Изобретение относится к способу получения новых соединений произв одных дигидрофуран- или дигидрохроманкарбок- самидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей, обладающих нейрол птическим действием, что дает возможность использовать эти соединения а медицине.
Цель изобретения - получение новых производных в ряду дигидробензофуран- или хроманкарбоксамидов, обладающих повышенной нейролептической активностью.
Пример 1. Ы-(1-Циклогексенилметил- 2-пирролидинилметил)-5-метилсульфамоил2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид.. . .
5-Хлорсульфонил-2-метил-2,3-дигидро- бенз Зфуран-7-карбоновая кислота.
В колбу емкостью 1 л вводят 630 г хлор- сульфоновой кислоты. Охлаждают до 0°С, затем порциями добавляют 160 г мелкодисперсной 2-метил-2,3-дигидробензофуран-7- карбоновой кислоты, поддерживая температуру 0-5°С охлаждением на ледяной бане. Смесь перемешивают в течение 1ч при 5°С и в течение 1 ч при комнатной температуре, затем выливают на лед, перемешивая и поддерживая температуру 0°С
О
о ю
45s. СЛ
СО
путем охлаждения на ледяной бане и введения льда в колбу, Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 213 г соединения (выход 85,5%).
5-Метилсульфамоил-2-метил-2.3-дигид- робензофуран-7-карбоновая кислота.
В колбу емкостью 2 л вводят 108 г водного 40%-ного раствора метиламина и 108 мл воды. Охлаждают до 5°С. затем добавляют 193 г 5-xлopcyльфoнил-2-r eтил-2,3-дигид- робензофуран-7-карбоновой кислоты порциями по 10 г, охлаждая на ледяной бане солью, чтобы поддерживать температуру 5°С. После каждого добавления кислоты добавляют 14,5 мл раствора 30%-ного натрового щелока в 140 мл воды. Полученный раствор разбавляют, фильтруют,затем подкисляют концентрированной соляной кислотой вплоть до изменения окраски конго красного. Полученный осадок отсасывают, промывают и высушивают при 50°С. После перекристаллизации из метанола получают 119 г кислоты (т.пл, 214°С, выход 63%).
5-Метилсульфамоил-2-метил-2,3-дигид- робензофуран-7-карбонилхлорид.
В колбу емкостью 1 л вводят 232 г тио- нилхлорида и 66 г 5-метилсулфамоил-2-ме- тил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты. Нагревают на водяной бане до растворения, затем добавляют еще 66 г кислоты и снова нагревают до растворения. Избыток тионилхлорида удаляют путем отгонки под вакуумом до постоянного веса, затем остаток обрабатывают петролейным эфиром, Полученный пастообразный продукт отсасывают и высушивают под вакуумом..
Н-(1-Циклогексенилметил-2-пирроли- динилметил)5-метилсульфамоил-2-метил-2, З-дигидробензофуран-7-карбоксамид.
В колбу емкостью 2 л вводят 95 г 1-ци1 - логексенилметил-2-аминометилпирролиди- на и 380 мл хлороформа. Охлаждают до 5°С, затем по каплям приливают раствор 142 г 5-метилсульфамоил-2-мет1/1л-2,3-д|игидро- бензофуран-7-карбонилхлорида в 300 мл хлороформа, поддерживая температуру 5- 10°С за счет наружного охлаждения. Затем оставляют температуру повышаться, после чего реакционную среду обрабатывают водой. После удаления хлороформа оставшийся раствор отфильтровывают и подщелачивают 20 %-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Осадок, отвержденный после добавления эфира, отсасывают, промывают водой и сушат при 50°С. 170 г полученного основания растворяют при нагревании в 510 мл абсолютного этанола. Кипящий раствор фильтруют, затем образовавшиеся при охлаждении кристаллы отсасывают, промывают этанолом и высушивают при 50°С, Получают 101 г основания, которое перекристаллизовывают из 300 мл 5 абсолютного этанола. Получают 86 г соединения {т,пл. 155-156°С, выход 39%).
П р и м е р 2. N-(1-Циклoгeкceнилмeтил- 2-пирролидинилметил)-6-метилсульфамоил- хроман-8-карбоксамид.
0 6-Хлорсульфонилхроман-8-карбоновая кислота,
В колбу емкостью 1 л вводят 930 мл хлорсульфоновой кислоты, затем постепенно добавляют 165 г 8-хроманкарбоновой
5 кислоты, поддерживая температуру 0-10°С за счет охлаждения. Раствор перемешивают в течение 1 ч при 10°С, после чего оставляют при комнатной температуре на ночь. Затем раствор постепенно выливают на лед, пере0 мешивая и поддерживая температуру 0°С за счет наружного охлаждения и введения льда в колбу. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 254 г соединения (выход
5 99%).
6- Метилсульфамоилхроман-8-карбоно- вая кислота.
В колбу емкостью 1 л вводят 207 г водного 40%-ного раствора метиламина, затем
0 порциями 123 г 6-хлорсульфонилхроман-8- карбоновой кислоты, поддерживая температуру 0-5°С за счет охлаждения. Смесь выдерживают при 5°С в течение 45 мин, затем оставляют температуру повышаться.
5 Полученный раствор разбавляют 1 л воды, отфильтровывают, после чего подкисляют 125 мл концентрированной соляной кислоты. Полученную кислоту отсасывают, промывают водой и высушивают при 50°С.
0 Получают 107 г соединения (т.пл. 204°С выход 90%).
N- (1-Циклогексенилметил-2-пирролиди- нилметмл)-6-метилсульфамоилхроман-8-ка- рбоксамид.
5В колбу емкостью 1 л вводят 76 г 6-метилсульфамоилхроман-8-карбоновой кислоты, 200 мл хлороформа и 28,5 г триэтиламина. Охлаждают до 0°С, затем.добавляют по каплям 30,5 г этилхлорформиа0 та, поддерживая температуру при 0-5°С за счет Охлаждения на ледяной бане. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 мин, затем прикапывают при 0-5°С раствор 55,1 г 1-циклогексенилметил-2-ами5 иометилпирролидина в 50 мл хлороформа. Затем температуру оставляют повышаться, после чего реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи. Полученный раствор обрабатывают водой, затем хлороформ отгоняют. Кристаллы хлоргидрата снова растворяют при нагревании после добавления 1,8 л воды. Кипящий раствор фильтруют, затем подщелачивают добавлением 30%- ного натрового щелока до изменения окраски фенолфталеина. Масло, которое образуется, охлаждают, декантируют и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхло- ридный раствор сушат над карбонатом калия, затем метиленхлорид отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса.
Полученные 126 г продукта снова растворяют при нагревании в 250 мл абсолютного отанола. Образовавшиеся при .охлаждении кристаллы отсасывают, промывают зтанолом и высушивают. Получают 99,5 г продукта, который перекристаллизо- вывают из 200 мл этанола. Получают 90,5 г соединения (т.пл. 144,5-145,, выход 72%).
.Пример 3. Ы-(1-Циклогексенилметил- 2-пирролидинилметил) -5- циклопропилметил- сульфонил 1-2-метил-2,3-дигидробензофу- ран-7-карбоксамидметансульфонат.
5-Меркапто-2-метил-2,3-дигидробензо- фуран-7-карбоновая кислота.
В колбу емкостью 6 л вводят 216 г 5- хлорсульфонил-2-метил-2,3-дигидробензо- фуран-7-карбоноврй кислоты, 585 мл уксусной кислоты и 348 г олова, затем прикапывают 1560 мл концентрированной соляной кислоты (d 1,18), поддерживая температуру 45-55°С. После этого в течение 2 ч нагревают при 55-60°С до полного растворения олова, затем отфильтровывают раствор, который выливают в 12 л воды. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°С. Получают 130,5 г соединения {т.пл. 158°С, мол. м. 225, выход 79,5%).
5-Циклопропилметилтио-2-метил-2,3-ди- гидробензофуран -7-карбоновая кислота.
В колбе емкостью 2 л растворяют 73 г гидроксида калия в 84 мл воды, затем добавляют 387 мл абсолютного этанола и 130,5 г 5-меркапто-2-метил-2,3-дигидробензофу- ран-7-карбоновой кислоты. Затем быстро приливают 86 г циклопропилметилбромида, после чего кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После добавления воды отфильтровывают, затем подкисляют раствор добавлением концентрированной соляной кислоты до изменения окраски конго красного. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°G. Получают 133 г соединения (т.пл. 90°С, выход 87%).
5-Циклопропилметилсульфонил-2-ме- тил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновая
кислота.
В колбе емкостью 2 л растворяют 133г 5-циклопропилметилтио-2-метил-2,3-дигид- робензофуран-7-карбоновой кислоты в 735 мл уксусной кислоты, затем добавляют 315 мл
5 пероксида водорода со 107,5 объемами. Температура повышается от 20 до 40°С. Затем кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, после чего отгоняют большую часть уксусной кислоты и остаток обрабаты10 вают 3 л воды. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°С. Получают 133,5 г соединения (т.пл. 178°С, выход 89%).
М-(1-Циклогексенилметил-2- пирролиди15 нилметил)-5-циклопропилметилсульфонил- 2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карб- оксамид.
В колбу емкостью 1 л вводят 97 г 5-цик- лопропилметилсульфонил-2-метил-2,3-диги- 20 дробензофуран-7-карбоновой кислоты, 350 мл хлороформа и 34 г триэтиламина. Раствор охлаждают до , затем прикапывают 36 г зтилхлорформиата, поддерживая температуру 0-5°С. В течение 1 ч при 0-5°С 25- перемешивают, затем прикапывают при 5- 10°С 67 г 1-циклогексенилметил-2-аминоме- тилпирролидина. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 5-10 С, затем оставляют температуру повышаться. Полученный рас- 30 твор обрабатывают 2 л воды. Добавляют уксусную кислоту до рН 4, затем хлороформ отгоняют. Оставшийся раствор отфильтровывают, затем подщелачивают 30%-ным натровым щелоком до изменения окраски 35 фенолфталеина. Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют эфиром, затем эфирный раствор высушивают над карбонатом калия. Эфир отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. 0 Получают 146 г соединения (выход 94%).
. N-(1-Циклoгeкceнилмeтил-2-пиppoли-/ .;динилме™ л -5-циклопропилметилсульфонил- 2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карб- оксамидметансульфонат.
5141 гN-(1-циклoгeкceнилмeтил-2-пиppoлидинилметил)-5-циклопропилметилсуль- фонил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7- карбоксамида растворяют в 340 мл этилаце- тата, затем добавляют 29 г метансульфокис- 0 лоты. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают этилацетатом и сушат при 40°С. Получают 133г продукта,который снова растворяют в 400 мл изопропилового спирта. Кипящий раствор 5 фильтруют с древесным углем. Образовавшиеся при охлаждении кристаллы отсасывают, промывают изопропиловым спиртом и высушивают при 40°С. Полученный продукт оставляют на воздухе до тех пор. пока его вес не станет постоянным. Полу. I or 120 г
продукта, содержащего 1 моль воды (т.пл. 126°С., выход 68%).
П ри Мб р4, Н-(1-Этил-2-пирролидинил- метил)-6-циклопропилметилсу/ифонилхрО ман-8-карбоксамид.
6-Меркаптохроман-8-карбоновая кислота.
В колбу емкостью 6 л вводят 238 г 6- хлорсульфонилхроман-8-карбоновой кислоты и 645 мл уксусной кислоты. Смесь нагревают до 80°С и добавляют 384 г олова, затем охлаждают до 50°С. После этого прикапывают 1720 мл соляной кислоты (d 1,18), поддерживая температуру 55-60°С сначала путем охлаждения на ледяной бане, затем путем нагревания на водяной бане. Продолжают нагревать .затем при 60°С в течение 3 ч, после чего раствор выливают в 6 л воды. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают 1 л разбавленной соляной кислоты, затем водой и высушивают на воздухе. Получают 168 г соединения (т.пл, 130- 133°С, выход 93%).
6-Циклопропилметилтиохроман-8-кар- боновая кислота.
В колбе емкостью 3 л растворяют 90 г гидроксида калия в 90 мл воды, затем добавляют 900 мл этанола и 137 г 6-меркаптохро- ман-8-карбоновой кислоты. После этого прикапывают 162 г90%-ного циклопропил- метилтозилата. Кипятят в течение 3 ч с обратным холодильником, затем отгоняют часть спирта и остаток обрабатывают водой. Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе, Получают 177 г соединения {т.пл. 85°С; мол.м. 295, выход 91 % в расчете на сухой продукт).
6-Циклопропилметилсульфонилхроман- 8-карбоновая кислота.
В колбу емкостью 3 л вводят 177 г-6-цик- лопропилметилтиохроман-8-карбоновой кислоты, 780 мл уксусной кислоты и 366 мл пероксида водорода со 110 объемами. Затем нагревают на водяной бане в течение 5 ч, после чего раствор фильтруют с древесным углем и отгоняют часть уксусной кислоты. Остаток обрабатывают водой, затем полученное твердое вещество отсасывают, промывают водой и высушивают при 40- 50°С..Получают 146 гсоединения (выход 82%).
М-(1-Этил-2-пирролидинилметил)-6-циклоп ропилметилсульфо НИЛ хрома н-8-кар- боксамид.
В колбу емкостью 2 л вводят 100 г 6-цик- лопропилметилсульфон1/1лхроман-8-карбо- новой/; кислоты, 500 мл хлороформа и 34 гтриэтиламина. Охлаждают до и прикапывают 37 г этилхлорформиата, поддерживая температуру 0-5°С путем охлаждения. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 5°С, затем приливают по каплям 47,5 г 1- этил-2-аминометил пиррол иди на, поддерживая температуру 5-10°С. Затем перемешивают в течение 1 ч при , после чего оставляют температуру повышать0 ся. Хлороформ отгоняют под небольшим вакуумом, затем остаток обрабатывают водой и соляной кислотой. Полученный раствор фильтруют с древесным углем, после чего подщелачивают 20%-ным аммиаком до
5 изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся твердое вещество отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°С, Получают 110 г продукта, который растворяют в 210 мл изопропанола. Добавляют рас0 твор 9,8 г газообразного хлороводорода в 25 мл изопропанола до изменения окраски метилового красного. Образовавшийся хлоргидрат отсасывают, промывают изопропанолом и высушивают, затем растворяют в 450 мл во5 ды.
Раствор отфильтровывают с древесным углем и подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Пол- учают87 г продукта бежевого цвета(т.пл. 1040 105°С), который снова очищают.
87 г основания растворяют в 160 мл изопропанола, затем добавляют раствор 7,8 г газообразного хлороводорода в 20 мл изопропанола вплоть до изменения окраски ме5 тилового красного. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают изопропанолом и высушивают при 40°С. Получают 91 г хлоргидрата, который растворяют в 220 мл воды. Раствор фильтруют с древесным уг0 лем, затем подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°С. Получают: 82,5 г соединения (т.пл. 1065 106,5°С, выход 60%).
П р и м е р 5. М-(1-Аллил-2-пирролидинил- метил н6-циклопропилметилсульфонилхром- ан-8-карбоксамид.
В колбу емкостью 1 л вводят 102 г 6-цик0 лопропилметилсульфонилхроман-8-карбо- новой кислоты, 350 мл ацетона и 36 г триэтиламина. Охлаждают до 0°С затем прикапывают 37 г этилхлорформ иата. Перемешивают 20 мин при 0-5°С, затем при5 капывают 48 г 1-аллил-2-аминометилпирро- лидина, поддерживая температуру 5-10°С. После этого оставляют температуру повышаться и смесь перемешивают в течение 2 ч. Осадок триэтиламинхлоргидрата отсасывают, затем ацетон отгоняют на
водяной бане, заканчивая отгонку под вакуумом до постоянного веса. Остаток обрабатывают водой и подкисляют уксусной кислотой до рН 4. Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют метиленхлоридом, после чего метиленхлоридный раствор сушат над карбонатом калия. Затем отгоняют метиленх- лорид, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 134 г маслянистого продукта, который обрабатывают 300
10 форной кислоты. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают и высушивают. Получают 87 г фосфата, который растворяют в 800 мл воды, содержащей немного, мета- бисульфита натрия. Полученный раствор отмл эфира и сушат на воздухе, затем при 15 фильтровывают с древесным углем, затем
50 С. Получают 124 г соединения (т,пл. 100°С, выход 86%).
подщелачивают 20%-ным аммиаком в присутствии небольшого количества эфира. 06- разовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают при 30°С. 69 г полученного основания перекри- сталлизовывают из 140 мл изопропанола. После отсасывания и высушивания получают 55 г продукта, который снова растворяют при нагревании в 110 мл изопропанола. Кипящий раствор отфильтровывают с древесным углем. Закристаллизовавшееся при охлаждении основание отсасывают, промывают изопропанолом и высушивают при 30°С. Получают 43,5 г соединения (т.пл.
25
подщелачивают 20%-ным аммиаком в присутствии небольшого количества эфира. 06- разовавшиеся кристаллы отсасывают промывают водой и высушивают при 30°С. 69 г полученного основания перекри- сталлизовывают из 140 мл изопропанола. После отсасывания и высушивания получают 55 г продукта, который снова растворяют при нагревании в 110 мл изопропанола. Кипящий раствор отфильтровывают с древесным углем. Закристаллизовавшееся при охлаждении основание отсасывают, промывают изопропанолом и высушивают при 30°С. Получают 43,5 г соединения (т.пл.
120 г основания растворяют в 240 мл абсолютного этанола, затем добавляют раствор 10,5 г газообразного хлороводорода в 20 50 мл абсолютного этанола до изменения окраски метилового красного. Выкристаллизовавшийся при охлаждении хлоргидрат отсасывают при 10°С, промывают этанолом, затем эфиром и высушивают на воздухе, затем при 45°С. Получают 102 г хлоргидра- та, который растворяют в воде. Добавляют древесный уголь, который выдерживают в контакте в течение 1 ч, затем отфильтровывают, подщелачивают раствор 20%-ным ам- 30 95,5-95°С, выход после очисток 50%, общий миаком и добавляют эфир для облегчения выход 48%). кристаллизации. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе, затем в сушильном шкафу при 50°С. Полученные 90 г основания пере- 35 кристаллизовывают из 180 мл 95%-ного этанола. Кристаллы отсасывают, промывают и высушивают при 50°С, затем при 60-65°С в
течение дня. Получают 78,5 г соединения
(т.пл. 114°С, выход после очисток 65%, об- 40 70°С, все время перемешивая затем щий выход 56%).-степенно при 70-80 С добавляют 147 г 6Пример 6. Ы-(1-Циклопропилметил- хлорсульфонилхроман-8-карбоновой 2-пирролидинилметил)-6-циклопропилме- кислоты. После этого перемешивают при тилсульфонилхроман-8-карбоксамид.70-80°С в течение 2 ч. Раствор охлаждают
В колбу емкостью 1 л вводят 63 г 6-цик- 45 до 20°С, затем добавляют 106 мл 30%-ного лопропилМетилсульфонилхроман-8-карбо-натрового щелока, 530 .мл этанола и 249 г
новой кислоты, 250 мл хлороформа и 21,5 г этилиодида. Смесь нагревают при темпераП р и м е р 7. Ы-(1-Циклопропилметил-2- пирролидинилметил)-6-зтилсульфонилхро- ман-8-карбоксамидхлоргидрат.
6-Этилсульфонилхроман-8-карбоновая кислота.
В колбу емкостью 3 л вводят 461 мл воды, 100 г-безводного сульфита натрия и 134 г бикарбоната натрия. Нагревают до
триэтиламина. Охлаждают до 5°С, затем прикапывают 23 г зтилхлорфбрмиата, подтуре кипения с обратным холодильником, которая, начиная с 60°С, постепенно повыдерживают температуру 0-5 С. Затем пере- 50 шается в процессе реакции до 82°С спустя мешивают в течение 30 мин при 5°С,-после 18-20 ч нагревания. После охлаждения ре- чего при 5-10°С прикапывают 35,5 г 1-цик- акционную смесь обрабатывают водой, лопропилметил-2-аминометилпирролидина.фильтруют с древесным углем и подкисляют
Затем перемешивают в течение 1 ч при 10°С концентрированной соляной кислотой до и в течение 2 ч оставляют температуру по- 55 вышаться. Отгоняют большую часть хлороформа под небольшим вакуумом, затем остаток обрабатывают водой и соляной кислотой. Удаляют остаточный хлороформ пуизменения окраски конго красного. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при .40°С. Получают 121 г соединения (т.пл. 156-157 С. выхоц 84,5%).
тем удаления с водой, разбавляют для
получения 600 мл раствора, затем подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло кристаллизуется после добавления
эфира. Полученный продукт отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 89 г соединения (выход 97%).
89 г основания растворяют в 210 мл абсолютного этанола и 24 г 85%-ной фосфорной кислоты. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают и высушивают. Получают 87 г фосфата, который растворяют в 800 мл воды, содержащей немного, мета- бисульфита натрия. Полученный раствор отфильтровывают с древесным углем, затем
подщелачивают 20%-ным аммиаком в присутствии небольшого количества эфира. 06- разовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают при 30°С. 69 г полученного основания перекри- сталлизовывают из 140 мл изопропанола. После отсасывания и высушивания получают 55 г продукта, который снова растворяют при нагревании в 110 мл изопропанола. Кипящий раствор отфильтровывают с древесным углем. Закристаллизовавшееся при охлаждении основание отсасывают, промывают изопропанолом и высушивают при 30°С. Получают 43,5 г соединения (т.пл.
95,5-95°С, выход после очисток 50%, общий выход 48%).
95,5-95°С, выход после очисток 50%, общий выход 48%).
70°С, все время перемешивая затем степенно при 70-80 С добавляют 147 г 6П р и м е р 7. Ы-(1-Циклопропилметил-2- пирролидинилметил)-6-зтилсульфонилхро- ман-8-карбоксамидхлоргидрат.
6-Этилсульфонилхроман-8-карбоновая кислота.
В колбу емкостью 3 л вводят 461 мл воды, 100 г-безводного сульфита натрия и 134 г бикарбоната натрия. Нагревают до
туре кипения с обратным холодильником, которая, начиная с 60°С, постепенно повы концентрированной соляной кислотой до
изменения окраски конго красного. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при .40°С. Получают 121 г соединения (т.пл. 156-157 С. выхоц 84,5%).
М-(1-Циклопропилметил--2-пирролиди- нилметил)-6-этилсульфонилхроман-8-карб- ксамид.
В колбу емкостью 1 л вводят 80,5 г 6- тилсульфонилхроман-8-карбонсг5ой «исло- 5 ы, 440 мл ацетона и 30 г триэтиламина. хлаждают до 0°.С, затем прикапывают 32,5 г тилхлорформиат-а, поддерживая темперауру 0-5°С. Смесь перемешивают в течение 0 мин при 5°С, затем при охлаждении при- 10 капывают 46 г 1-циклопропилметил-2-ами- нометилпирролидина. Перемешивают в ечение 1 ч, оставляя температуру повышаться, затем отсасывают триэтиламин- хлоргидрат. Ацетон отгоняют, заканчивая 15 отгонку под вакуумом, до постоянного веса, затем остаток растворяют в воде и соляной кислоте. Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменения окраски 20 фенолфталеина. Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют метилеихлори- дом, затем метиленхлоридный раствор высушивают над карбонатом калия. Мети- ленхлорид отгоняют, заканчивая отгонку 25 под вакуумом, до постоянного веса. По луча- ют 115 г соединения (выход 95%).
N-(1-Циклоп ропилметил-2-пирролиди- нилметил)-6-этилсульфонилхроман-8-карб- оксамидхлрргидрат. 30
130 г М-(1-циклопропилметил-2-пирро лидинилметил)-6-этилсульфонилхроман-8- карбоксамида растворяют в 230 мл этанола, зате1 добавляют раствор 12 г газообразного хлороводорода в 20 мл абсолютного эта- 35 нола до изменения окраски метилового красного. Образовавшиеся после внесения затравки кристаллы отсасывают, промывают абсолютным этанолом и высушивают на воздухе, затем npvi 60°С. Полученные 106 г. 40 хлоргидрата снова растворяют при нагревании в 212 мл абсолютного этанола. Кипящий раствор фильтруют с древесным углем, После охлаждения образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают абсолютным эта- 45 НОЛОМ и эфиром и высушивают на воздухе, затем при . Получают 96 г соединения (т.пл. 182-183°С, выход 68%).
Пример 8. Ы-(1-Циклопропилметил 2-пирролидинилметил)-5-амино-6-этилсуль- 50 фонилхроман-8-карбоксамид.
Метил-4-бромсалицилат.
В колбуемкостью4лвводят460г66%-ной бромистоводородной кислоты, 820 мл воды . и209 гметил-4-аминосалицилата. Получен- 55 ную суспензию охлаждают до 0°С,. затем прикапывают раствор 92 г нитрита натрия а 90 мл воды, поддерживая температуру 0- . Затем смесь переме лмвают в течение 1ч.
В колбу емкостью 6 л вводят 198 г66%-ной бромистоводородной кислоты, 185 мл воды и 125 г бромида меди {), Температура повышается до 40°С. Затем прикапывают полученный , ранее раствор. Температура поддерживается также при . Бром- содержащий сложный эфир отделяется в виде маслянистого слоя, который при охлаждении отвержается. Полученное твердое вещество отсасывают, промывают водой и 10%-ной соляной кислотой, затем снова растворяют в эфире. Эфирный раствор промывают 10%-ной соляной кислотой до исчезновения ионов Си, затем промывают еодой и сушат над сульфатом натрия. После удаления эфира оставшийся продукт перегоняют под вакуумом.
Собирают продукт, перегоняющийся при 142 158°С под давлением 14 мм рт.ст., который соответствует ожидаемой структуре. Получают 236 г продукта, который закристаллизован (выход 82%, т.п. 38 С).
Метил-2-аллилокси-4-бромбензоат,
В колбу емкостью 3 л вводят 139 г измельченного в порошок карбоната калия. 470 мл ацетонитрила, 16 г бензилтрибутил- аммонийхлорида и 136 г аллилбромида, затем постепенно- добавляют 236 г измельченного в порошок метил-4-бромса- лицилата. Кипятят с обратным холодильником при интенсивном перемешивании в течение 5 ч, затем отгоняют под небольшим вакуумом часть ацетонитрила и остаток об- рабатывают водой. Получают осадок метил- 2-аллилокси-4-бромбензоата, который отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 280 г соединения (т.пл. 62°С).
Метил-2-окси-3-аллил-4-бромбензоат.
В колбу емкостью 500 мл вводят 93 г метил-2-аллилокси-4-бромбензоата, а затем осторожно нагревают до плавления продукта. Доводят до кипения, после чего прекращают нагревание, реакция продолжается сама по себе с выделением тепла. Возобновляют те же операции два раза с 93 г продукта. Продукты трех опытов объединяют и перегоняют. Собирают фракции, перегоняющиеся при 105-115°С Г10д вакуумом 0,1- 0,3 мм рт.ст. Получа1от 254 г соединения (выход 91%),
Метил-2-ацетокси-3-аллил-4-бромбен- зоат.
В колбу емкостью 1 л вводят 254 г ме- тил-2-окси-3-аллил-4-бромбензоата и 191 г уксусного ангидрида, затем добавляют 2 мл серной кислоты. Затем нагревают 3 ч на водяной бане, после чего выливают полученный раствор в ледяную воду. Закристал- лизовавшийся продукт, который
образуется, отсасывают, промывают водой, затем высушивают при комнатной температуре, после чего высушивают в шкафу с вентиляцией. Получают 272 г соединения (выход 93%,т/пл.59°С)
Метил-2-ацетокси-3-(у-бромпропил)-4- бромбензоат.
В колбу емкостью 3 л вводят 282 г ме- тил-2-ацетокси-3-аллил-4-бромбензоата, 850 мл четыреххлористого углерода и 7 г бензоилпероксида, затем охлаждают полученный раствор до -5°С. После этого пропускают ток газообразного бромоводорода до увеличения веса реакционной смеси примерно на 110г. Выдерживают при температуре от -5 до 0°С в течение всего процесса абсорбции. Затем перемешивают при (-5)- 0°С в течение 2 ч, после чего оставляют температуру повышаться. Полученный раствор обрабатывают 3 л воды, Органическую фазу декантируют и водный слой экстрагируют четыреххлористым углеродом. .
Органические слои объединяют, промывают ледяным 4%-ным раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции, после чего высушивают над сульфатом натрия. Затем четыреххлористый углерод отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Оставшийся продукт снова растворяют при нагревании в 450 мл изо- пропанола. Полученные после охлаждения кристаллы отсасывают, промывают изопро- панолом и высушивают при 20°С в шкафу с вентиляцией. Получают 256 г соединения (выход 72%,т.пл.83°С).
5-Бромхроман-8-карбоновая кислота.
В колбу емкостью 4 л вводят 326 г ме- тил-2-ацетокси-З- (у-бромпропил)-4-бром- бензоата и 1655 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия, затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Обрабатывают раствор кипящей водой, затем добавляют концентрированную соляную кислоту до изменения окраски конго красного. После охлаждения полученный продукт отсасывают, промывают водой и высушивают при 50°С. Получают 210 г соединения (выход 99%, т. пл, 167°С),
5-Бром-6-хлорсульфонилхроман-8-кар- боновая кислота.
В колбу емкостью 2 л вводят 817 мл хлорсульфоновой кислоты, затем постепенно добавляют 210 г 5-бромхроман-8-карбо- новой кислоты. Температура повышается до 40°С. По окончании введения нагревают в течение4ч на водяной бане, при40°С. Полученный раствор выливают на лед, перемешивая и поддерживая температуру при 0°С за счет наружного охлаждения. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают, за
тем высушивают на воздухе. Получают 255 г соединения (выход 88%).
5-Бром-6-этилсульфонилхроман-8-кар- боновая кислота.
5В колбу емкостью 6 л вводят 765 мл
воды, 136 г безводного сульфита натрия и 181 г бикарбоната натрия. Нагревают при . перемешивании до 70°С, затем постепенно при 70-80°С добавляют 255 г 5-бром-6- 10 хромсульфонилхроман-8-карбоновой кислоты. Затем нагревают в течение 2 ч при 70-80°С. После охлаждения до 20°С добавляют 890 мл этанола, 144 мл 30%-ного натрового щелока и 314 г этилиодида, затем 15 кипятят с обратным холодильником, под-- держивая .среду щелочной путем до.бавле- ния натрового щелока. В процессе реакции температура кипения с обратным холодильником повышается постепенно с 60 до 82°С. 20 Затем отгоняют часть спирта и остаток обрабатывают водой. Полученный раствор отфильтровывают с древесным углем, затем подкисляют добавлением концентрированной соляной кислоты до изменения окраски 25 конго красного. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой, затем высушивают в сушильном шкафу при 50°С и перекристаллизовывают из 450 мл абсолютного этанола, Получают 223 г соединения 30 (выход89%,т. пл, 177°С),
5-Амино-6-этилсульфонилхроман-8-кар- боновая кислота.
В автоклав емкостью 1 л вводят 118 г 5-бром-6-этилсульфонилхроман-8-карбоно- 35 вой кислоты, 460 мл 34%-ного аммиака, 5 г меди в порошке и 4 г хлорида меди (I), затем нагревают п.ри перемешивании в течение 10-12 ч при 115-120°С. После охлаждения полученный раствор фильтруют с древес- 0 ным углем, затем подкисляют c -помощью уксусной кислоты до рН 4. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°С. Полученные 63,5 г про- , дукта суспендируют в 90 мл кипящего 5 2-метоксиэтанола. Эту суспензию охлаждают, отсасывают, промывают 2-метоксиэта- нолом и высушивают при 50°С, Получают 58 г соединения (выход 60%, т.пл. 260°е).
И-(1-Циклопропилметил - 2 пирролиди- j 0 нилметил)-5-амино-6-этилсульфонилхроман- 8-карбоксамид.
В колбу емкостью 500 мл вводят 44 г 5-а,мино-6-этилсульфонилхроман-8-карбо- новой кис/юты, 170 мл хлороформа и 15,5 г 5 т-риэтиламина, затем охлаждают до 5°С, По- сле.этого при 5-10°С прикапывают 17 гэтил- хлорформиата. Перемешивают в течение 30 мин при 10°С, затем при 10-15°С прикапывают 26 г 1-циклопропилметил-2-аминоме- г11лпирролидина. Перемешивают при 10°С в
течение 1 ч, затем оставляют температуру повышаться, После этого отгоняют хлороформ и остаток обрабатывают водой и уксусной кислотой, необходимой для доведения значения рН до 4. Полученный раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают добавлением 20%-ного аммиака до из- менения окраски фенолфталеина. Полученные 60 г продукта отсасывают, промывают водой и высушивают при 50°С, затем снова растворяют при нагревании в 116 мл абсолютного этанола. Кипящий раствор фильтруют с древесным углем. Вследствие очень быстрой кристаллизации основание, кристаллизуется на фильтре. После концентрирования спиртовых растворов общее ко- личество продукта обрабатывают подкисленной водой. Раствор фильтруют и подщелачивают добавлением аммиака до изменения окраски фенолфталеина. Полученный продукт отсасывают, промывают водой, высушивают при 50°С и перекристал- лизовывают из 112 мл метанола. Получают 46 г соединения (выход О 71%, т.пл. 151- 152°C).
Пример 9. Ы-(1-Циклопропилметил- 2-пирролидинилметил)-5-этилсульфонил-2- метил-2,За-дигидробензофуран-7-карбокс- амидхлоргидрат.
5-Этиясульфонил-2-метил-2,3-дигидро- бензофуран-7-карбоновая кислота.
В колбу емкостью 4 л вводят 147 л суль- фита атрия, 196 г бикарбоната натрия и 870 мл воды. Нагревают до 80°С, затем постепенно при 70-80°С добавляют 215 г 5-хлор- сульфонил-2-метил-2,3-дигидробензо- фуран-7-карбоновой кислоты. Нагревают в течение 2 ч при 80°С до окончания газовыделения. Охлаждают до 20°С. затем добавляют 800 мл этанола, 240 мл 30%-ного натрового щелока и 364 г этилиодида и кипятят с обратным холодильником, компенсируя потери этилиодида, За 54 ч 30 мин добавлено 86 г этилиодида и температура повышается от 60 до 82°С. После отгонки части спирта остаток обрабатывают 1,6 л воды. Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем подкисляют, концентрированной соляно.й кислотой до изменения окраски конго красного.
Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой, сушат при 50°С, затем снова растворяют в 900 мл воды с бикар- бона том натрия. Раствор фильтруют с древесным углем, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой до изменения окраски конго красного. Осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 50°С, Получают 172 г соединения {Т..ПЛ. , выход 82%).
N-(1-Циклоп ропилметил-2-пирролиди- нилметил)-5-этилсульфонил-2-метил-2,3-ди- гидробензофуран-7-карбоксамид.
В колбу емкостью 1 л вводят 81 г 5-этилсульфонил-2-метил-2,3-дигидробензофуран- 7-карбоновой кислоты, 300 мл хлороформа и 30 г триэтиламина. Охлаждают до 0°С, затем прикапывают 32 г этил хлорформиа- та, поддерживая температуру 0-5°С. Пере0 мешиваютвтечение2 ч, затем прикапывают 46,5 г 1-циклопропилметил-2-аминометил- пирролидина, поддерживая температуру 5- 10°С. Затем оставляют температуру повышаться, после чего раствор обрабаты5 вают 1600 мл воды и подкисляют уксусной кислотой до рН 4. Хлороформ отгоняют, затем оставшийся водный раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают 20%- ным аммиаком до изменения окраски фе0 нолфталеина.
Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют эфиром. Полученный раствор высушивают над карбонатом калия, затем эфир отгоняют, заканчивая отгонку под ва5 куумом, до постоянного веса. Получают 104 г соединения (выход 85%).
N-(1-Циклоп ропилметил-2-пирролиди- нилметил)-5-этилсульфонил-2-метил-2,3-ди- гидробензофуран-7-карбоксамидхлоргид0 рат.
104 г основания растворяют в 370 мл этилацетата, затем добавляют раствор 9,5 г газообразного хлороводорода в 70 мл этилацетата. Осадок хлоргидрата отсасывают,
5 промывают 50 мл этилацетета, затем эфиром и высушивают на воздухе, затем при 40°С. Полученные 104 г хлоргидрата растворяют в 520 мл воды, затем раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают
0 20%-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина.
Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют эфиром. Полученный раствор сущат над кар 5рнатом калия, затем эфир
5 отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Полученные 91 г основания растворяют в 320 мл этилацетата, затем добавляют раствор 8 г газообразного хлороводорода в 50 мл
0 этилацетата. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают этилацетатом, затем эфиром и высушивают на воздухе, затем при 40°С. Получают 96,г гид- ратированного продукта, содержащего
5 0,5 моль воды (т.пл. 137-138°С, выход 83%).
Пример 10. Ы-(1-Этил-2-пирролиди- нилметил)-хроман-8-карбоксамидфумарйт. N-(1 -Этил-2-пирролидинилметил)-хро- ман-8-карбоксамид.
В колбу емкостью 1 л вводят 46 г хро ман-8-карбоновой кислоты, 188 мл хлороформа и 26 г триэтиламина. Охлаждают до 0°С. затем постепенно добавляют при 0- 5°С 28 г этилхлорформиата. Перемешивают в течение 30 мин при , затем прикапывают при 5-10°С 36 г 1-этил-2-аминометил- пирролидина, После этого перемешивают в течение 1 ч при 10°С, затем оставляют температуру повышаться, отгоняют хлороформ под небольшим вакуумом, остаток обрабатывают водой и добавляют уксусную кислоту до рН 4. Полученный раствор отфильтровывают с древесным углем, затем подщелачивают 20%-ным аммиаком до из- менения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют метиленхлоридом. Полученный раствор промывают водой, сушат над карбонатом калия, затем метиленхлорид от- гоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 76,5 г соединения.
N-(1-Этил-2-пиppoлидинилмeтил)-xpo- ман-8-карбоксамидфумарат.
При нагревании растворяют 76 г основания в 200 мл изопропанола и 30 г фумаро- вой кислоты. Образовавшиеся после затравки и охлаждения фумарата кристаллы отсасывают, промывают изопропанолом и высушивают при 40°С.
Получают 74 г фумарата, который снова растворяют при нагревании в 148 мл абсолютного этанола. Кипящий раствор отфильтровывают с древесным углем, затем охлаждают. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают этанолом, высушива-. ют при 40°С, затем перекристаллизовывают из 124 мл изопропанола. Получают 56 г фумарата, который растворяют в 600 мл воды. Раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют эфиром. Раствор сушат над карбонатом калия, затем эфир отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 38 г основания, которое растворяют в 103 мл абсолютного этанола с 15 г фумаровой кислоты. Образовавшиеся после охлаждения кристаллы отсасывают, промывают этанолом, затем высушивают при 40°С. Получают 53 г фумарата, который перекристаллизовывают из 100мл абсолютного этанола. После охлаждения, отсасыва- 5 ния и промывки продукт высушивают при, нормальном давлении, затем под вакуумом при 40°С. Получают 44 г соединения (т.пл. 122-123°С, выход 42%).
Пример 11. М-(1-Этил-2-пирролиди- нилметил)-5-циклопропилметилсульфонил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбок- самид.
В колбу емкостью 1 л вводят 68 г 5-цик- лопропилметилсульфЬнил-2-матил-2,3-ди- гидробензофуран-7-карбоновой кислоты, 500 мл хлороформа и 23 г триэтиламина. Охлаждают до 5°С. затем постепенно добавляют 25 г этилхлорформиата, поддерживая температуру 0-5°С. Смесь перемешивают в течение 1,5 ч, затем при 5-10°С прикапывают раствор 32 г 1-э.тил-2- аминометилпирролидина в 100 мл хлороформа. После этого оставляют температуру повышаться и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Хлороформ отгоняют под небольшим вакуумом и остаток обрабатывают водой и уксусной кислотой, необходимой для доведения раствора до рН 4.
Раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеи- . на, образовавшееся масло декантируют и экстрагируют метиленхлоридом. Мети- ленхлоридный раствор сушат над карбонатом калия, затем метиленхлорид отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Остаток обрабатывают водой, затем полученное твердое вещетсво отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°С. Полученные 73 г основания перекристаллизовывают из 146 мл изопропанола, затем из 142 мл абсолютного этанола. По- лучают55гсоединения(т.пл. 111-112°С выход 59%).
Пример 12. Ы-(1-Циклогексенилме- тил-2-пирролидинилметил)-6-хлорхроман-8- карбоксамидфумарат.
6-Хлорхроман-8-карбонилхлорид.
В колбу емкостью 1 л вводят 246 г тио- нилхлорида и 55 г 6-хлорхроман-8-карбоно- вой кислоты, затем снова нагревают до растворения. После этого нагревают на водяной бане в течение 1 ч, затем отгоняют избыток тионилхлорида под вакуумом. Получают 109 г хлорангидрида кислоты (выход 91%).
Ы-(1-Циклогексенилметил-2-пирролиди- нилметил)-6-хлорхроман-8-карбоксамид.
В колбу емкостью 2 л вводят 101 г 1-цик- логексенилметил-2-аминометилпирролиди- на и 200 мл.метилэтилкетона. Охлаждают до 5°С, затем прикапывают раствор 109 г 6- хлорхроман-8-карбонилхлорида в 500 мл метилэтилкетона, поддерживая температуру 0-5°С.
Смесь затем выдерживают в течение 1 ч при 5°С и в течение ночи - при комнатной
температуре. Полученный продукт отсасывают, промывают метилэтилкетоном и высу- шивают при 40°С. Полученные 195 г продукта снова растворяют при нпгревании в 2 л роды. Раствор фильтруют с древесным углем , затем подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло экстрагируют эфиром, затем эфирную фазу сушат над карбонатом калия и эфир отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 177 г соединения (выход 97%).
М-{1-Циклогексенилметил-2-пирролиди- нилметил)-б-хлорхроман-8-карбоксамидфу- марат.
- При нагревании растворяют 197 г N-(1- циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)- б-хлорхроман-8-карбоксамида в 450 мл абсолютного этанола с 59 г фумаровой кислоты. Образовавшиеся после охлаждения кристаллы отсасывают, промывают этанолом и высушивают при 40°С. Получают 218 г фумарата, которые перекристаллизовывают из 650 мл 95%-ного этанола. Кристаллы отсасывают, промывают и высушивают при 40°С..
Получают 196 г соединения (т.пл. 166°С, выход 77%).
Пример 13. М-(1-Циклогёксенилме- тил-2-пирр6лидинилметил)-5-хлор-2,3-диги- дробензофуран-7-карбоксамид.
5-Хлор-2,3-дигидробензофуран-7-кар- боновая кислота.
В колбу емкостью 1 л вводят 34 г 2,3-ди- гидробензофуран-7-карбо«овой кислоты и 204 мл уксусной кислоты, затем в полученную суспензию пропускают ток хлора, все время охлаждая на бане со льдом и солью. По истечении 2-3 ч суспензия разжижается. Абсорбируются 40 г хлора. Тогда удаляют избыток хлора путем отсасывания под BiaKyy- мом, устанавливая промежуточно ловушку, содержащую натровый щелок. Большую часть уксусной кислоты удаляют под вакуумом, затем остаток обрабатывают ледяной водой. Полученную кислоту отсасывают, промывают и высушивают при 50 С е вен- тилируемом сушильном шкафу.
Получают 28,5 г продукта, который обрабатывают 30 мл эфира. Отсасывают, промывают и высушивают на воздухе затем npvi 40°С. Получают 20 г (т.пл. 226°С, выход 48%).,
Ы-(1-Циклогексенилметил-2-пирролиди- нилметил)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран- 7-карбоксамид.
В колбу емкостью 1 л вводят 32 г5-хлор- 2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты, 130 мл хлороформа и 16 г триэтиламина. Охлаждают до 0-5°С, затем.
прикапывают 17,5 г этилхлорформиата и
смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Затем
Q при5-10°С прикапывают раствор34 г 1-цик логексенилметил-2-аминометилпирролидо на в 68 мл хлороформа, затем смесь перемешивают в течение 1 ч при 5°С и в течение 1 ч - при комнатной температуре. Хлороформ отгоняют под небольшим вакуумом, затем остаток обрабатывают водой и уксус0 ной кислотой, необходимой для доведения Н до 4. Полученный раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают 3%-ным натровым щелоком вплоть до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшийся
5 осадок отсасывают, промывают водой и высушивают в вентилируемом сушильном шкафу при 40°С. Получают 60 г основания, которые перекристаллизовывают из 150 мл 90%-ного этанола. Получают 39 г соедине0 ния (т.пл. 104°С, выход 65%).
Пример 14. Нейтральный этандисуль- фонат N-(1-циклoгeкceнилмeтил-2-пиppoли- динилметил)-5-хлор-2-метил-2,3-дигидробе- нзофуран-7-карбоксамида.
5 N(1-Циклoгeкceнилмeтил-2-пиppoлиди- нилметил)-5-хлор-2-метил-2,3-дигидробен- зофуран-7-карбоксамид.
В колбу емкостью 1 л вводят 51 г 5-хлор- 2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоно0 вой кислоты, 240 мл хлороформа и 24,5 г триэтиламина. Охлаждают до 0°С, затем прикапывают 26 г этилхлорформиата, поддерживая температуру 0-5°С. Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем при 5-10°С
5 прикапывают 46,5 г 1-циклогексенилметил- 2-аминометилпирролидина. Перемешивают в течение 30 мин, оставляя температуру повышаться. После этого раствор обрабатывают водой и доводят рН до 4 добавлением
0 чуксусной кислоты. Хлороформ отгоняют под вакуумом, затем полученный раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло
5 экстрагируют эфиром, затем эфирный раствор сушат над сульфатом натрия и эфир отгоняют, заканчивая отгонку под вакуу- с;мом, до постоянного веса .
Полученные 83 г основания растворяют в
0 332 мл абсолютного этанола. Добавляют 24,8 г , фумаровой кислоты, затем нагревают до растворения. Образовавшиес;я после охлаждения кристаллы отсасывают, промывают абсолютным этанолом и высушивают при 50°С.
5Полученные 85 г фумарата перекристаллизовывают из 500 мл воды. Образовавшийся после охлаждения осадок отсасывают, промывают водой и высушивают, затем снова растворяют в 2л воды. Полученный раствор подщелачивают 20%-ным аммиаком до
изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло экстрагируют эфиром, затем эфирный раствор высушивают над сульфатом натрия и эфир отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 56 г маслянистого продукта (выход 60%).
Нейтральный этандисульфонат N-(1- циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)- . 5-хлор-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7- ю карбоксамида,I
56 г основания растворяют в 250 мл абсолютного этанола, затем добавляют 33 г этандисульфокислоты, содержащей 18% воды. Смесь остужают до растворения. После 1 охлаждения образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают этанолом и высуши- вают при 50°С. Полученные 57 г продукта снова растворяют при охлаждении в 570 мл воды, затем раствор концентрируют на во- 20 дяной бане. Образовавшиеся после охлаждения кристаллы высушивают в сушильном шкафу. После измельчения до порошка продукт оставляют на воздухе до тех пор, пока его вес не станет постоянным. Продукт со- 25 держит 2 моль воды. Получают 53 г гидрати- рованного продукта (т.пл. 85-90°С, выход 71%).
Пример 15. М-{1-Циклопропилметил- 2-пирролидинилметил -5-амино-6-метилсуль- 30
фамоилхроман-8-карбоксамидхлоргид- рат.
5-Бром-6-хлорсульфонилхроман-8-кар- боновая кислота.
Эту кислоту получают согласно примеру 8. 35
5-Бром-6-метилсульфамоилхроман-8- карбоновая кислота.
В колбу емкостью 1 л вводят 70 г метиламина в виде водного 40%-ного раствора и 70 мл воды. Охлаждают до 0°С, затем добав- 40 ляют 160 г 5-бром-6-хлорсульфонилхроман- 8-карбоновой кислоты порциями по 16 г, причем после введения каждой порции кислоты следует добавление 18 мл раствора из 90 мл 30%-ного раствора гидроксида натрия 45- в 90 мл воды. Поддерживают температуру 0-5 С в течение всего процесса введения, затем еще в течение 1 ч. Затем оставляют температуру повышаться. Полученный обрабатывают 1 л виды, фильтру- 50 ют с древесным углем и подкисляют концентрированной соляной кислотой до изменения окраски конго красного. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°С в 55 вентилируемом сушильном шкафу. Получают:- 142 г соединения (т.пл. 234°С, выход ,- 90%).
5-Амино-6-метилсульфамоилхроман-8- карбоновая кислота.
В автоклав емкостью 1 л вводят 75 г 5-бром-6-метилсульфамоилхроман-8-карбо- новой кислоты, 284 мл 34%-ного аммиака, 3 г меди и 3 г хлорида меди (I). Затем нагревают при 120°С в течение 15 ч. Реализуют второй опыт в тех же условиях, затем объединяют оба раствора, которые разбавляют 400 мл воды. Раствор фильтруют с древесным углем и подкисляют концентрированной соляной кислотой до изменения окраски конго красного.
Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при . Получают 103 г кислоты, снова растворяют в 500 мл воды и 40 мл 30%-ного натрЪвого щелока. Полученный раствор фильтруют с древесным углем и подкисляют концентрированной соляной кислотой до изменения окраски конго красного.
Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают в вентилируемом сушильном шкафу. Получают 97 г продукта (т.пл. 250°С), который перекри- сталлизовывают из 270 мл диметилформ- амида, содержащего 35% воды. Получают 67 г соединения (выход 55%).
Н-(1-Циклопропилметил-2-пирролиди - нилметил)-5-амино-6-метилсульфамоилхро- ман-8-карбоксамид.
В колбу емкостью 1 л вводят 71 г 5-ами- но-6-метилсульфамоилхроман-8-карбоновой кислоты, 152 мл диметилформамида и 25 г триэтиламина. Охлаждают до 0°С, затем прикапывают 27 г этилхлорформиата, поддерживая температуру 0-5°С. Смесь затем выдерживают при той же температуре в течение 15 мин, после чего прикапывают 28,5 г 1-циклопропилметил-2-аминомётилпирроли- дина. Затем- оставляют температуру повышаться и перемешивают в течение 2 ч. Раствор обрабатывают водой и доводят рН до 4 добавлением уксусной кислоты. Полу-ченный раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают 20 %-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло экстрагируют метиленхлоридом, затем метиленхлоридный раствор сушат над карбонатом калия. Мети- ленхлорид затем отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 74 г соединения (выход 70%).
М-(1-Циклопропилметил-2-пирролиди- нилметил)-5-амино-6-метилсульфамоилхро- ман-8-карбоксамидхлоргидрат.
105 г основания растворяют при 40°С в 210 мл метанола, затем добавляют раствор 9 г газообразного хлороводорода в 20 мл метанола. Смесь оставляют стоять в течение ночи, затем образовавшиеся кристаллы отсасывают при 5 с, промывают-метанолом и
высушивают при 50°С в вентилируемом сушильном шкафу. Получают 42 г хлоргидрата.
зтанольные вытяжки (растворы) концентрируют досуха под вакуумом, затем ос-, таток снова растворяют в 160 мл изопропанола. После стояния в течение но | чи образовавшиеся кристаллы отсасывают при 5°С, промывают изопропанолом и высушивают при 50°С. Получают 15 г продукта, который перекристаллизовывают из 75 мл метанола. Рекуперируют 4 г хлоргидрата. Спиртовые растворы концентрируют досуха, з атем остаток обрабатывают 9Б%-ным этанолом и оставляют кристаллизоваться в течение ночи. Рекуперируют 6 г хлоргидрата.
Получают в целом 52 г хлоргидрата, который снова растворяют при нагревании в 104 мл 85%-ного этанола. Раствор оставляют стоять в течение ночи при 0-5°С, затем выпавшие кристаллы отсасывают, промывают 85%-ным этанолом и абсолютным этанолом и высушивают при . Полууают 36 г хлоргидрата. После концентрирования досуха спиртовых растворов и обработки абсо- лютным этанолом рекуперируют 7 г хлоргидрата. Получают в целом 43 г соединения (т,пл. 248-249°С, выход 38%),
Пример 16, М-(1-Этил-2-пирролиди- нилмет /1л)-:5-этилсульфонил-4-метокси-2- метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид- хлоргидрат,
5-Хлорсульфонил-4-метокси-2-метил-2, З-дигйдробензофуран-7-карбоновая кислота.
В колбу емкостью 500 мл вводят 218 г хлорсульфоковой кислоты затем добавляют постепенно 65 г 4-метокси-2-метил-2,3-ди- гидробензофураи-7-карбоновой кислоты, тонко измельченные в порошок. Температура повышается до 38°С, Затем нагревают до 50°С, После охлаждения полученный рас: твор постепенно выливают на лед при пере- мешивании. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 76 г. соединения (выход 80%).
5-Этилсульфонил-4-метокси-2-ме тил-2, 3-дигидробензофуран-7-к8р5оновая кислота,
8 колбу емкостью 2 л вводят 220 мл воды, 47 г сульфита натрия и 62, 5 г бика1Э- боната натрия, затем нагревают до 70°С, После этого постепенно добавляют 76 г 5 хлорсульфонил74-метокси-2- метил-2,3-дм- гидробензофуран -7-карбоновой кислоты , Поддерживают температуру 70-80°С в течение 1,5 ч вплоть до окончания выделения углекислого газа. Тогда охлаждают до 20°С, затем добавляют 256 мл этанола, 49,5 мл
30%-ного натрового щелока и 116 г этилио- дида. Кипятят с обратным холодильником в течение 30 ч, компенсируя потери этилиоди- да и поддерживая рН добавлением натрово.го щелока. Затем отгоняют часть спирта,, остаток обрабатывают водой, полученный раствор отфильтровывают и среду подкисляют добавлением концентрированной соляной кислоты до изменения окраски конго
красного. Образовавшийся осадок отсасы- .вают, промывают водой и высушивают при 50°С. Получают 52 г соединения (т.пл. 176°С, выход 70%).
N-{1-Этил-2-пиppoлидинилмeтил)-5-этилсульфонил-4-метокси-2-метил-2,3-дигидро- бензофуран-7-карбоксамид,
В колбу емкостью 1 л вводят 51,5 г 5- этилсульфонил-4-метокси-2-метил-2,3-диги- дробензофуран-7-карбоновой кислоты, 250
мл хлороформа и 17 г триэтиламина. Перемешивают в течение 30 мин, затем охлаждают до 5°С, После этого прикапывают 18,5 г этилхлорформиата, поддерживая температуру 0-5°С, Смесь перемешивают при этой
температуре в течение 30 мин, затем при 5-10°С прикапывают 22 г 1-зтил-2-аминоме- тилпирролидина. После этого перемешивают при 10°С в течение 30 мин, затем оставляют температуру повышаться. Обрабатывают раствор водой и доводят рН до 4 добавлением уксусной кислоты. Отгоняют хлороформ, оставшийся водный раствор фильтруют с древесным углем и среду подщелачивают добавлением 30%-ного натрового щелока до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют метиленхлори- дом, затем метиленхлоридный раствор сушат над карбонатом калия. МетиленхлоР Д затем отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 63 г соединения (выход 90%, мол. м. 424).
N-(1-Этил-2-пиppoлидинилмeтил)-5-этил- сульфонил-4-метокси-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамидхлоргидрат.
При нагревании 62,5т основания растворяют в 130 мл этанола и 12,5 мл концентрированной соляной кислоты (11,8. н.). После охлаждения образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают 95%-ным этанолом и высушивают при 40°С. Получен- ные 48 г продукта перекристаллизовывают из 96 мл 95%-ного этанола. Кипящий раствор фильтруют с древесным углем, Г1осле
охлаждения Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают 95%-ным этанолом и высушивают при 4D°C. Получают- 41 г хлор- гидрата, содержащего 1 моль воды (т.пл. 138-140°С, выход 60%).
Пример 17. М-(1-Этил-2-пирролиди- нилметил)-5-метил-6-этилсульфонилхроман- 8-кзрбоксамид.
Метил-2-аллилокси-4-метилбензоат.
В колбу емкостью 4 л вводят 265 г кар- 5 боната калия, 637 мл ацетонитрила. 300 г бензилтрибутиламмонийхлорида и 279 г ал- лилбромида, затем медленно добавляют 319,5 г метил-2-окси-4-метилбензоата. Температура повышается до 36°С. Затем при 10 интенсивном перемешивании кипятят с об- , ратным холодильником в течение 4 ч, после чего охлаждают и реакционную смесь выливают в 7 л водь1. Образовавшийся маслянистый слой декантируют и экстрагируют 15 эфиром, затем эфирный раствор сушат над сульфатом натрия. Эфир после этого отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 388,5 г соеди-j нения (выход 98%). 20
Метил-2-окси-3-аллил-4-метил-бензоат.
В колбу емкостью 1 л вводят 194 г ме- тил-2-аллилокси-4-метилбензоата. Осторожно нагревают до кипения, затем нагревание прекращают. Реакция продол- 25 жается с выделением тепла. Повторяют те же операции с второй порцией (194 г), затем перегоняют вместе продукты, полученные по окончании двух опытов. Собирают фракцию, перегоняющуюся при 160-163°С под 30 давлением 23 мм рт.ст. Получают 355 г соединения (выход 92%).
Метил-2-ацетокси-3-аллил-4-метилбен- зоат.
В колбу емкостью 2 л вводят 351 г уксус- 35 ного ангидрида, затем постепенно 2,5 мл серной кислоты (d 1,84) и 355 г метил-2-ок- си-З-аллил-4-метилбензоата. Температура повышается до 35°С. Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем вылива- 40 ют полученный раствор в 2 л ледяной воды. Образовавшийся маслянистый слой декантируют и экстрагируют эфиром, затем эфирный раствор сушат над сульфатом натрия. После удаления эфира, оставшийся продукт 45 перегоняют под вакуумом. Получают 350 г соединения (выход 82%).
Метил-2-ацетокси-3-( у -бромпропил)-4- метил-бензоат.
В колбу емкостью 3 л вводят 350 г мё- 50 ил-2-ацетокси-3-аллил-4-метилбензоат, 1060 мл четыреххлористого углерода и 3,7 г бензоилпероксида. Охлаждают до -5°С полуенный раствор, затем пропускают ток газобразного бромоводорода до увеличения 55 еса реакционной смеси на 132 г, причем в -. ечение всего процесса абсорбции темпераура поддерживается при (-5)-0°С. Переме- : ивают в течение 30 мин, оставляют стоять течение всей ночи. Раствор затем обраба.
тывают 2 л воды, после чего органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют четыреххлористым углеродом. Органические слои объединяют, промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия, затем высушивают над сульфатом натрия. Че- тыреххлористый углерод отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 438 г соединения (выход 94%).
5-Метилхроман-8-карбоновая кислота.
В колбу емкостью 6 л вводят 438 г ме- тил-2-ацетокси-3-( у -бромпропил)-4-метил- бензоат и 2660 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия, затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Получен- ный раствор обрабатывают водой, фильтруют с древесным углем и подкисляют концентрированной соляной кислотой до изменения окраски конго красного. Полученный осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°С. Получают 253 г продукта, которые снова растворяют при нагревании в 506 мл изопропилового спир- - та. После охлаждения образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают 100 мл изопропилового спирта, затем высушивают при . Получают 158 г соединения (т.пл. 140°С,.выход 62%).
6-Хлорсульфонил-5-метилхроман-8-кар- боновая кислота.
В колбу емкостью 2 л вводят 725 мл хлорсульфоновой кислоты. Охлаждают до 5°С, затем постепенно добавляют 139 г 5- метилхроман-8-карбоновой кислоты, поддерживая температуру при 5-10°С. Затем пepeмeшивajpт, позволяя температуре по- .вышаться, после чего оставляют реакцион- .ную смесь стоять в течение ночи. j-Полученный раствор выливают на 5 кг льда, охлаждая снаружи на бане со смесью сухой лед-спирт. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 211 г соединения.
6-Этилсульфонил-5-метилхроман-8-кар- боновая кислота.
В колбу емкостью 6 л вводят 855 мл воды, 137 г сульфита натрия и 183 г бикарбоната натрия. Нагревают до 70.С при перемешивании, затем постепенно добавляют 211 г 5-метил-6-хлорсульфонилхроман-8- карбоновой кислсты, поддерживая температуру при 70-80оС. Затем нагревают в течение 2 ч при 70-80 С до прекращения выделения углекислого газа. После этого охлаждают до 20; С и добавляют.511 мл этанола. 145 мл 30%-ного натрового щелока и 340 г этилиодида кипятят с обратным холодильником, компенсируя потери этилиодида и добавляя натровый щелок с момента, когда
среда не является щелочной. Температура кипения с обратным холодильником повышаете от 56 до 84°С по истечении 30 ч. Затем часть спирта отгоняют и остаток обрабатывают водой. Полученный раствор фильтруют и подкисляют концентрированной соляной кислотой до изменения окраски конго красного. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 50°С, Получают 161 г продукта, которые перекри- сталлизовывают из 322 мл 2-зтоксиэтанола, Получают 115 г соединения (т.пл. 190°С, вы- ход 56%).
N-{1 -Этил-2-пи ррол иди н ил метил)-5-метил- 6-этилсульфонилхроман-8-карбоксамид.
В колбу емкостью 250 мл вводят 28,5 г 5-метил-6-зтилсульфонилхроман-8-карбо- новой кислоты,100 мл хлороформа и 10 г триэтиламина. Охлаждают до , затем прикапывают, при 0-5°С 11 г этилхлорфор- миата, Перемешивают в течение 2 ч при той же температуре, затем прикапывают при 5- 10 С 13 г 1-этил-2-аминометилпирролиди- на.
Затем оставляют температуру повы- шаться и перемешивают а течение 1 ч. Полученный раствор обрабатывают 250 мл воды и уксусной кислотой, необходимой для доведения рН до 4. Хлороформ удаляют водой, затем оставшийся водный раствор фильтру- ют с древесным углем и подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°С.
Получают 36 г основания, которые пере- кристаллизовывают из 68 мл абсолютного этанола. Полученные 31 г продукта перекри- сталлизовывают из 62 мл абсолютного этанола. Получают 28 г соединения (т.пл. 149°С, выход 71%).
Пример 18. Ы-(1-Циклопропилметил- 2-пирролидинилметил)-5-метил-6-этилсуль- фонилхроман-8-карбоксамид.
В колбу емкостью 1 л вводят 66 г 5-ме- тил-6-этилсульфонилхроман-8-карбоновой кис/юты, 232 мл хлороформа и 23,5 г тркэти.о- амина. Температура повышается до 40°С. Затем охлаждают до .0°С, после этого прикапывают 25 г этилхлорформиата, поддерживая температуру 0-5°С. Затем перемешивают в течение 2 ч при 0-5°С, после чего прикапывают при 5-10°С 36 г 1-цикло- пропилметил-2-аминометилпирролидина. Затем оставляют температуру повышать5я и перемешивают смесь G течение 1ч. По- лученный раствор обрабатывают 2 л воды и значение рН доводят до 4 добавлением ук- сусной кислоты. Затем удаляют хлороформ с водой, после чего водный оставшийся раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина.
Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 87 г основания (выход 89%). Растворяют 81 г основания в 255 мл абсолютного этанола, затем добавляют раствор 7 г газообразного хлороводорода в 30 мл этанола до изменения окраски метилового красного. Образовавшиеся кристаллы оса- сывают, промывают 60 мл этанола и высушивают при 50°С. Получают 82 г хлоргидрата, который перекристаллизовы- вают из 164 мл 95%-ного этанола. Образовавшиеся после охлаждения кристаллы отсасывают, -промывают 95%-ным этано- |ЛЬм, затем эфиром и высушивают на воздухе, а потом при 50°С. Получают 78 г хлоргидрата (т.пл. 212°С), который раство- :РЯЮТ при охлаждении в 1 л воды. Полученный раствор отфильтровывают, затем подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Полученное основание отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°С. Получают 68 r соединения i (т.пл. 100°С, выход 75%).
.Пример 19. М-(Диэтиламиноэтил)-4- амино-5-хлор-2-метил-2,3-дигидробензофу- ран-7-карбоксамид.
Метил-2-аллилокси-4-ацетаминобензо- ат.
В колбу емкостью 2л вводят 138 г карбоната калия, 16,5 г бензилтрибутиламмо- нийхлорида, 650 мл ацетонитрила и 133 г аллилбромида, затем постепенно добавляют 209 г измельченного в порошок метил-2- Окси-4-ацетаминобензоата. Кипятят с обратным холодильником в течение 11 ч, .затем отгоняют часть ацетонитрила и остаток обрабатывают водой, образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50°С. Получают 240,5 г соединения (т .пл. 121°С, выход 96,5%).
Метил-2-окси-3-аллил-4-ацетаминобен- ,зоат.
В колбу емкостью 500 мл вводят 84 г , метил-2-аллилокси-4-,ацетаминобензоата и 84 г N-метилпирролидона. Быстро нагревают до кипения с обратным холодильником/ кипение поддерживают затем в течение 30 мин, после чего слегка охлаждают и раствор выливают в воду. Немедленно происходит кристаллизация. Повторяют те же. операции с такими ;;е кол1 1чествами метил-2-аллилок- си-4-ацетаминобензоата и N-метилпирролидона, затем объединяют продукты обоих о пытов, охлаждают, отсасывают, промывают водой и высушивают при 50°С. Получают
158 г продукта, который снова растворяют при кипении в 450 мл 2- метокси- этанола. Полученный после охлаждения продукт отсасывают, промывают 2-ме токсиэтанолом и высушивают при 50°С Получают 118 г соединения (выход 70 %J.
Метил-2-окси-3-{х-бромпропил)-4- ацет- аминЬбензоат.
В колбу емкостью 3 л. снабженную ме- шалкой, термометром и лампой повышенной надежности, содержащей ртуть, чтобы создавать в аппаратуре давление около 2 см рт.ст,, вводят 2277 г 66%-ной бромо- водородной кислоты и 308 г метил-2-окси-З- аллил-4-ацетаминобензоата. Смесь перемешивают в течение 4 ч, затем оставляют стоять в течение ночи, После этого добавляют 5 л воды. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высу- шивают при 50°С. Получают 302 г соединения (т,пл. 159°С, выход 74%),
Метил-2-окси-3-0 бромпропил)-4-ацет- амино-5-хлорбензоат
В колбу емкостью 3 л вводят 250 г метил- 2-окси-3- бромлропил)-4-ацетаминобензоа- та и 1250 мл уксусной кислоты, затем медленно пропускают ток хлора, охлаждая для поддержания температуры 20-25°С, Реакция заканчивается спустя 3 ч после абсор- бции 74 г хлора. Реакционную смесь после этого обрабатывают 9 л воды, затем полученный продукт отсасывают, промывают водой и высушивают при 50°С. Получают 265 г соединения (т,пл, 175°С, выход 96%),
4-Амино-5-хлор-2-метил-2,3-дигидробену зофуран-7-карбоновая кислота,
В колбу емкостью 4 л вводят 1450 мл iO%-Horo раствора гидроксида натрия и 265 г метил-2-окси-З- ( у-бромпропил)-4-ацетами- но-5-хлорбензоата. Нагревают до.полного растворения, затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученный раствор обрабатывают 1450 мл воды, затем фильтруют с древесным углем и подкисляют концен- трированной соляной кислотой до изменения окраски конго красного. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 50°С. Получают 139 г продукта, который перекристаллизовывают из 278 мл изопропанола.
Полученные 97 г продукта растворяют в 1 л воды I и 160 мл 30%-ного раствора гидроксида натрия. Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем оставляют стоять в течение нескольких часов после добавления 5гдисульфита натрия. Раствор затем подкисляют 140 мл концентрированной соляной кислоты, Образовавшийся осадок отсасывают,
промывают водой и высушивают при 50°С, Получают 90 г соединения (т,пл, 178 - С, выход 54,4%),
М-(Диэтиламиноэтил)-4-амино-5-хлор-2- метил-2,3-дигидробензофуран-7- карбоксамид,
В колбу емкостью 1 л вводят 56 г 4-ами- но-5-хлор-2-метил-2,3-дигидробензофуран- 7-карбоновой кислоты, 200 мл хлороформа и 25 г триэтиламина. Смесь охлаждают до 5°С, затем прикапывают 27 г зтилхлорфор- миата, поддерживая температуру 5-10°С. Перемешивают в течение 30 мин при 10°С, затем прикапывают при 10-15°С 30 г диэтил- аминоэтиламина. Затем продолжают пере- - мешивать при 10°С, после чего оставляют температуру повышаться. После зтош хлороформ отгоняют при небольшом вакууме, затем остаток обрабатывают подкисленной водой. Полученный раствор отфильтровывают с древесным углем, затем подщелачивают добавлением 20%-ного аммиака до изменения окраски фенолфталеина. Полученный продукт отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Полученные
68 г основания растворяют при нагревании в 180 мл изопропанола и 24 г фумаровой кислоты. Осадок фумарата, образовавшийся после охлаждения, отсасывают, промывают изопропанолом .и высушивают при 40°С, Получают 76 г продукта, который перекристаллизовывают из 152 мл абсолютного этанола.
Полученные 61 г фумарата снова растворяют в 600 мл воды. Добавляют 2 г мета- бисульфита натрия, затем раствор фильтруют с древесным углем и добавляют 20%-ный аммиак до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают. Полученные 43 г основания обрабатывают 15,5 г фумаровой кислоты в 120 мл абсолютного этанола. Образовавшиеся 49,5 г фумарата растворяют в 520 мл воды. Раствор фильтруют, затем подщелачивают добавлением 20%-ного аммиака до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 40°С, Получают 34 г основания (т.пл. 88-89°С, выход 42%),
Пример 20, Ы-метил-Ы-(диэтиламино- этил)-4-амино-5-хлор-2-метил-2,3-дигидро . бензофуран-7-карбоксамидцитрат.
N-Meтил-N-{диэтилaминoэтил)-4-aминo- 5-хлор-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ка- рбоксамид .
В колбу емкостью 1 л вводят 86,5 г 4- амино-5-хлор-2-метил-2,3-ди гид робей зофу- ран-7-карбоновой кислоты, 350 мл хлороформа и 38,5 г триэтиламина. Смесь охлаждают до 0°С. затем прикапывают 41.5 г этил- хлорформиата, охлаждая так, чтобы поддерживалась температура ниже 5°С. Перемешивают в течение 30 мин при U-5°C, затем прикапывают при 52 г N-ме- тил-м -диэтиламиноэтиламина. Затем перемешивают в течение 1 ч при 10°С, после чего оставляют температуру повышаться. Тогда хлороформ отгоняют под небольшим вакуумом и остаток обрабатывают водой и уксус- ной кислотой, необходимой для доведения рНдо4.
Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают добав- лением 20%-ного аммиака до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют мети- ленхлоридом. Метиленхлоридный раствор сушат над карбонатом калия, затем мети- . ленхлорид отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 111 г продукта, содержащего 77% бенз- амида и 23% N-мeтил-N-кapб 9тoкcи- N -диэтиламиноэтиламина.
Полученные 93 г продукта растворяют при нагревании в 300 мл ацетонитрила с 69 г дегидратированной этандисульфоновой кислоты. Затем отгоняют небольшое количество ацетонитрила, чтобы удалить наибольшее вРзможное количество воды.
Образовавшийся после охлаждения твердый продукт отсасывают, промывают ацето«итрилом и высушивают при 40°С. Получают 116 г этандисульфоната, который растворяют в воде. Раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают добавлением 20%-ного аммиака до изменения окраски фенолфта/1еина. Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют эфиром, потом эфирнУй раствор сушат над карбона- том калия и эфир отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 62 г основания, которое растворяют при нагревании в 210 мл ацетонитрила с 42 г-дигидратированной этандисульфоновой кислоты. Отгоняют часть ацетонитрила под небольшим вакуумом, Образовавшиеся после охлаждения кристаллы отсасывают, промывают ацетонитрилом и высушивают при 40°С. Получают 86 г этандисульфоната, который растворяют в 800 мл воды. Полученный рччствор подщелачивают добавлением 205(j-Horo аммиака до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло экстрагируют эфиром, затем эфирный рас- твор сушат над карбонатом калия и эфир отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 51,5 г соединения (выход 49%).
Ы-Метил-М-(диэтиламиноэтил)-4-амино- 5-хлор-2-метил-2,3-дигидроб.ензофуран-7- карбоксамидцитрат.
При нагревании растворяют51,5 г N-мe- тил-N-(диэтилaминoэтил)-4-aминo-5-xлop-2- метил-2.3-дигидробензофуран-7-карбокс- амида в 160 мл этанола и 29 г лимонной кислоты, затем полученный раствор охлаждают. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают абсолютным этанолом и высушивают при 40°С. Полученные 75 г цитрата снова растворяют при нагревании в 150 мл абсолютного этанола. Образовавшийся после охлаждения осадок суспендируют при охлаждении в 150 мл абсолютного этанола, затем оставляют стоять в течение ночи. Затем осадок отсасывают, промывают этанолом и высушивают при 40°С. Получают 67 г соединения (т.пл. 119-120 С, выход
оо о/
ОО /oj.
Соединения формулы (I) являются объектом токсикологического и фармакологического изучения. Их острая токсичность изучалась на мышах, причем соединения вводились внутривенно, подкожно, интра- перитонеально и орально.
Дозы, вызывающие гибель 50% животных (ЛДбо), были определены методом Bliss, полученные результаты представлены в табл. 1.
Согласно состоянию фармакологического знания и исходя из химической структуры соединений формулы (I) они могут обладать нейролептическим свойством. Изучение их воздействия на центральную нервную систему проводилось при использовании классических тестов, предназначенных для демонстрации этого свойства. Таким образом, особенно искали эффект ин- гибирования самопроизвольной подвижности у мыши, каталептигенную способность у крысы, антагонизмы по отношению к некоторым эффектам состояний, вызванным .апоморфином и амфетамином. Ингибирующее влияние соединений на самопроизвольную подвижность у мыши . эффективно наблюдали и регистрировали с помощью фотоэлектрического способа путем активографии, использую- ; щей аппарат Anlmex. Соединения вводи-, лись интраперитонеально или орально соответственно за 15 или 60 мин до регистрации согласно выбранному методу.-Величины доз, ингибирующих 50% смертности (ИД5о),соединений представлены в табл. 2.
Катальптигенная функция соединений формулы (I) изучалась у крыс. Каждое из соединений вводилось подкожно в возрастающих дозах группам по 10 крыс (одна группа для каждой дозы). Каждую группу
наблюдали в течение 7 ч и процент животных, обладающих каталепсией, устанавливали в любое время, причем критерием каталептического состояния служила неподвижность в течение 30 с, передние конечности крысы были раздвинуты и помещены на деревянные кубики высотой 4 см. Вызы,ваю- щая каталепсию у 50% животных (ЭДво) доза определялась графически при максимальном эффекте. Полученные значения указаны в табл. 3,
Апоморфин и амфетамин вызывают у крысы стереотипные движения, которые ан- тагонизируются нейролептическими средствами. Различные дозы апоморфина,. введенные различными путями, были использованы для того, чтобы вызвать эти движения; 1,25 мг/кг внутривенно, как в тесте, выдвинутом Janssen, причем изучаемое соединение вводили подкожно за 60 мин и наблюдение антагонизма осуществляли спустя 20 мин после введения апоморфина, или 0,50 мг/кг подкожно, согласно методу Puech, причем соединение вводили интра- перитонеально за 30 мин до введения апоморфина и эффект наблюдали спустя 20 мин после введения апоморфина. В тесте, в котором использовали дексамфетамин, реали- зованном согласно Janssen, 10 мг/кг дексамфетамина инъецировали внутривенно, причем изучаемый продукт инъецировали одновременно подкожно и эффект измеряли спустя 60 мин после этих инъекций. Различные экспериментальные условия позволили установить дозы, которые антагонизируют 50% стереотипии (ИД5о), считаемых по различным составляющим наблюдаемых движений. Величины ИД5о представлены в таблице 4.
Применяли другой TQCT, использующий апоморфин и основанный на наблюдении состояния вертикализации, которое он вызывает у мыши, состояние, которое антаго- низируется нейролептическими средствами согласно Puech. Соединение вводили инт-. раперитонеально за 30 мин до апоморфина (1 мг/кг подкожно) и антагонизм наблюдали спустя 45-50 мин после введения соединения. Дозы, ингибирующие 50% этого состояния (ИД5о), определенные в этих условиях, указаны в таблице 5,
Результаты, полученные в описанных тестах, показывают, что соединения формулы (I) иногда в очень незначительных дозах могут ингибировать самопроизвольную подвижность у мыши, вызывать каталепсию у крысы и антагонизировать некоторые состояния (стереотипии, вертикализации), вызванные апоморфином или амфета мином у мыши или крысы. Следовательно соедине
ния формулы (I) обладают типичными фармакологическими характеристиками нейролептических средств, причем некоторые могут быть сильнодействующими. Клиниче- 5 ские тесты, реаизованные с соединениями формулы (I), подтвердили их нейтролептиче- ский потенциал.
Соединения формулы (I) являются мощными нервоуспокаивающими средствами, JO Эта активность была выявлена по тесту ин- гибирования спонтанной двигательной функции у мышей, по тестам ингибирования стереотипии, наведенных апоморфинОм у крыс, и по тесту антагонизма вертикального 15 положения, наведенного апоморфином у мышей.
Результаты, полученные с предлагаемыми соединениями, были сравнены с результатами, получен ными с наиболее 20 близкими известными соединениями. С Соединение а: М-(1-этил-2-пирролиди- . нилметил)-метил-5-метилсульфамоил-2,3- дигидробензофуран-7-карбоксамид. Активность этого соединения была сравнена с 25. активностью соединения формулы (I) по .примеру 1, которая отличается только заместителем пирролидина.
Соединение Ь: N-(1-Этил-2-пиppoлиди- нилметил)-6-метилсульфамоилхроман-8-кар- 30 боксамид;
Соединение с: М-(1-этил-2-пирролиди- нилметил)-6-сульфамоилхроман-8-карбок-- самид. Активность этих соединений была сравнена с активностью соединений фор- 35 мулы (I) по примерам 2,4 и 10, которые от- личаются только одним заместителем: заместитель пирролидина в первом случае и заместитель в положении 6 в двух других случаях.
0 Соединение d: (1-аллил-2-пирролиди- нилметил)-6-метилсульфамоилхроман--8-кар- боксамид. Активность этого соединения была сравнена с активностью соединения формулы (I) по примеру 5, которое отличается 5 только заместителем в положении 6.
Соединение е: М-(1-этил-2-пирролиди- нилметил)-6-этилсульфонилхроман-8-карб- оксамид. Активность этого соединения была сравнена с активностью соединения форму- 0 Ь1 (I) по примеру 7, который отличается только заместителем пирролидина.
Соединение f: N-(1-этил-2-пиppoлиди- нилметил)-5-этилсульфонил-2-метил-2,3-ди- гидробензрфуран-7-карбоксамид. Актив- 5 ность этого соединения была сравнена с активностью соединения формулы () по примеру 9. которое отличается только заместителем пирролидина.
Получены результаты, представленные в табл. 6-8.
Все полученные результаты показывают, то при изменении только одного заместитея в предлагаемых соединениях значительно повышается активность полученного таким бразом соединения. Замена нескольких заестителей в предлагаемых соединениях заместителями, которые входят в соединения формулы (I), приводит к еще большему повышению нервоуспокаивающей активности. Для соединений по примерам 3,12, 13 и 14, которые отличаются от предлагаемых заместителем пирролидина и заместителем в положении 5 (или в положении 6), были получены следующие результаты, Ингибиро- вание стереотипии, наведенных 1,25 мг/кг IV апоморфином у крыс; Disc SC соответственно 0,084,0,22,0,29 и 0,41 мг/кг. Инигибирование стереотипии, наведенных 0,5 мг/кг SC апо- морфинаукрыс:015о1Р-0,38,0,31 иО,58мг/кг соответственно для соединений по примерам 12, 13 и 14. Ингибирование вертикального положения, наведенного апоморфином у мышей; DIsolP - 0,35, 0,27 и 0,28 мг/кг соответственно для соединений по примерам 13,14 и 15.
Следовательно, нервоуспокаивающая активность соединений формулы (I) намного выше активности соединений, близких по структуре.
Формула изобретен и я
Способ получения производных дигид- робензофуран- или хроманкарббксамидов общей формулы
(:СНа)п
crR2
COH(R,)-(CH2V-J
(I)
где Ri и R2 - независимо друг от друга атом водорода или метил;
тип- целое число, равное 1 или-2;
Z - диэтиламиногруппа или группа формулыI1
1
где R3 этил, аллил, циклопропилметил или циклогексенилметил;
X - атом водорода или аминогруппа;
У - атом водорода или хлора, циклопролилметилсульфонил, метилсульф моил или
этилоульфонил, при условии, что когда Z яв ляется дизтиламиногруппой или группой - .
10
D
R,
где РЗ аллил или зтил,
Y не может быть метилсульфамоилом или этилсульфонилом, или в случае, когда Ra- зтил, п - целое число, равное 1,
Y не может быть атомом водорода или хлора,
или их аддитивных фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что, кислоту общей формулы
(II)
где X, Y, R2 и п имеют указанные значения, или ее хлорангидрид подвергают взаимодействию с амином формулы
40
, -( .
(III)
5
где RI, Z и m имеют указанные значения, в среде органического растворителя, такого как хлороформ, ацетон, метилэтилкетон или диметилформамид, при температуре от 0°С до температуры окружающей среды, а в случае использования кислоты формулы (II) процесс проводят в присутствии зтилхлор- формиата и третичного амина.
Таблица 1
Таблица 2
Изобретение касается производных дигидробензофуран-или хроман-карбоксамидов, в частности соединений общей ф-лы CX-CY-CH=CK-C=C-(CH2)N-CHR2-O, где K- -C(O)-NR1-(CH2)M-Z
R1 и R2 (независимы) - H или CH3
N и M=1 или 2
Z - диэтиламиногруппа или - CH-NR3-(CH2)3
R3 - этил, аллил, циклопропилметил, циклогексенилметил
X - H или NH2
Y - Н или CL, циклопропилметилсульфонил, метилсульфамоил, этилсульфонил при условии, что когда Z - диэтиламиногруппа или -CH-NR3-(CH2)3 и R3 - этил или аллил, то Y≠метилсульфамоилу или этилсульфонилу
в случае, когда R3 - этил, а N=1, то Y≠H или CL, или их аддитивных фармакологически приемлемых солей, обладающих нейролептическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых, более активных веществ указанного класса. Синтез ведут амидированием соответствующей кислоты амином - R1NH-(CH2)M-Z в среде органического растворителя - хлороформа, ацетона, метилэтилкетона или диметилформамида при температуре от 0°С до комнатной в присутствии этилхлорформиата и третичного амина. Новые вещества ингибируют стереотипии, наведенные 1,25 мг/кг апоморфина, в большей степени, чем известные аналоги. 8 табл.
Таблица 3
Таблица 4
Таблица 5
Таблица 7
Таблица 8
| Способ получения торцовых, несогласованных по термическому расширению спаев керамики с металлом | 1958 |
|
SU124783A1 |
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
| Колосниковая решетка с чередующимися неподвижными и движущимися возвратно-поступательно колосниками | 1917 |
|
SU1984A1 |
