Способ получения производных 2-/4(ациламиноалкил)-фенокси/-алкилкарбоновой кислоты или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07C103/76 C07C102/04 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(4-(АЦИЛАМИНОАЛКИЛ) -ФЕНОКСИ - АЛКИЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ КШ их СОЛЕЯ 3 Y - COORg, где Rg- имеет вышеуказанные значения или наоборот, сна чала подвергают взаимодействию с сое динением общей формулы IY, азатем с соединением общей формулы III с пос ледующим, выделением продукта в свободном виде или в виде соли. йовые соединения общей формулы I, а также их фармакологически совмести мые соли в опыте на животных вызывают сильное понижение липоидов в сыворотке и показывают холестерйнонеми причем при этом не наступают нежелательные, побочные действия. Предлагаемые соединения и их соли проявляют активность против атеросклероза. Далее, они являются ценными промежуточ ными продуктами для получения антибиотиков с /5 -лактамной структурой Предлагаемый способ целесообразно осуществлять в две стадии. Конденсация соединений общей формулы II с производньгми карбоновых кислот III с одной стороны, и соединениями общей формулы IY, с другой стороны. Приводится предпочтительно таким образом, что сначала одну из обеих реакционноспособных групп соединения II блокируют легко отщепляемой защитной группой, полученное соединение вводят во .взаимодействие с про и;зводным карбоновой кислоты III или с соединением общей форрлулы IY, защитную группу снова отщепляют и затем этот реакционноспособный промежуточный продуйт вводит вб взаймо действие с еще не использованным соединением.общей формулы IY или III В качестве реакционноЬпособных производных карбоновых кислот III Ьрйиймают во внимание в особенности галоидангидриды, ангидрида, смешанные ангидриды карбоновой кислоты - УГОЛЬНОЙ кислоты или имидазолидн. Очи могут вводиться во взаимодействие, например, в условиях реакции Шотт ен-Бауманна, т.е. при добавке третичного (как, например, пиридин, диметйланилин или триэтиламин с соединением формулы II, причем в качестве инертного растворит.еля служит, например, тетрагидрофуран, диок сан или избыток третйчн.ого амина. Далее предпочтительно предшествующее блокирование фенольной оксигруппыпроводить путем этерификации с об рааованием сложного эфира, в особеннорти, путем образования простого эфира с соединением формулы IY. С другой стороны, также реакционноспособнае производные соединения II вво дят во взаимодействие с карбоновыми кислотами общей формулы III. В качестве таких реакционноспособных проИзводных соединений II нужно назват например, фосфоразоамиды, которые о разуются in situ, когда к раствору защищенного по оксигруппе соединени Формулы II добавляют тригалогенид 14 фосфора, например, треххлористый фосфор. В качестве растворителя и одновременно в качестве связующего кислоту применяют здесь третичный амин, например, пиридин. Если это взаимодействие осуществляют, в присутствии карбоновой кислоты, то получают амиды с защищенной гидроксильной группой.,о При взаимодействии соединения формулы II с соединением формулы IY аминогруппу соединения формулы II защищают, например фтапимидной группой, которую после взаимодействия с гидроксиламином, снимают известным способом.: Мож.но также вводр ть другие, известные из химии пептидов группы для защиты аминогруппы и снова отщеплять их после взаимодействия. Предпочтительно блокирование аминогруппы ацильной группой, как формильная или ацетильная группа, которые после взаимодействия снова можно легко отщеплять с сильных оснований, как, например, гидроокись натрия или гидроокись калия. В качестве реакциОнноспрсобного соединения формулы IY принимают во внимание в особенности те соединения, где X - анион сильной кислоты, например, галоидводорсдной или сульфокислоты. Фенольную гидроксильную группу соединения форглулы II превращают в фенолят, например, путем взаимодействия с алкоголятом натрия. Реакцию проводят в растворителе, как; например, толуоле или ксилоле, метилэтилкетонё или-диметилформамиде, предпочтительно, при нагревании. В качестве заместителей Y общей формулы IY, которые могут превращаться в -COORj - группу, берут,например, нитрильную карбальдегидную и оксиметильную группу. Вместо соединения формулы IY можно использовать также смесь из соответствующего кетона, хлороформа и гидроокисй щёлочного металла; предпочтительно, это взаимодействие проводят с помощью ацилиро;ванных по аминогруппе соединений формулы II с применением ацетона в качестве алифатического кетона. После конденсации осуществляют омуление сложного эфира карбоновой кислоты (Кэ алкил) в соответствующую карбоновую кислоту (Rg- водород) с помощьк) минеральных кислот или гидроокисей щелочных металлов в полярном растворителе (как вода. Метанол, этанол,, диоксан или ацетон), преимущественно с помощью сильного основания (как гидроокись натрия или калия) в смеси метанола с водой при комнатной температуре или при умеренно повышенных температурах. Можно также этерифицйровать карбоновые кислоты или переэтерифицировать сложные 5фиры. Этерификацию карбоновых кислот целесообразно проводить в присут ствии кислого катализатора, как, например, хлористый водород, серная кислота, п-толуолсульфокислота или сильно кисттая .ионообменная смола. Пе реэтерификация, напротив, требует до бавки небольшого количества основного вещества, например, гидроокиси щелочного или щелочноземельного металла или алкоголята щелочного метал ла. Для получения солей с фармакологи чески совместными органическими или неорганическими основаниями, как, на пример, гидроокись натрия, гидроокис калия, гидроокись кальция, гидроокис аммония, метилглюкоамин, морфолин или этаноламин, карбоновые кислоты можно вводить во взаимодействие с соответствующими основанями, возможно также применение смеси карбоновых кислот с карбонатом или гидрокарбонатом щелочного металла. Для получения лекарственных средств соединения общей формулы I смешивают с фармацевтическими основами, ароматическими веществами, вкусовыми веществами и красителями и формуют в виде таблеток или драже или при добав ке соответствующих вспомогательных ве ществ суспендируют или раствбряют в воде или в масле, как, например, олив ковом масле.. / Вещества общей формулы Iв жидкой или твердой форме могут вводиться орально или парентерально. В качестве инъекционной среды принимают во внимание предпочтительно воду, которая содержит обычные для инъекционных растворов стабилизаторы, агенты растворения и/или буферы. Такого рода добавками являются, например, тартрат ный или боратный буфер, этанол, диметилсульфоксид, комплексообразователь (как этилендиаминтатрауксусная кислота), высокомолекулярные полимеры (как жидкий полиэтиленоксид) для регулирования вязкости или полиэтиленовые производные сорбитангидридов. Твердыми основами являются, например, крахмал, лактоза, маннит, метилцеллюлоза, тальк, высокодисперсная кремневая кислота, высокомолекулярные жирные кислоты, как стеариновая кислота, желатина, агар-агар, фосфат V кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры или твердые высокомолекулярные гтолимеры, как полиэтилен гликоли. Пригодные для орального применения готовые формы могут содержать в желательном случае вкусовые вещества и сахарин. Для наружного применения предлагаемые вещества формулы I могут применяться также в форме пудры и мазей; для этого их смешивают, например, с порошкообразными, физиологически совместимыми разбавителями или с обычными основами мазей. 5616 Прим ер 1. 2-|4-(2-(4-хлорциннамоиламино)-этил -фенокси -2-метилпропионовая кислота Смесь из 44,8 г (0,25 моля) N-ацетилтирамина, 69,5 г (0,5 моля) безводного порошкообразного карбоната калия и 750 мл абсолютного бутанола-2 нагревают 2 час при перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником, затем добавляют 73,2 г (0,375 моля) этилового эфира ot -бромизомасляной кислоты и 1 г йодистого калия и -снова нагревазат при температуре кипения с обратным холодильником. После кипя-чения .40 и 70 час, добавляют 35 г карбоната калия и 36,6 г этилового эфира л -бромизомасляной кислоты. Продолжительность реакции 130 час, затем, концентрируют в вакууме, выливают в ледяную водуи экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт трижда промывают 0,5 н. раствором едкого натра, затем водой, сушат над хлористым кальцием и упаривают. Получают 83,8,г маслянистого остатка, который содержит этиловый эфир об -бромизомасляной кислоты. Масло выдерживают 5 час в вакууме 0,.1 мм рт.ст. при 70с, затем охлаждают. Образовавшуюся кашицу кристаллов промывают лигроином и сушат. Выход69,8 г (96%от теории), т.пл. еще не совсем чистого этилового эфира (2-ацетаминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты 48-51°С. Раствор 119,1 г (0,407 моля) этилового эфира (2-ацетаминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты в 750 мл спирта смешивают с раствором 224,4 г (4,00 моля) гидроокиси калия в 800 мл воды и нагревают 8 час при температуре кипения с обратным холодильником. При охлаждении добавляют 4,0 моля хлористого водорода (например, в виде 2 н. соляной кислоты), охлаждают и отсасывают выделившиеся кристаллы, промывают во- .до и сушат, 48,4 г продукта (53.% от теории), т.пл. 274с (разл.) . Из маточного раствора после отгонки спирта и охлаждения получают 32,5 г (36% от теории) вещества с т.пл, 263270°С. Сырую (2-аминоэтил)-фенокси -2 -метилпропионовую кислоту перекристаллизуют из смеси спирт : вода (4:1 по объему), т.пл. 284с. Гидрохлорид плавится при 187-189 с. Через раствор58 г (0,26 моля) карбоново.й кислоты в 600 мл абсолютного этанола при перемешивании и. охлаждении льдом пропускают сухой хлористый водород до насыщения. Смесь выстаивают 12 час. Затем спирт и хлористый водород удаляют в вакууме. остатку добавляют воду, экстрагиуют трижды эфиром, подщелачивают водую фазу и экстрагируют ее, трижды лороформом. Хлороформовый экстракт промывают небольшим количеством воды сушат над карбонатом калия и выпаривают. Остаток перегоняют при 125- 128°С/0,1 мгл рт.ст. получают 53,2 г (82% от теории) бесцветного этилового эфира (2-аГШНоэтил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты. К раствору 25,1 г (0,1 моля) этилового эфира (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты в 250 мл абсолютного пиридина при перемешивании небольшими порциями добавляют 20,1 г (0,1 моля) п-хлорцинйамоилхлорияа, причем температура повьвиается примерно до 55С. Пере мешивают 30 мин и эатем выливают в ледяную воду, выделяют желтое масло. После декантации водной фазы масло растирают с разбавленной соляной кис лотой и застывшую массу растворяют е хлористом метилене. Раствор промываю водой, раствором гидрокарбоната натрия разбавленной соляной кислотоЯ и снова водой, cytaaT .над хлористым кал цием и выпаривают. После перекристал лизации из изопропанола, затем из ацетона получают 35,2 г (84% от теории) этилового эфира 2-f4- 2-(хлор- циннамоиламино)-этил -феноксиЗ -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 112113°С. . К раствору 9,15 г (22 ммоля) этило вого эфира в 50 мл метанола добавляют 50 мл 1 н. раствора едкого кали, перемешивают 2 часа при и отгоняют в вакууме метанол. После добавки 10 мл воды обрабатывают эфиром, затем смешивают с 60 мл 1 н. соляной кислоты. Выпавший оссщок отсасывают, промывают, водой, высушивают и перекристаллизуют из ацетона. Выход 8,0 г (94% от теории), т.пл. 164-165 Для получения ацетилтирамина используют следующие два метода. 1.При перемешивании 64,0 (0,466 ля) тирамина смешивают с 200 мл ацетантидрида, причем при самопроизволь ном разогревании образуется прозрачный раствор. Этот раствор затравляют некоторым количеством кристаллов Nацетилтирамина, после чего наступает немедленная кристсшлизация. Быстро охлаждают, промывают эфиром, водой и сушат. Выход 59 г (71% от теории) N-ацетилтирамина, т.пл. 124-126 0. Путем выпаривания маточного раствора растворения остатка в разбавленном растворе едкого натра, фильт1 ации и пбдкисления фильтрата получают еще 5,5 г (6% от теории), т.пл. 122-124° Перекристаллизованный из уксусного эфира N-ацетилтирамин, имеет Т..ПЛ. 129-131°С. 2.К раствору 54,9 г (0,4 моля) тирамина в 200 мл пиридина при перемешивании при 30-35 с прикапывают 65,8 г (0,84 моля) хлористого ацетила. Затем нагревают 15 мин на кипяще водяной бане, охлаждают и выливают в 618 смесь льда и вод1л. Подкисляют концентрированной соляной кислотой, экстрагируют хлороформом. Хлороформовую фазу промывают водой, сушат наш хлористым кальцием и эатем выпаривают. Получают 3,5 г диацетилтирамина с т.пл. 99-100°С (иэ бензола). Диацетилтирамин эатем растворяют в 500 мл метанола. Прикапывают 800 мл (0,8 моля) 1 н. раствора едкого кали (при этом температура повышается примерно до 30 С), выдерживают 2.часа при 50с, затем охлаждают, подкисляют концентрированной соляной кислотой и метанол выпаривак)т в вакууме. Выкристаллизовавшийся продукт отсасывают, прогнивают водой, затем сушат. Выход 58,3 г (81% от теории), т.пл. 13lC (из уксусного эфира). Аналогично получают иэ 1-нафталинакрилоилхлорида и этилового эфира (2-аглиноэтил) -фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают этиловый эфир (1-нафталинакрилоиламино)-этил -фенокси -2-метилпропионовойкислоты, выход 77%,т.пл. 91-92°С (эфир) и из него (1-нафталинакрилоилаглино)-этил -феноксиЗ 2-метилпропионовую кислоту, выход 70%. т.пл. 184°С (этанол). Из 3-(4-xлopфeнил)-пpoпиoнилxлopидa и этилового эфира (2-с1Миноэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают с 90%-ным выходом в виде бесцветного масла сырой этиловый эфир (3-(4-хлорфенил) пропиониламичо)-этил -феноксиЗ2-метилпропионовой кислоты и из него получают 2-f4- 2-(3-(2-хлорфенйл)-пропиониламино)-этил -фенокси}-2-метилпропионовую кислоту, выход 64%, т.пл. 110-111°С (ацетон). Из 4-хлорфенилацетилхлррида и этилового эфира 2-Н-аминометилфенокси) -2- метилпропионовой кислоты получают с 86%-ным выходом в виде бесцветного масла сырой этиловый эфир (4-хлорфенилацетаминометил)тфенокси -2-метилпропионовой кислоты из него 2-14-(4-хлорфенилацетаминометил)-фенокси -2-метилпропионовую кислоту с 67%-ным выходом, т.пл. 153-154 С (ацетон) . . ,. Аналогично получают следующие соединения . Из 3,4-дихдорциннам6илхлорида и этилового эфира (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают этиловый эфир 2-f4- 2-(3,4-диxлopциннaмoилaминo) -этил -феноксиЗ-2-метилпропйоновоЙ кислоты, выход 70%, т.пл. 107-108 с (этанол) и из него получают (3,4-дихлорциннамоиламино)-этил -фенокси}-2-метилпропионовую кислоту, выход 84%, т.пл. 170-171°С (изопропанол). Из 2,5-димeтилциннa raилxлopидa и этилового эфира (2-аминоэтил)-феноксиЗ-2-метилпропионовой кислоты

получают этиловый эфир 2-f4- 2-(2,5-диметилциннамоиламино)-этил -феноксн-2-метилпропионовой кислоты выход 72%, т.пл. eo-ei C (лигроин) и из него получают (2-(2,5-диметилциннамоиламино)-этил -фенокси -2-метилпропионовую кислоту, выход 86%, т;.пл. 172-173с (изопропанол) .

Из 3-трифторметилциннамоилхлорида и этилового эфира (аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают в виде бесцветного масла сырой этиловый эфир (3-трифторметилциннамоиламино)-этил -фенокси -2-метилпропионовой кислоты, выход 97%, из него получают 2- f((3-трифторметилциннамоиламино)-этил -фенокси -2-метилпропионовую кислоту, выход 76%, т.пл, 147-149с (уксусный эфир - лигроин).

На 4-(4-хлорфенил)-2,2-диметилбутироилхлорида и этилового эфира 2- 4-(2-аминоэтил) -фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают в виде бесцветного масла сырой этиловый (4-(4-хлорфенил)-2,2-диметилбутироиламино)-этил -фенокси 72-метилпропионоврй кислоты, выход 96% и из него получают (4- (4-хлорфенил) -2, 2-диметилбутироиламино)-этил -фенокси}} -2-метилпропйоновуй кислоту, выход 81%, т.пл. 113-114°С (эфир).

Из 4-(4-хлорфенил)-бутироилхлорида и этилового эфира (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты получаются в виде бесцветного масла чистый этиловый эфир (2- (4-гхлорфенокси) -гексачоиламино)-этил -фенокси} 2-метилпропионовой кислоты, выход 92%, (,5310) и из него получают 2-{ (2-(4-хлорфенокси)-гексаноиламино)-этил -фенокси}} -2-метилпропионовую кислоту.. .

Из 2-(4-хлорфенокси)-гексаноилхлорида и этилового эфира (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают в виде бесцветного масла сырой этиловый.эфир (4-хлорфенил)-бутироиламинб -этил}-фенокси}} 2-метилпропионовой кислоты, выход 82%, из него получают (4-(4-хлорфёнил)-бутироиламино-этил} -фенокси}} -2-метилпропионовую кислоту в виде калиевой соли, выходом 90%, т.пл. 135-138с.

Из 2-(З-трифТорметилфенокси)-2-метилпропионилхлорида и этилового эфира 2-{4-(2-аминоэтил)-фенокси}-2-метилпррпионовой кислоты получают в виде бесцветного масла сырой этиловый эфир (2-(3-трифторметиленокси)-2-метилпр6пиониламино)-этил -фенокси}} -2-метилпропионовой кислоты, выход 89%, из него получают (2-(3-трифторметилфенокси)- , -2-метилпропиониламино)-этил -фенокси}3 -2-метилпропионовую кислоты, вы6456110

ход 80% т.пл. 101-102°С (лигроин изопропанол).

Пример 2. (2-(4-хлорфенил)-2-мётилпропиониламино)-этил -фенокси}-2-метилпропионоваякислота..

5 к раствору 10,05 г (40 ммоль)

этилового эфира (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты в 80 мл абсолютного пиридина при перемешивании при прикапывают

0 9,3 г (40 ммоль) 2-(4-хлорфенил)-метилпропионилхлорида. Озспажденную баню удаляют и продолжают перемешивать еще 30 мин при комнатной температуре для завершения реакции. Затем выли5 вают на лед, подкисляют концентрированной соляной кислотой и растворяют отделившееся масло в эфире. Эфирный раствор промывают дважды 0,5 н. соляноД кислотой и дважды раствором гидQ рокарбоната натрия, высушивают и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из 50Q мл лигроина. Получают 14,8 г (86% от теории) этилового эфира 2-{4- 2-(2-(4-хлорфенил)-2-метилПропионилаглиио) -этил -фенокси}-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 77-

79с. 14,3 г (33 ммоля) этилового эфира омыляют в смеси из 200 мл метанола и 50 мл 1 н. раствора едкого кали аналогично примеру 1 и твердый продукт перекристаллизовывают из смеси уксусного эфира с лигроином. Получаю.т 10,5 г (78% от теории) (2-хлорфенил)-2-метилпропиониламино) -этил -фенокси} -2-метилпропионо5 вой кислоты, т.пл. 106-108°С.

Аналогично получают следующие соединения. .

Из об -метилциннамоилхлорида и этилового эфира (2-аминоэтил)-феQ нокси -2-метилпропионовой кислоты получают сырой этиловый эфир (об-метилциннамоиламино)-этил -фенокси}-2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветного масла (выход 94%) .j. и из него получают (л -метилци1Й1амоиламино)-этил -фенокси}-2-метилпропионовую кислоту, выход 62% и т.пл. 162-163с (этанол).

Из 4-фторциннамоилхлорида и этилового эфира (2-аминоэтил)-фе нокси -2-метилпропионовой кислоты получают этиловый эфир (4-фторциннамоиламино)-этил -фенокси}-2-метилпропионовой кислоты, выход 86%, т.пл. 95-96 С (уксусный эфир - лигроин) и из него получают

(4-фторциннамоиламино)-этил -фенокси} -2-метилпропионовью кислоту, выход 83%, т.пл. 159-162°С (водный этанол).

60 Из 2-(4-хлорфенил)-2-метилпропионилхлорйда и этилового эфира 2-(4-аминометилфенбксй)-2-метилпропионо.вой кислоты получают сырой этиловый эфир (4-хлОрфенил)-2-метилпропиониламиномётил -фенокси}-2-ме 1 хйлпропионовой кислоты в виде бесцветного масла (выход 98%)и из него получают 2- (4-хлорфенил) -2-ме тилпропиониламинометил -феноксиЗ.- -метилпропионорую кислоту,выход 77%, т.пл. 10б 108°С (уксусный эфир - лиг роин ) . Из 3-(4-хлорфенил)-2,2-диметилпропионилхлорида и этилового эфира (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают сырой этиловый эфир 2-{4- 2-(3-(4-хлор фенил)-2,2-диметилпропиониламино)-этил -фенокси -2-метилпропионовойкислоты в виде бесцветного масла (выход 95%) и из него получают (.3-(4-хлорфенил)-2,2-диметилпропиониламино)-этил -феноксиЗ-2-метилпропионовую кислоту, выход 73% и т,пл. 132-134°С (уксусный эфир). Из 2-метоксициннамоилхлорида и этилового эфира (2-аьшноэтил)-фенокси}-2-метилпропионовой кислоты получают сырой этиловый эфир 2-{4-(2 -метоксициннамоиламино)-этил -фенокси -2-метил11ропионовой кислоты в виде бесцветного масла и из него получают (2-метоксициннамоиламино)-этил -фенокси -2-метилпропионовую кислоту, выход 68% и т.пл, 161 164°С (уксусный эфир - лигроин). Из 4-н-бутокси-3-метоксициннамоил хлорида и этилового эфира (2-ам ноэтил ) -фенокси} -2-метилпропионовой кислоты получают этиловый эфир (4-н-бyтoкcи-3-мeтoкcициннaмoилaминo) -этил -фенокси2-2-метилпропионовой кислоты, выход 90%, т.пл. 7273 0 (уксусный эфир - лигроин) и из него получают (4-н-бyтoкcи-3 -мeтoкcициннaмoилaминo) -этил -фенокси} -2-метилпропионовую кислоту, выход 60%, т.пл. 138,5-140 С (изопропа Ьол) . Из 4-метилциннамоилхлорида и этийового эфира (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты по лучают этиловый эфир (4-метилциннамоиламино)-этил -фенокси}-2-метилпропионовой кислоты выход 78%, т.пл. 84-86, (водный этанол) и и него получают (4-метилциннамоиламино)-этил -фенокси -2-метилпро пионовую кислоту, выход 84%, т1пл. 177-177,5е (водный этанол). Пример 3. 2-{4- 2-(4-метоксицинламоиламино)-этил -феноксиЗ-2-мётилпропионовая кислота. Раствор 2,2 г (55 ммоль) гидрооки си натрия в 50 МП воды смешивают с раствором 12,57 г (50 ммоль) этилово го эфира (2-аминоэтил)-фенокси} -2-метилпропионовой кислоты в 75.. мл бензола.. При перемешивании постепенйО добавляют rO,Bl г (55 ммоль) 4.-метоксициннаглоилхлорида. ПоСлё пере мешивания в течение 4-х часов при комнатной температуре отделяют вод112ную фазу, бензольную фазу, фильтруют, прог-ивают многократно разбавленной соляной кислотой, затем раствором гидрокарбоната натрия и водой и высушивают над хлористым кальцием. После выпаривания в вакууме перекристаллизуют из изопропанола. Получают 12,54 г (61% от теории) . бесцветного этилового эфира (..4-метоксициннамоиламино)-этил -фенокси}-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 89Путем омыления этилового эфира по аналогии с примером 1 получают (4-метоксициннамоиламино)-этил -фенокси} -2-метилЛ ропионовую кислоту, выход 74% от теории, т.пл. 158159°С (этанол) . Пример 4. (2-xлopциннaмoилaминo)-этил -фенокси}-2-ме- . тилпропионрвая кислота. К смеси лз 11,50 г (63 ммоля) о-хлоркоричной кислоты, 200 мл абсолютного тетрагидрофурана и 6,38 г (63 мг.юля) безводного триэтиламина при -15°С прикапывают 7,50 г (69 ммоль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Затем перемешивают 15 мин при . Прикапывают раствор 15,80 г (63 ммоля) этилового эфира (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана, перемешивают 2 час при и оставляют на день при комнатной температуре. Затем отгоняют тетрагидрофуран в вакууме и остаток .растворяют в хлористом метилене. Метиленхлоридную фазу экстра ируют 0,5 н. раствором гидроокиси. натрия, фильтруют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. После перекристаллизации из смеси лигроин - ацетон (30:5 по объему) получают этиловый эфир (2-хлорциннамоиламино)-этил -фенокси} -2-метилПропионовой кислоты, выход 65%, т.пл. 7ё°С. путем гидролиза этилового эфира по аналогии с примером 1 получают (2-хлорциннамоиламиНо)-этил -фенокси} -2-метилпропионовую кислоту. Выход 80% от теории, т.пл. 145-146 0 (изопропанол). Пример 5. (2-(4-хлорфенил) -пропиониламино)-этил -фенокси} -2-метилпропионовая кислота. При перемешивании при 0-5°С смесь 9,23 г (50 ммоль) 2-(4-хлорфенил) пропионовой кислоты, 12,6 г (50 ммоль) этилового эфира (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты и 100 мл сухого пиридина смешивают с 2,2 мл (25 ммоль) треххлористого фосфора и оставляют стоять в течение 3 дней при 5-10°С. Затем выливают на лед, подкисляют 2 н. соляной кислотой и выделившееся масло растворяют в эфире. Эфирный раствор промывают дважды 0,5 н. соляной кислотой и дважды раствором гидрокарбоната натрия, сушат и выпа ривают. Получают 17,1 г (82%) сырого этилового эфира 2-f4- 2-(4-хлор фенил)-пропиониламиноэтил -фенокси -2-метилпропионовой кислоты в виде светложелтого масла:.; Раствор 158 г (38 ммоль) этилово го эфира в смеси из 200, мл метанола и 57 мл 1 и. раствора едкого кали нагревают 2 час при 45°С и выпаривают в вакууме досуха. Остаток раст воряют в ъоде, промывают дважды эфи ром и водную фазу подкисляют. Выделившееся майло растворяют в эфире или хлористом метилене, раствор высушивают над сульфатом натрия и рас воритель отгоняют. Очищают стехиоме рическим количеством 1 н. раствора едкого натра и выпаривают. Выход 10,8 г (69% от теории) 2-f4- 2-(2-(4-хлорфенил)-пропиониламино)-этил -фенокси -2-метилпропионата натрия, т,пл, натриевой соли 150-155с, Аналогично получают из 4-хлорфенилуксусной кислоты и этилового эфи ра (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают сырой этиловый эфир (4-хлорфенилацетамино)-этил -фенокси -2-метил пропйоновой кислоты в виде бесцветного масла (выход 56%) и из него получают (4-хлорфенилацетамино -этил -фенокси -2-метилпропионовую кислоту, выход 60%, т.пл, 115°С (уксусный эфир), Пример 6. (4-хлорциннaмoилa 4инo) -пропил -фенокси -2-метилпропионовая кислота, Раствор 7,6 г (48 ммоль) 4-(3-ами нопропил)-фенола в 100 мл абсолютного пиридина смешивают с 20,0 г (96 ммоль) 4-хлор-циннамоил хлорида, нагревают 15 мин при перемешивании при 80-ЭО С, затем охлаждают, реакционную смесь выливают в 2 л ледяной воды. Осадок отсасывают и высушивают. Получают 4-{3- 4-хлорциннамоиламино -пропил -фениловый эфир 4-хлор коричной кислоты, т,пл, 159-161, (уксусный эфир - лигроин), Смесь 22,9 г (47 ммоль) сложного эфира, 250 мл метанола и 75 мл (75 МЭКв) 1 н. раствора едкого кали перемешивают 6 час при 40-50с. Затем смешивают с 75 мл (75 м-экв) 1 н соляной кислоты. Выпавший осадок отсасывают и образовавшуюся 4-хлоркоричнук кислоту вымывают раствором гидрокарбоната натрия, промывают водои, отсасывают и высушивают, перекристаллизуют из смеси уксусного эфи ра с лигроином. Получают 14,2 г (96% от теории) (4-хлорциннамоиламино)-пропил -фенола, т.пл, 127- 129.°С, Смесь из 15,1 г (48 ммоль) фенола, 13,2 (96 ммоль) безводного карбоната калия и 250 мл бутанола-2 нагревают 2 час при перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником, затем добавляют 14,1 6114 (72 ) Этилового эфира 2-бром-2-метилпропионовой кислоты, а также на кончике шпателя йодистый калий и выдерживают два часа при температуре кипения с обратным холодильником. Добавлягт еще 7,0 г (36 ммоль) этилоВОГ& эфира 2-бром-2 метилпропионовой кислоты и 6,6 г (48 ммоль) карбоната калия, нагревают 48 час при температуре кипения с обратным холодильником. Отсасывают, фильтрат выпаривают и остаток растворяют в хлороформе, Хлороформовую фазу экстрагируют 2 н раствором едкого натра, промывают до нейтральной реакции, высушивают ее над хлористым-кальцием и, наконец, хлороформ выпаривают. Остаток после выпаривания перекристаллизуют из смеси уксусного эфира с лигроином. Получают 14,2 (69%) этилового эфира 3--(4-хлорциннамоиламино) -пропил -феноксиЗ-2-метилпропионовой кислоте, т.пл, 85-88°С, К раствору 14,0 г (32,6 ммоль) . этилового эфира в 150 мл метанола добавляют 50 МП (50 .МЭкв.) 1 н, раствора едкого кали, перемешивают 2 часа при 45°С и затем прикапывают 50 мл (50 м-экв) 1 н, соляной кислоты. Метанол отгоняют и мелкокристаллический осадок отсасывают. Промывают водой, высушивают и перекристаллизуют из смеси уксусного эфира с лигроином. Выход 9,6 г (73% от теории) (4-хлорциннамоиламино)-пропил -фенокси -2-метилпропионовой кислоты, т.пл, 143-145°С. Пример 7, (4-хлорфеноксиацетамино)-этил -фенокси} -2-метилпропионовая кислота. К раствору 18,0 г (72 ммоля) этилового эфира (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты в 36 мл абсолютного пиридина при перемешивании при 5-10°С прикапывают 14,7 г (72 гчмоля) 4-хлорфеноксиацетилхлорида, Удаляют охлаждающую баню «и перемешивают еще 30 мин при комнатной температуре для завершения реакции. Затем выливают на лед, подкисляют концентрированной соляной кислотой и выделившееся масло растворяют в хлороформе, Хлороформовый рараствор промывают дважды 0,5 н. соляной кислотой и дважды раствором бикарбоната натрия, высушивают и концентрируют, .Так как Соединение выделяется в виде маслянистого продукта, то для очистки его хроматографируют смесью толуола с хлороформом на силикагеле (в нижеследующих примерах т&кого рода очистка не требуется). ыход 25,0 г (83% от теории) этиловоо эфира (4-хлорфеноксиацетамино)-этил -феноксиЗ-2-метилпропиоовой кислоты, т.пл. 61-63с (лигрон - уксусный эфир). О лляют 12,0.г (28,6 ммоль) полуенного этилового эфира в смеси из . ; 15 6 57 мл метанола и 57 мл 1 н.раствора едкого кали аналогично примеру 1, .. твердый сырой продукт перекристаллиэуют из смеси уксусного эфира с лигроином. Получают 7,0 г (61% от теории) 2-f4- 2-(4-хлорфеноксиацетамино)-этил -феноксиЗ-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 139-141°С. Аналогично получают из 2-(4-хлор-фенокси)-2-метилпропионилхлорида и этилового эфира (2-амяноэтил)-фенокси)-2-метилпропионовой кислоты получают этиловый эфир 2-{4-(2-(2-{4-хлорфенокси)-2-метилпропиониламино)-этил)-фенокси -2-метилпропионовой кйслоты, выход 60% т.пл. 65- 67°С (лигроин), и из него получают (2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропионилаг/шно) -этил -феноксиЗ-2-метилпропионовую кислоту выход 69%, т.пл. 109-112-с (лигроин - уксусный эфир). . , Из 2-(4-хлорфенокси)-пропионилхло рида и этилового эфира (2-амино -этил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают этиловый эфир (2-(4-хлорфенокси)-пропиониламино) -этил -феноксиЗ -2-метилпропионо-во .кислоты, выход 87%, т.пл. 78,5-79°С (изопропанол - лигроин) и из него по лучают (2-(4-хлорфенокси)-пропиониламино)-этил -фенокси}-2-мётИлпропионовую кислоту, выход 85% т.пл. натриевой солИ 200-20lc (йзОпропанол). Из 2-(4-фторфенокси)-2-метилпроНиойилхлорида и этилового эфира 2-t4-(2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты получают ЭтиЛОвый эфир (2-(4-фторфенокси)-2-метилпропиониламино)-этил -феноксиЗ-2-метилпропионовоЙ кислоты, выход 77%, т.пл. 91-92®С (эфир) и из него получают 2-{4- 2-(2-(4-(фтор енокси)-2-метилпррпиониламино)-этил -фенокси -2-метилпропйОновуюкислоту, выход. 51%, т.пл. 113-114 С (уксусный эфир - лигроин). Из 2-(3-метилфенокси)-2-метилпропйбйилхлорида и этилового эфира - 2-аминоэтил -феноксиЗ-2-метилпропионовой кислоты получают сырой этилов лй эфир (2-(3-метилфенокси)-2-метилпропиониламино)-этил -фенокси}-2-метилпропионовой кислоты в.виде бесцветного масла и из него получают (2-(3-метилфенокси - 2-метилпропиониламино) -этил -фенокс иЗ-2-мётилпропиЬновую кислоту, выход 90%, т.пл. 85-88 с (уксусный эфир - лигроин). П р и м е р 8. 4-(4-хлор-2,6-диметилфеноксиацетаминометил)-феlioKси -уксусная кислота. При перемешивании 80,0 г (344 мм ля) 4-хлор-2,6-диметйлфеноксиацетил хлорида добавляют к смеси из 27,1 г (170 ммоль) 4-оксибензиламингидрохлорида 23,5 г (170 ммоль) iTOpbWKO образного карбонату кгшия и 400 мл 116 абсолютного пиридина, нагревают 15 мин на кипящей водяной бане и затем охлаждают до 30°С. Содержимое колбы,выливают на лед и после выстаивания в течение ночи, отсасывают. Осадок на фильтре настаивают с раствором гидрокарбоната натрия, промывают водой и высушивают..После перекристаллизации из ацетона „получают 75,5 г (86% от теории) 4-(4-хлор-2,6-диметилфеноксиацетаминометил)-фенилового эфира 4-хлор-2,6-диметилфеноксиуксусной кислоты, т.пл. . К суспензии 63,0 г (122 ммоля) сложного эфира в 200 мл метанола добавляют 300 мл 1 н. раствора едкого кали, перемешивают 1 час при 40-50®С, оставляют на ночь и затем медленно прикапывают 320 мл 1 н. раствора соляной кислоты. Выпавший осадок отсасывают и перемешивают с раствором гидрокарбоната, натрия. После отсасывания, промывЛи водой и высушивания перекристаллизуют из -этанола. Полу-чают 35,2 г (90% от теории) 4-(4-хлор-2,6-диметилфеноксийЦетаминометил)144°С. |-фенола, т.пл. Смесь из 14,3 г (44,7 ммоль) фенола, 6,9 г (50 ммоль) порошкообразного карбоната калия и 250 мл безводного бутанона-2 выдерживают 2 час при температуре кипения с обратным холодильником затем охлаждают и добавляют 1 г йодистого калия и 11,7 г (70 ммолб) этилового эфира бромуксусной кислотьа. Выдерживают 8 час при температуре кипения с обратным холодильником, затем отсасывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Маслянистый с5Статок после выпаривания растворяют, в хлороформе. Экстрагируют многократно 0,5 н. раствором едкого натра, промывают водой до нейтральной рё-акции, сушат над хлорисttJM кальцием и выпаривают. После перёкристаллизации из этанола получают 12,2 г (67% от теории) этилового эфира 4-(4-хлрр-2,6-диметилфёноксиацетаминометил)-фенокси -уксусной кислоты, т.пл. 88с. 6,7 г (16,5 ммоль) этилового эфира 4-(4-хлор-2,6-диметилфеноксиацетаминометил)-фенокси -уксусной кислоты суспендируют в 70 мл метанола. Добавляют 36 мл 1 н. раствора едкого калиперемешивают 2 час при 40-50°С, охлаждают и прикапывают 40 мл 1 н. соляной кислоты. Выпавший продукт отсасывайт,промывают водой .и высушивают. После перекристаллизации из ацетона получают 6,0 г (96% от теории) 4-(4-хлор-2,6-диметилфеноксиацетаминометил)-фенокси -уксусной кислоты, т.пл. 166-167°С. Аналогично получают (4-xлop-2,6-димeтилфeнoкcиaцeтaминo)-этил -фенокси -уксусную кислоту путем гидролиэа ее этилового эфира. Выход 60% от теории, т.пл. 154-155с (ацетон), через следующие промежуточные стадии: Ы,О-бис-(4-хлор-2,6-диметилфенок сиацетил)-тирамин (из тирамина и 2 м лей 4-хлор-2,6-диметилфеноксиацетил хлорида), выход 76% от теории, т.пл. 145-146 С (ацетон). N-(4-ХЛОР-2,б-диметилфеноксиащетил)-тирамин (путем частичного гидролиза биссоединеиия). Выход81% от теории, т.пл. Ив-ИЭ С (этанол). Этиловый (4-хлор-2,6-ди метилфенокси ацетамино) -этил -фенокси -уксусной кислоты из Ы-(4-хлор-2,6-диметилфеноксиацетилтирамина и этилового эфира бромуксусной кислоты Выход 74% от теории, т.пл. 104-105 с (этанол). П р и м е р 9. 2- 4-{4-хлор-2,6-диметилфеноксиацетаминометил)-фенок си -2-метилпропионовая кислота. Смесь из 11,0 г (34,4 ммоля) 4-(4 -хлор-2,.6-диметилфеноксиацетаминометил)-фенола, 4,8 г (35 ммоль) порошкообразного карбоната калия и 100 мл безводного бутанона-2 выдерживают 2 час при температуре кипения с обратным холодильником, охлаждают и з тем добавляют 0,5 г йодистого калия и 13,45 г (69 ммоль) этилового эфира 2-бром-2-метилпропионовой кислоты. Потом перемешивают 15 час при , после этого отсасывают. Фильтрат выпаривают в вакууме, растворяют в эфире и экстрагируют эфирную фазу многократно 0,5 н. раствором едкого натра. Затем промывают до ней тральной реакции, высушийают над хло ристым кальцием и выпаривают. После перекристаллизации из этилацетата по лучёиот 10,8 г (73%) от теории этилового эфира (4-xлop-2,6-димeтилфeнoкcиaцeтaглинoмcтил )-фенокси -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 99- . Смесь из 7,8 г (18 ммоль) этилово го эфира (4-xлop-2,6-димeтилфeнoкcиaцeтaминoмeтил) -фенокси -2-метилпропионовой кислоты, 40 мл метанола и 40 мл 1 н. раствора едкого кали перемешивают 1 час при 40с, затем охлаждают и прикапывают 42 мл 1 н. раствора соляной кислоты, причем выделяется свободная кислота. Отсасывают, про 1вают водой, высушивают и перёкристаллизуют из смеси изопропанола с лигроином. Получают 4,2 г (58% от теории) (4-хлор-2,6-диметилфеноксиацетаминометил)-фенокси -2-метилпропИоновой кислоты с т.пл. 112-113с. Аналогично получают (4-хлор-2,б-диметилфеноксиацетамино)-эТил -фенокси 2-метилпропионовую кислоту путем гидролиза этилового эфира, выход 57% т.пл. 185-18бс (ац тон.. . Этиловый эфир (2-(4-хлор-2,6-диметилфено1Ссиаиетамино)-этил -феноксиЗ-2-метилпропионовой кислоты получают из Ы-(4-хлор-2,6-диметил фзноксиацетил)-тирамина и этилового эфира 2-брС)М- 2-метилпропионовой кислоты, выход 86%, т.пл. 70-71 С (лигроин) , Пример 10. 2-{4-.2-(4-хлор-2,6-диметилфеноксиацетамино)-этил -фенокси}-2-метилпропионовая кислота. К суспензии 20,0 г (0,06 моля) N-(4-ХЛОР-2,б-диметилфеноксиацетил)-тирамина в 285 мл безводного ацетона добавляют 28,6 г (0,51 моль) порошкообразной гидроокиси калия. Затем прикапывают 32,3 г (0,27 моля) хлороформа настолько медленно, чтобы содержимое коябы умеренно кипело. Перемешивают 2 час при точке кипения, затем реакционную смесь выливают в воду, промывают водный раствор хлороформом и осаждают кислоту путем подкисления соляной кислотой. После перекристаллизации из ацетона получают 15,9 г (63% от. теории) (4-хлор-2,б-диметилфеноксиацетамино) -этилЗ-феноксиЗ-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 183-184с. Продукт по всем физическим константам идентичен продукту примера 9. П р и м е р 11. (2-(3-метоксифенокси)-2-метилпропиониламино)-этил -фенокси -2-метилпропионовая кислота. Аналогично примеру 4, из 2-(3-метоксифенокси)-2-мвтилпропионовой кислоты и этилового эфира (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионово.й кислоты в присутствии триэтиламина и этилового эфира хлорг5уравьиной кислоты (циклогексан + уксусный эфир) получают этиловый эфир 2-{{4-t2-(2-(3-метоксифенокси)-2-метилпропиониламино)-этил -фенокси} -2-метилпропионовой кислоты выход 84%, т.пл. 68бЭ С, из него получают 2-(2-(3-метоксифенокси)-2-метилпропиониламино)-этил -феноксиЗ -2-метилпропионовую кислоту, выход 64%, т.пл. 80Bl e (циклогексан - уксусный эфир) . Пример 12. Здоровые крысы самцы породы Спрейг-Доули весом около 200 г получают либо порошкообразный корм (фирмы Интермаст, Бокхум Хёфель), который -содержит подмешанные к нему испытуемые соединения, в указанных ниже концентрациях, или дозы экспериментальных веществ, взвешенные в метилцеллюлозе, которые вводят посредством желудочного зонда (дозировка в мг на кг веса указана ниже). Введение проводят равномерно в течение семи дней. Через два часа после последнего введения животных умерщвляют ударом в шею и кровь спускают. Определяют содержание триглицеридов в сыворотке энзимным методом по Кройтцу и Эггштейну в модификации лЮ Шмидту и др . и определяют содержание холестерина колориметрическим методом по Уотсону. Контро бораторно соединени В табл глйцеридо ти от кон нений в к Примечание: Соединение 1 веществосравнения - этиловый эфир (хлорфенокси) -2-метилпропионовой кис лоты; Соединение 2 это 2-{4-(2-,(4-xлopoфe нoкcиaцeтaминo) -этил)-феноксиЗ-2-мети пропионовая кислотаJ Соединение 3 это (2-(4-xлopфeнилaцeтaмиHo) -этил)-феноксиЗ 2-метилпрЬпионовая кислота; Соединение 4 это (2-(об -1метилциннамоиламино)-этил)-фенокси -2-метилпропионовая кислота; Соединение 5 это (3-(4-хлороциннамоиламино)-пропил)-феноксиЗ -2гметилпропионовая кислота; Соединение 6 это (2-метоксициннамоиламино)-этил)-феноксиЗ-2-метилпропионовая кислота; Соединение 7 это (2-(4-фтороциннамоиламино) -этил) г-феноксиЗ-2-метилпропионовая кислота; Соединение 8 это (2-(4-хлороциннамоиламино)-этил)-феноксиЗ-2-ме тилпропионовая кислота; .,Соединение 9 это (2-(3,4-дихлороциннамоиламино)-этил)-феноксиЗ -2-метилпропионовая кислота; 120 Соединение 10 это (2-(2-хлорофенокси)-2-метилпропиониламино)-этил)-фенокси -2-метилпропионовая кислота; Соединение .11 это (2-(2-хЛороциннамоиламине) -этил) -феноксиЗ-2-метилпропионовая кислота; Соединение 12 это 2-{{ (4-(4-хлорофенил)-2,2-диметил-§утироиламино)-этил -феноксиЗ} -2-метилпропионовая кислота. Показано, что соединения общей I превосходят известный антйгиперлипидемический препарат клофибрат, в особенности в части снижения содержания холестерина. Новые препараты могут назначаться как в чистом виде, так и с фармакологически приемлемыми носителями, как активными, так и инертныг.1и. Единицы дозирования подобны единицам ранее известных антихолестериновых агентов, например, порядка 1-2 граммов в день для взрослых пациентов или порядка 30 мг/кг , хотя могут использоваться и повышенные и пониженные дозировки. Предпочтительно назначение многих доз в день вместо одной увеличенной, т.е. порядка четырех приемов в день по 500 мг через равные интервалы времени, или восемь приемов по приблизительно 250 мг. Удобной формой приема является применение желатиновых капсул. Формула изобретений Способ получения производных (ациламиноалкил)-фенокси)-алкилкарбонбвой кислоты общей формулы . . RI А-В - оош(снг)п. o-c-cooKj RZ ф где А - нафтокси, фенокси или оксинафтил, оксифенил, в которых ароматические ядра могут быть заменены низшим алкилом, алкоксилом, галоидалкилом или Галогеном; В - линейный или разветвленный, ненасыщенный или насыщенный углеводородный радикал п 1-3; R, Rg и R водород или низший алкил или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что at/шн общей фop Iyлы где п 1-3, подвергают взаимодействию с кисЛотой общей формулы А - В -СООН III где А и В имеют вышеуказанные значения, или с ее реакционноспособным производньом общей форму где RjH чения; ани пример, гал фоновой; 61 У - COORj, где Rj - имеет вышеуказанные значения или наоборот, сначала подвер1 ают взаимодействию, с соединением общей формулы IY, а затем с соединением общей формулы III с последующим выделением продукта в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1, Вейгаид - Хильгетйг. Методы эксперимента в органической химии. М. Химия 1968, с. 445-446,