включают также биологическое средство, нацеленное на цитокины, например, блокаторы TNF (Etanercept, Infliximab) и антагонисты рецепторов IL-1. В последующих примерах экспериментальные данные приведены для дексаметазона.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 - обезболивающее действие КАТ и морфина, определенное в формалиновом тесте.

Фиг.2 - обезболивающее действие КАТ и морфина, определенное в тесте с горячей пластиной.

Фиг.3 - обезболивающее действие КАТ и морфина, определенное методом с сигналом от излучателя тепла.

Фиг.4 - обезболивающее действие КАТ, определенное в тесте с болевыми корчами (подергиванием) мышей.

Фиг.5 - противовоспалительное действие КАТ, определенное в мышиной модели с индуцированным кротоновым маслом отеком ушей.

Фиг.6 - влияние КАТ на количество TNF-α в когтях артритных крыс.

Фиг.7 - влияние КАТ на количество IL-1β в когтях артритных крыс.

Фиг.8 - влияние КАТ на количество TNF-α в сыворотке крови артритных крыс.

Фиг.9 - влияние КАТ на количество IL-1β в сыворотке крови артритных крыс.

Варианты осуществления изобретения

Изобретение будет далее иллюстрировано следующими примерами, причем подразумевается, что они только иллюстрируют настоящее изобретение без какого-либо ограничения круга его охвата.

Пример 1. Влияние КАТ на привыкание к наркотикам, вызванное морфином

Методы

160 мышей линии Kunming (вес 18-22 г, равное число самцов и самок) распределяли случайным образом на 4 группы, по 40 мышей в группе:

1) контрольная группа с растворителем: ПЭГ400/физиологический раствор (ПЭГ/ФР) (вводили 10 мкл/г/день ПЭГ400 (внутрижелудочно, (в/ж) в течение 4 дней);

2) группа, которой вводили КАТ: КАТ/ФР (КАТ растворяли в ПЭГ400 до конечной концентрации 2 мг/кг, 20 мг/кг/день КАТ вводили (в/ж) в течение 4 дней, ФР вводили в соответствии с режимом введения морфина в таблице 1);

3) группа, которой вводили морфин: ПЭГ400/морфин (10 мкл/г/день ПЭГ400 вводили (в/ж) в течение 4 дней, морфин вводили, как указано ниже в таблице 1);

4) группа, которой вводили морфин и КАТ: КАТ/морфин (КАТ вводили в соответствии с режимом дозировок для группы, которой вводили КАТ, а морфин вводили в соответствии с режимом дозировок для группы, которой вводили морфин).

Таблица 1 Режим дозировок морфина в опыте для изучения действия КАТ на привыкание к наркотикам, вызванное морфином Время 9:00 21:00 1-й день 25 мг/кг 25 мг/кг 2-й день 50 мг/кг 50 мг/кг 3-й день 100 мг/кг 100 мг/кг 4-й день 150 мг/кг 150 мг/кг 5-й день 75 мг/кг  

Через 4 ч после введения морфина на 5-й день животным в каждой группе вводили внутрибрюшинно (в/б) 1 мг/кг налоксона и затем немедленно помещали в бак (5000 мл). Регистрировали число прыжков за 30 мин. Для обработки результатов опыта применяли 2-факторный анализ вариаций методом SPSS.

Результаты

Таблица 2 Влияние КАТ на привыкание к наркотикам, вызванное морфином Группы Среднее число прыжков КАТ/морфин 43±41 ПЭГ400/морфин 41±58 КАТ/ФР 5±14 ПЭГ400/ФР (контроль) 1±5

Двухфакторный анализ вариаций методом SPSS показывает, что наблюдалось достоверное различие между группами, получавшими морфин (группа ПЭГ400/морфин и группа КАТ/морфин) и контрольной группой (ПЭГ400/ФР) (p<0,001). Между группой, получавшей только КАТ, и контрольной группой достоверного различия не обнаружено (p=0,802). Нет также достоверного различия между группой КАТ/морфин и группой ПЭГ400/морфин, это указывает на то, что введение морфина вызывает очевидный синдром абстиненции, на который не действует КАТ. Этот тест показывает, что длительное введение КАТ не вызывает привыкания и у длительно получавших его животных налоксон не может индуцировать синдром абстиненции. Предполагается также, что механизмы обезболивающего действия КАТ и морфина могут быть различными.

Пример 2. Определение обезболивающего действия КАТ и морфина в формалиновом тесте

Методы

320 мышей линии Kunming (вес 18-22 г, равное число самцов и самок) распределяли случайным образом на 4 группы, по 80 мышей в группе:

1) контрольная группа с растворителем (ПЭГ400/ФР): вводили 10 мкл ПЭГ400 в/ж дважды с интервалом 24 ч. Через 8 ч после второго введения проводили тест на интенсивность боли. За 5 мин до проведения теста вводили подкожно 200 мкл ФР;

2) группа морфин/ПЭГ400:10 мкл ПЭГ400 вводили в/ж дважды с интервалом 24 ч. Через 8 ч после второго введения проводили тест на интенсивность боли. За 5 мин до проведения теста вводили подкожно морфин (2 мг на кг веса тела);

3) группа КАТ/ФР: КАТ (20 мг на кг веса тела, 2 мг/мл) вводили в/ж дважды с интервалом 24 ч. Через 8 ч после второго введения проводили тест на интенсивность боли. За 5 мин до проведения теста вводили подкожно 200 мкл ФР;

4) группа КАТ/морфин: КАТ (20 мг на кг веса тела, 2 мг/мл) вводили в/ж дважды с интервалом 24 ч. Через 8 ч после второго введения проводили тест на интенсивность боли. За 5 мин до проведения теста вводили подкожно морфин (2 мг на кг веса тела).

Через 5 мин после введения морфина или ФР в подподошвенное пространство задней лапы вводили п/к 20 мкл 2% раствора формалина. Животных немедленно помещали в подвешенный на держателе стеклянный цилиндр. Для наблюдения за реакцией лап под цилиндром помещали зеркало под углом 30°. Регистрировали болевые реакции животных с обработанными лапами. Степень болевого ощущения ранжировали следующим образом: 3 = обработанную лапу лижут, кусают или трясут; 2 = обработанная лапа поднята и не контактирует ни с какой другой поверхностью, 1 = обработанная лапа нагружается слабо или не нагружается; 0 = на обработанную лапу животное не обращает внимания. Регистрировали длительность поведения в каждой из 4 категорий. Наблюдение длилось 15 мин. Величину интенсивности боли рассчитывали, умножая длительность реакции в каждой категории на приписанную ей степень и суммируя эти произведения.

Результаты

Таблица 3 Обезболивающее действие КАТ и морфина, определенное в формалиновом тесте Группы Значение интенсивности боли (среднее ± стандартное отклонение) КАТ/морфин 318±308 ПЭГ400/морфин 756±441 КАТ/ФР 1007±255 ПЭГ400/ФР 1133±185

На фиг.1 представлено обезболивающее действие КАТ и морфина, установленное в формалиновом тесте. Был выполнен двухфакторный анализ вариаций методом SPSS. В сравнении с контрольной группой значение интенсивности болевого ощущения в группах, получавших КАТ (p<0.001) и морфин (p<0.001) достоверно снижалось, это указывает на то, что оба лекарства обладают выраженным обезболивающим действием. Значение в группе с комбинацией еще ниже, что указывает на достоверное синергидное действие морфина и КАТ (p=0,004).

Пример 3. Определение обезболивающего действия КАТ и морфина в тесте с горячей пластиной

Методы

Мышей линии Kunming (самки весом 18-22 г) распределяли случайным образом на 4 группы, по 20 мышей в группе:

1) контрольная группа с введением растворителя: 10 мкл ПЭГ400 вводили в/ж дважды с интервалом 24 ч. Через 8 ч после 2-го введения проводили тест на интенсивность болевого ощущения. За 5 мин до проведения теста вводили п/к 200 мкл ФР;

2) группа морфин/ПЭГ400:10 мкл ПЭГ400 вводили в/ж дважды с интервалом 24 ч. Через 8 ч после 2-го введения проводили тест на интенсивность боли. За 5 мин до проведения теста вводили подкожно морфин (2 мг на кг веса тела);

3) группа КАТ/ФР: КАТ (20 мг на кг веса тела, 2 мг/мл) вводили в/ж дважды с интервалом 24 ч. Через 8 ч после 2-го введения проводили тест на интенсивность боли. За 5 мин до проведения теста вводили подкожно 200 мкл ФР;

4) группа КАТ/морфин: КАТ (20 мг на кг веса тела, 2 мг/мл) вводили в/ж дважды с интервалом 24 ч. Через 8 ч после 2-го введения проводили тест на интенсивность боли. За 5 мин до проведения теста вводили подкожно морфин (2 мг на кг веса тела).

Мышей помещали на горячую пластину (53±0,5°C) и в качестве индекса порога болевого ощущения регистрировали периоды задержки (в секундах) реакции подпрыгивания.

Результаты

Таблица 4 Обезболивающее действие КАТ и морфина, определенное в тесте с горячей пластиной Группы Значение порога болевого ощущения (с) (среднее ± стандартное отклонение) КАТ/морфин 30,3±17,3 ПЭГ400/морфин 31,9±12,1 КАТ/ФР 19,9±6,2 ПЭГ400/ФР 16,7±10,2

На фиг.2 представлено обезболивающее действие КАТ и морфина, определенное в тесте с горячей пластиной. Был выполнен двухфакторный анализ вариаций методом SPSS. Морфин очень значительно продлевал время реакции лапы (p=0,002) в отличие от КАТ, который не проявлял такого действия (p=0,834). Эффект их комбинации не обнаруживается, это указывает на то, что КАТ не обладает заметным обезболивающим действием сам по себе и не влияет на обезболивающее действие морфина в этой животной модели.

Пример 4. Определение обезболивающего действия КАТ и морфина в тесте с излучателем тепла

В этой модели использовали алгезиметр с излучателем тепла (Collumbus Instruments) с регистрацией подергиваний хвоста и скоростью экспонирования 20. В качестве величины болевого порога регистрировали периоды задержки (TFL) от начала воздействия до возникновения реакции подергивания хвоста. Длительность воздействия составляла 16 с.

У мышей линии Kunming (самцы весом 18-22 г) перед испытанием с применением лекарств определяли исходный болевой порог, исключали мышей с болевым порогом более 16 с. Отобранных мышей распределяли в 4 группы по 15 животных в группе:

1) контрольная группа с растворителем: 10 мкл ПЭГ400 вводили в/ж дважды с интервалом 24 ч. Через 8 ч после 2-го введения проводили тест на интенсивность болевого ощущения. За 5 мин до проведения теста вводили подкожно 200 мкл ФР;

2) группа морфин/ПЭГ400: 10 мкл ПЭГ400 вводили в/ж дважды с интервалом 24 ч. Через 8 ч после 2-го введения проводили тест на интенсивность боли. За 5 мин до проведения теста вводили подкожно морфин (2 мг на кг веса тела);

3) группа КАТ/ФР: КАТ (20 мг на кг веса тела, 2 мг/мл) вводили в/ж дважды с интервалом 24 ч. Через 8 ч после 2-го введения проводили тест на интенсивность боли. За 5 мин до проведения теста вводили подкожно 200 мкл ФР;

4) группа КАТ/морфин: КАТ (20 мг на кг веса тела, 2 мг/мл) вводили в/ж дважды с интервалом 24 ч. Через 8 ч после 2-го введения проводили тест на интенсивность боли. За 5 мин до проведения теста вводили подкожно морфин (2 мг на кг веса тела).

Болевой порог у каждой мыши измеряли до и после инъекции морфина или ФР. Изменением показателя болевого порога считали разницу между показателями до введения лекарства и после введения лекарства.

Результаты

Таблица 5 Обезболивающее действие КАТ и морфина, определенное в тесте с излучателем тепла Группы Изменение порога болевого ощущения (с) (среднее ± стандартное отклонение) КАТ/морфин 7,66±4,63 ПЭГ4007 морфин 6,95±5,69 КАТ/ФР 2,56±2,62 ПЭГ400/ФР 2,36±1,61

На фиг.3 представлено обезболивающее действие КАТ и морфина, определенное в тесте с излучателем тепла. Был выполнен двухфакторный анализ вариаций методом SPSS. По сравнению с контрольной группой морфин очень значительно продлевал время болевого порога (p<0.001), в отличие от КАТ, который не оказывал такого действия (p=0.690), в то же время эффект их комбинации не был достоверным (p=0.820), это указывает на то, что КАТ не обладает заметным обезболивающим действием сам по себе и не влияет на обезболивающее действие морфина в этой животной модели.

Пример 5. Определение обезболивающего действия КАТ и морфина в тестах с подергиванием у мышей

Методы

Мышей линии Kunming (самцы весом 18-22 г) распределяли случайным образом в несколько групп по 20 животных в каждой группе:

1) контрольная группа: ПЭГ400 вводили в/ж в течение 4 дней, 0,1 мл на 10 мг веса тела;

2) испытуемые группы: КАТ и его аналоги (соединения со структурной формулой A, где R₁=Cl или H, R₂=Cl, H, Br, CH₃ или CF₃, R₃=Cl, Br, CF₃, NO₂ или CN, X=O, S или C=O, соединения (А1-А10) перечислены в таблице 6) вводили в/ж в течение 4 дней (20 мг на кг веса тела, 2 мг/мл).

Через 8 ч после последнего введения лекарства проводили тест на определение интенсивности болевого ощущения. Вводили в/б 0,6% раствор уксусной кислоты (0,1 мл на 10 г веса тела). Животных немедленно помещали в стеклянный цилиндр. В последующие 5-15 мин регистрировали частоту подергивания.

Результаты

Таблица 6 Обезболивающее действие КАТ и его аналогов, определенное в тесте с подергиванием у мышей Группы Частота подергиваний (среднее ± станд. отклонение) ПЭГ400   14,6±4,9 КАТ   8,1±2,3 Аналоги КАТ R1 R2 X R3   А1 Cl Cl C.O Cl 8,6±3,0 А2 Cl H C.O Cl 7,8±1,4 A3 H CF₃ S Cl 7,9±2,2 А4 Cl CH₃ C.O CF₃ 8,9±2,5 А5 Cl Cl C.O CN 8,6±2,0 А6 Cl Br C.O Cl 7,9±3,0 А7 Cl Cl O Br 7,2±2,1 А8 Cl Cl C.O Br 8,8±2,0 А9 Cl Cl O NO₂ 7,6±1,6 А10 Cl CH₃ O Cl 7,2±1,6

На фиг.4 представлена обезболивающая активность КАТ и его аналогов, определенная в тестах с подергиванием у мышей. Был проведен t-тест методом SPSS на независимость образцов. Установлено, что КАТ (p<0.001) обладает явным обезболивающим действием в этой животной модели. Согласно данным таблицы 6, аналоги КАТ (соединения А1-А10) также обладают явным обезболивающим действием в этой животной модели.

Пример 6. Определение действия КАТ и его аналогов в мышиной модели с отеком ушей, индуцированным касторовым маслом

Мышей линии Kunming (самцы весом 18-22 г) распределяли случайным образом в следующие экспериментальные группы по 20 животных в каждой группе:

1) негативный контроль: вводили в/ж нормальный физиологический раствор (ФР), 0,1 мл/10 г в день в течение 3 последовательных дней;

2) контроль носителя: вводили в/ж ПЭГ400, 0,1 мг/10 г в день в течение 3 последовательных дней;

3) позитивный контроль: вводили внутрибрюшинно дексаметазон (0,2 мг/мл), 0,1 мл/10 г в день в течение 3 последовательных дней;

4) опытная группа: КАТ или его аналоги (2 мг/мл, аналоги были такими, как описаны в примере 5) вводили в/ж, 0,1 мл/10 г в день в течение 3 последовательных дней.

Через 8 ч после последнего введения на правое ухо каждой мыши наносили 20 мкл раствора касторового масла (2%). Необработанное левое ухо служило контролем. Через 4 ч животных умерщвляли, из одинаковых мест обработанного и необработанного ушей извлекали кусочек ткани. Ткани взвешивали на весах с погрешностью 0,1 мг. Разницу в весе между двумя кусочками ткани у каждой мыши принимали за меру интенсивности набухания.

Результаты

Таблица 7 Обезболивающее действие КАТ и его аналогов, определенное в мышиной модели с отеком ушей, индуцированным касторовым маслом Группы Частота подергиваний (среднее ± станд. отклонение) ФР   12,5±0,6 ПЭГ400   11,6±0,4 Дексаметазон   1,5±0,4 КАТ   7,8±0,2 Аналоги КАТ R1 R2 X R3   А1 Cl Cl C.O Cl 8,0±0,8 А2 Cl H S Cl 7,8±0,4 A3 H CF₃ S Cl 7,9±0,2 А4 Cl CH₃ C.O CF₃ 8,0±0,5 А5 Cl Cl C.O CN 8,6±0,6 А6 Cl Br C.O Cl 7,9±0,3 А7 Cl Cl O Br 8,2±0,6 А8 Cl Cl C.O Br 8,8±0,2 А9 Cl Cl O NO₂ 8,6±0,6 А10 Cl CH₃ O Cl 8,2±0,6

На фиг.5 представлена обезболивающая активность КАТ и его аналогов, определенная в мышиной модели с отеком ушей, индуцированным касторовым маслом. Был проведен t-тест методом SPSS на независимость образцов. Установлено, что КАТ обладает явным противовоспалительным действием (p=0,028). Как показывают данные, приведенные в таблице 7, аналоги КАТ (соединения А1-А10) обладают в этой модели активностью, подобной активности КАТ.

Пример 7. Влияние КАТ на образование гранулематозной ткани

Метод

44 крысы (вес 160 г) распределяли случайным образом в 4 группы (по 11 крыс в группе). Животных мягко усыпляли эфиром. После стерилизации было проведено двустороннее рассечение паховой области. Подкожно был имплантирован стерильный тампон (50 мг). В тот же день были введены: ФР (в/б, контрольная группа), 0,067 мг/кг в день дексаметазон (в/б, позитивный контроль), 20 мг/кг в день КАТ (перорально, раствор в ПЭГ400, опытная группа) и 0,067 мг/кг в день дексаметазон+20 мг/кг в день КАТ (перорально, раствор в ПЭГ400, комбинационная группа). После введения в течение 7 дней животных умерщвляли. Удаляли шерсть. Гранулематозную ткань высушивали в печи при 60°C в течение 12 ч и взвешивали. Изменение сухого веса ткани принимали за меру образования гранулемы. Изменение относили к весу соответствующего тела и рассчитывали среднее значение для каждой группы.

Результаты

Таблица 8 Влияние КАТ на образование ганулематозной ткани Группа Отношение веса гранулематозной ткани к весу тела (среднее ± станд. отклонение) Контроль 0,075±0,00667 Дексаметазон 0,064±0,00495 КАТ 0,060±0,00479 КАТ+дексаметазон 0,054±0,00405

Статистический анализ (двухфакторный метод ANOVA) показал, что оба эффекта - влияние дексаметазона (p=0,049) и КАТ (p=0,037) на образование гранулематозной ткани - являются достоверными и наблюдалась синергидность в их противовоспалительном действии. Предполагается, что КАТ активен в подавлении образования гранулематозной ткани, индуцированного хроническим воспалением. Активность КАТ сравнима с активностью дексаметазона или даже превышает активность дексаметазона и может усиливать действие дексаметазона.

Пример 8. Влияние КАТ на индукцию адъювантом артрита (АА) у крыс

Метод

Использовали 84 самцов крыс линии Wistar (вес 160±10 г). Случайным образом отбирали контрольную группу из 14 крыс и вводили им ФР (0,1 мл на 200 мг) в подошву левой задней лапы. Адъювантный артрит (АА) индуцировали у остальных мышей инъекцией 0,1 мл полного адъюванта Фрейнда (ПАФ) в подошву левой задней лапы. После развития модельного процесса 70 крыс случайным образом разделяли на 5 групп (по 14 крыс в группе):

1) негативный контроль (АА + ФР):ФР в/ж, 0,1 мл/100 г;

2) позитивный контроль (АА + декс.): дексаметазон в/б, 0,067 мг/кг в день;

3) контроль носителя (АА + ПЭГ400): ПЭГ400 в/ж, 0,1 мг/100 г;

4) КАТ (АА + КАТ): 20 мг/мл КАТ в/ж, 0,1 мл/100 г в день (20 мг/кг в день);

5) комбинация ) АА + КАТ + декс.): дексаметазон 0,067 мг/кг в день (в/б)+КАТ 20 мг/кг в день (перорально).

Нормальные объемы левых и правых задних лап измеряли перед инъекцией адъюванта. Объем левых задних лап измеряли в дни: 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29 после инъекции адъюванта. Объем правых задних лап измеряли в дни: 14, 17, 20, 23, 26, 29. Результат приведен ниже.

Результат

Таблица 9 Влияние КАТ на первичный отек лап Группа N Отек лап (%), среднее ± станд. отклонение 1-й день 2-й день 5-й день 8-й день АА + ФР 14 129,9±20,0 132,4±27,1 147,6±15,4 143,6±19,0 АА + декс. 11 111,3±13,6* 121,9±16,0* 107,4±12,5** 103,6±14,0** АА + ПЭГ400 14 126,6±12,5 146,9±15,0 133,4±24,38 138,6±15,8 АА + КАТ 12 116,2± 131,9± 122,4±12,4^# 121,6±21,6^#     17,6^# 23,0^#     АА + КАТ + декс 12 109,1±12,3^# 124,6±15,3^# 105,4±16,8^## 103,6±11,6^##   Группа N Отек лап (%), среднее ± станд. отклонение 11-й день 14-й день 17-й день 20-й день АА + ФР 14 124,3±12,3 112,3±14,0 112,9±21,8 108,4±15,7 АА + декс. 11 100,3±21,0** 100,0±11,3* 95,3±15,7** 83,9±24,0** АА + ПЭГ400 14 149,3±12,5 126,2±16,9 112,3±13,8 104,4±18,2 АА + КАТ 12 129,3±23,5^## 112,0±15,7^# 104,3±20,7^# 92,2±16,0^# АА + КАТ + декс 12 99,2±17,6^## 99,9±23,0^## 92,4±11,4^## 81,6±23,0^## Группа N Отек лап (%), среднее ± станд. отклонение 23-й день 26-й день 29-й день АА + ФР 14 106,6±11,3 103,6±19,0 99,5±14,0 АА + декс. 11 80,4±17,8** 78,6±23,1** 73,9±18,0** АА + ПЭГ400 14 100,4±15,2 105,6±14,6 100,5±15,6 АА + КАТ 12 92,4±15,4^# 88,6±13,4^## 86,9±23,1^## АА + КАТ + декс. 12 74,2±13,1^## 72,9±21,2^## 72,4±11,5^## Примечание: в сравнении с ФР: * - p<0,05, ** p<0,01; в ПЭГ400, ^# - p<0,05, ^## - p<0,01.

Таблица 10 Влияние КАТ на вторичный отек лап Группа Отек лап (%), среднее±станд. отклонение 14-й день 17-й день 20-й день 23-й день 26-й день 29-й день АА + ФР 3,3±2,0 4,9±1,1 12,8±5,7 17,6±1,3 16,6±1,6 10,5±4,7 АА + декс 1,1±1,0* 1,9±1,4* 2,8±0,9* 4,6±1,4** 3,6±1,7** 2,5±1,7* АА + ПЭГ400 4,3±1,1 6,3±1,5 15,8±3,7 17,8±3,4 17,6±2,9 12,4±2,8 АА + КАТ 2,3±1,0^# 3,1±0,8 8,8±3,2^# 8,6±2,3^# 8,6±1,9^# 6,5±2,7^# АА + КАТ + декс. 1,0± 1,7± 1,8± 3,5± 3,3± 1,5±1,1*   1,0* 1,4* 0,9* 0,4** 1,3**   Примечание: в сравнении с ФР: * - p<0,05, ** p<0,01; в сравнении с ПЭГ400, ^# - p<0,05, ^## - p<0,01.

Статистический анализ (двухфакторный метод ANOVA) показал, что оба действия - КАТ и дексаметазона - оба достоверно отличаются от данных контрольной группы и при их совместном введении очевиден аддитивный эффект. КАТ ингибирует у крыс первичный и вторичный отек лап, существенно снижая артрит у крыс.

Пример 9. Влияние КАТ на уровни цитокина в ткани лап и сыворотке крыс с адъювантным артритом

Метод

Адъювантный артрит у крыс создавали, как описано в примере 8. Воздействие осуществляли, как описано в примере 8. Пробы крови отбирали из глазниц на 29-й день и оставляли при комнатной температуре для свертывания. Сыворотку отделяли центрифугированием при 3000 об/мин в течение 10 мин и хранили при -20°C. После умерщвления животных извлекали подкожную ткань правой задней лапы и ткань, окружающую тазобедренные суставы, разделяли на кусочки и помещали в 5 мл нормального физиологического раствора (0,9%). Ткани гомогенизировали в скоростном гомогенизаторе. Затем гомогенат центрифугировали при 4°C при 10000 об/мин в течение 15 мин. Надосадочные жидкости собирали и хранили для дальнейшего анализа при -20°C.

Уровни содержания IL-1β и TNF-α в ткани лап и сыворотке измеряли с помощью специфических для крыс наборов для твердофазного иммуноферментного анализа ELISA в соответствии с инструкциями производителя.

Результат

КАТ достоверно снижал уровни содержания IL-1β и TNF-α в ткани лап и сыворотке. Статистический анализ (двухфакторный метод ANOVA) подтвердил, что эффекты КАТ, дексаметазона и их комбинации достоверны в сравнении с контрольной группой и что при совместном их введении наличествовал синергидный эффект, как показано на фигурах 6, 7, 8, 9.

В другой серии опытов КАТ вводили в комбинации с его аналогами (КАТ-имид, КАТ-гидрохлорид, КАТ-сульфат, КАТ-ацетат), и ингибирующее действие этих комбинаций на уровни содержания IL-1β и TNF-α в сыворотке было очевидно и даже более выражено. Таким образом, можно сделать вывод, что КАТ и его аналоги могут быть использованы в комбинации, чтобы служить ингибиторами IL-1β и TNF-α.

В сумме в данном изобретении для проверки обезболивающего действия КАТ и его аналога были применены 2 типа животных моделей: модели регистрации болевой реакции ЦНС (модель горячей пластины и модель излучателя тепла) и модели болевых ощущений, связанных с воспалением или повреждением (формалиновый тест и индуцированное уксусной кислотой подергивание). Эти опыты показывают, что КАТ является активным обезболивающим средством в моделях с периферическим болевым ощущением, но неактивен в моделях с болевым ощущением в ЦНС. Кроме того, КАТ усиливал действие морфина (обезболивающее средство для ЦНС) в модели с периферическим болевым ощущением (формалиновый тест). Эти результаты позволяют предположить, что КАТ является активным периферическим обезболивающим средством.

Более того, в настоящем изобретении было исследовано действие КАТ на острую и хроническую фазы воспаления с использованием трех животных моделей. Одна модель - это модель острого воспаления (индуцированная касторовым маслом водянка ушей), другие две модели - это модели подострого и хронического воспаления (образование гранулемы и индуцированный адъювантом артрит у крыс). Во всех этих моделях была подтверждена противовоспалительная активность КАТ и его аналогов. Отмечено, что КАТ достоверно ингибирует первичный и вторичный отек лап у крыс, достоверно облегчает артрит у крыс. Хорошо известно, что цитокины, такие как TNF-α и IL-1β, тесно связаны с возникновением ревматоидного артрита (PA). TNF-α обнаруживается в синовиальных клетках в модели РА, особенно в кровеносных сосудах и хрящах суставов. Он играет важную роль в воспалительных реакциях синовиальной мембраны и индуцирует поражения суставов. IL-1β активирует остеокласты и ингибирует синтез протеогликана и коллагена, что приводит к рассасыванию костей и хрящей. Эти цитокины известны как «цитокины-близнецы» в РА, и они являются в РА «дьявольской осью». Приведенные выше данные показывают, что КАТ может снижать уровни содержания TNF-α и IL-1β как в артритных лапах, так и в сыворотке до уровней, сравнимых с действием дексаметазона, это свидетельствует о том, что КАТ может действовать как ингибитор TNF-α и IL-1β. С очевидностью может быть сделан вывод, что КАТ является перспективным соединением, которое можно использовать в лечении ревматических заболеваний, которые могут захватывать мускулы, суставы и мягкие ткани и связаны с первичным болевым симптомом.

В данном изобретении, во-первых, обнаружено, что КАТ, который издавна считался противораковым лекарством, является активным ингибитором провоспалительных цитокинов (TNF-α и IL-1β) и что он обладает обезболивающим и противовоспалительным действием. Считается, что данное изобретение особенно важно по следующим основаниям:

1. В данной области известно, что пациенты с развитыми типами рака обычно испытывают связанную с раком острую боль. Как показано в настоящем изобретении, КАТ является первым соединением, которое действует и как блокатор рака, и как утолитель боли. Это особенное свойство будет способствовать его применению в лечении рака.

2. Настоящее изобретение демонстрирует возможность разработки КАТ и его аналогов или производных как нового класса противовоспалительных лекарств. Предписания к применению КАТ и его аналогов или производных могут быть не ограничены только раком, а распространены также на другие заболевания и болезненные состояния, которые связаны с воспалением или болью, включая (но без ограничения ими) ревматическое заболевание, ревматоидное заболевание и другие коллагенозы и т.д.

3. Результаты опытов показывают, что аналоги и производные КАТ являются такими же активными противовоспалительными и обезболивающими средствами, как и КАТ. Эти соединения формируют фонд для дальнейшего выявления обезболивающих и противовоспалительных средств.

4. Установлено, что КАТ обладает синергидным действием с известными обезболивающими средствами (например, морфином) или противовоспалительными средствами (например, дексаметазоном) при совместном введении.

Следует понимать, что приведенные выше описания являются только типовыми вариантами осуществления настоящего изобретения, поэтому круг охвата настоящего изобретения не ограничивается раскрытыми здесь конкретными вариантами осуществления. Примером этого является то, что специалист в данной области должен отдавать себе отчет в том, что следует ожидать для фармацевтически приемлемых солей КАТ и его аналогов или производных (например: гидрохлорида, сульфата, ацетата и т.д.) такой же активности, как и у исходных соединений.

Специалисту в данной области будет понятно, что в фармацевтических композициях или наборах указанные обезболивающие средства действуют через ЦНС или ПНС. Это включает (но без ограничения ими) лекарства, нацеленные на опиоидные рецепторы (папаверет, морфин, петидин, альфапродин, метадон, фентанил, бупренорфин, дигидроэторфин, пентазоцин, дезоцин, буцинназин, пизотифен, мептазинол, трамадол, флупиртин, пиминодин и т.д.), и другие анальгетики с действием на ЦНС (тетрагидропальматин, нефопам, яд кобры, челидонин, эрготин, стофолидин, 3-ацетилаконитин, лаппаконитин, симазин и т.д.); включая также (но не ограничиваясь ими) антипиретические анальгетики (аспирин, аспирин-аргинин, аспирин-DL-лизин, трисалицилат холин-магния, салицилат магния, сальсалат, дифлунизал, бенорилат, парацетамол, натрий-метамизол, фенилбутазон и т.д.). Противовоспалительные обезболивающие лекарства относятся к таким лекарствам, которые действуют на синтез и метаболизм веществ, связанных с болевым ощущением в ЦНС или ПНС. Они включают (но без ограничения ими) индометацин, ацеметацин, бензидамин, пироксикам, меклофенамовую кислоту, диклофенак, толметин, кеторолак, напроксен, ибупрофен, кетопрофен, фенбуфен, пирпрофен, буфексамак, клиданак, набуметон, этомидат, ауранофин, дульцит, гелицид, пропифеназон, этензамид, оксифенбутазон, клофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, сулиндак, эпиризол, метокарбамол, эксатол, флурбипрофен, карпрофен, фенопрофен, локсопрофен и т.д. Противовоспалительные лекарства включают разнообразные лекарства, которые обладают противовоспалительной активностью, действуя по различным механизмам. Они включают (но без ограничения ими) гормон коры надпочечников и адренокортикотропный гормон и их аналоги (гидрокортизон, преднизон, преднизолон, мепреднизон, триамцинолон, триамцитолон-ацетонид, дексаметазон, бетаметазон, флудрокортизон, клобетазол, флуоцинолон-ацетонид, клобетазон, беклометазон, гальцинонид, кортизон, клопреднол, дефлазакорт, флуорометонол, альклометазон, галометазон, медризон, дезоксиметазон, флудрокортид, дифлукортолон, мометазон, дезоксикортон, кортикотропин, метирапон и т.д.), и включают также противовоспалительные лекарства, обладающие иммуносупрессивным действием, такие как циклоспорин, азатиоприн, 4-амино-N10-метилфолиевая кислота, оксикарбамид, этилендиамин-тетраацетилимид, бимолан, циклофосфамид, хлорамбуцил, пеницилламин, антилимфоцитный глобулин, антилимфоцитная сыворотка, муромонаб-CD, гликозиды триптеригиума, лефлуномид и т.д.; и включают также биологические средства, нацеленные на цитокины, например, блокаторы TNF (Etanercept, Infliximab) и антагонисты рецепторов IL-1.

Специалист в данной области должен также понимать, что настоящее изобретение пригодно для снятия боли и лечения воспалений, каковы бы ни были их причины. Упоминаемые здесь воспаления относятся к любым острым или хроническим воспалениям, вызванным любой причиной. Они включают (но без ограничения ими) ревматическое заболевание, ревматоидный артрит, болезнь Стилла у взрослых, ксеродерматоз, системную красную волчанку и родственные синдромы, артрит позвоночного столба, ригидный артрит, псориазный артрит, артрит кишечника, реактивный артрит и другие артриты, склеродерму, смешанные заболевание соединительной ткани и синдром наложения, недифференцированное заболевание соединительной ткани, полимиозит и дерматомиозит, васкулитный синдром, гигантоклеточный артериит и ревматическую полимиалгию, гранулематоз Вегенера, васкулит Чарга-Страусса, узелковый полиартериит и родственный синдром, микроскопический полиангиит, связанный с ANCA полиангиит, артериит Такаяшу, болезнь Бекчета, кожный васкулит, кристаллический артроз (в том числе подагру, осаждение дифосфата кальция, осаждение кристаллов основного фосфата кальция и другие формы кристаллического артроза), амилоидоз, аутоиммунное заболевание печени, саркоидоз, фибромиалгию и синдром хронической усталости, полицентрический ретикулогистоцитоз, панникулит, болезнь Лайма, синдром Ормонда, остеоартрит, диффузионный идео-гиперостоз, деформирующий остоз, синдром ASPHO, рецидивирующий полихондрит, остеонекроз, наследственное заболевание конститутивного белка, синдром Кашина-Бека и вторичный артрит. Указанные заболевания включают также опухоль, ревматическое заболевание, ревматоидное заболевание или коллагеновое заболевание, а также септический шок, расстройство дыхания у взрослых, приобретенный иммунодефицит (СПИД), повреждение кровеносных сосудов/атеросклероз, диабет 1-го типа, болезнь Кавасаки, проказу, рассеянный склероз, хроническую анемию, последствия УФ-облучения, гастрит/язву желудка, бразильский бластомикоз, септический мелиодоз, сердечную недостаточность, семейную средиземноморскую лихорадку, токсический шок, хроническую усталость, отторжение аллотрансплантата, болезненную реакцию «трансплантат против хозяина», шистосомоз.

Считается, что любой эквивалентный вариант осуществления входит в настоящее изобретение. Любые описанные выше вариации или модификации не должны считаться выходящими за пределы идеи и охвата настоящего изобретения. Эти вариации и модификации должны считаться попадающими в пределы охвата настоящего изобретения.

Применимость

Настоящее изобретение продемонстрировало ингибиторную активность КАТ и его аналогов/производных по отношению к воспалительным цитокинам TNF-α и IL-1β, и это особенное свойство делает КАТ и его аналоги/производные перспективным классом соединений, которые могут быть разработаны как направление для облегчения болей любого типа у млекопитающих и/или для лечения воспалений, связанных с цитокинами, а также любых других заболеваний, имеющих иммунологическую основу, что обеспечивает широкое и яркое будущее для их использования.

Группа изобретений относится к медицине и касается нового применения карбоксиамидотриазола (КАТ) и его аналогов. Предложено применение этих соединений в приготовлении рецептур для лечения опосредованных TNF-α и/или IL-1β заболеваний, отличающихся от злокачественной опухоли, в особенности заболеваний, связанных с болями, вызванными воспалением, химическим или физическим воздействием или ранением, а также бактериальной инфекцией. Также предложены фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество карбоксиамидотриазола (КАТ) и его аналогов и эффективное количество обезболивающих, или обезболивающих противовоспалительных, или противовоспалительных средств. Группа изобретений обеспечивает расширение арсенала средств для лечения опосредованных TNF-α и/или IL-1β заболеваний, отличающихся от злокачественной опухоли. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 9 ил., 10 табл., 9 пр.

1. Применение карбоксиамидотриазолов в приготовлении рецептур для лечения опосредованных TNF-α и/или IL-1β заболеваний, отличающихся от злокачественной опухоли, где указанные соединения имеют следующую структуру:

и где X - СН₂, S, О или СО; R₄ - Cl, CF₃, Br или СН₃; R₅ - Cl, Br или NO₂.

2. Применение по п.1, где соединения представляют собой 5-амино-1-[3,5-дихлор-4(4-хлорбензоил)бензил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид и его фармацевтически приемлемые соли.

3. Применение по п.1, где указанные заболевания - это заболевания, связанные с болями, вызванными воспалением, химическим или физическим воздействием или ранением, а также бактериальной инфекцией.

4. Фармацевтическая композиция для лечения опосредованных TNF-α и/или IL-1β заболеваний, содержащая эффективное количество соединения по п.1 или 2 и эффективное количество обезболивающих, или обезболивающих противовоспалительных, или противовоспалительных средств.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, где указанным анальгетиком является морфин.

6. Фармацевтическая композиция по п.4, где указанным противовоспалительным лекарством является дексаметазон.