Способ получения производных дигидробензофуран-или хроман-карбоксамидов или их аддитивных солей фармакологически совместимых кислот Советский патент 1990 года по МПК C07D405/12 A61K31/343 A61K31/4025 A61P25/00 C07D207/00 C07D307/78 C07D311/00 

04

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных дигидробензофуран-или хроман-карбоксамидов ф-лы @ где R₁ - H или метил

N = 1 или 2

R₂ - этил, аллил циклопропилметил или циклогексенилметилгруппа

X-H или аминогруппа

Y-H или CL, циклопропилметилсульфонил, метилсульфамоил или этилсульфонил, при условии, что Y может быть только циклопропилметилсульфонилом, когда R₂ - этил, а N = 1, или Y может быть только H или CL, или циклопропилметилсульфонилом, когда R₂ - этил, а N = 2, или, когда R₂ - аллил, а N = 1 или 2, или их аддитивных солей фармакологически совместимых кислот, которые обладают нейтролептическим действием и могут быть использованы в медицине. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из соединения ф-лы HOOC-C=CH-C(Y)=C(X)-C=C O-C(R₁)-(CH₂)_N, где X, Y, R₁ и N указано выше, и этилхлорформиата в присутствии триэтиламина в среде органического растворителя (хлороформ) при 0 - 5°С и дигалогеналкиламина с самопроизвольным повышением температуры. Полученное соединение обрабатывают амином ф-лы N₂N-R₂, где R₂ указано выше, при 40 - 80°С. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде аддитивной соли с фармакологически совместимой кислотой. 8 табл.

Изобретение относится к способу получения новых производных дигидро- бензофуран- или хроман-карбоксамидов или их аддитивных солей фармакологически совместиьгых кислот, которые обладают нейролептическим действием и могут быть использованы в медицине.

Цель изобретения - получение но- вых производных . дигидробенэофурана или хромана, обладающих более высоким нейролептическим действием.

Пример. Я- {1-Циклогексенгт- метил-2-пирролидинилметил)-б-этип сульфониЛ-хроман-8-карбоксамид.

N-(2 5-Диxлopпeнтил)-6-этилcyльфo- ншI-xpoмaн-8-кapбoкcaмид.

В колбу емкостью 1 л вводят. 75 г 6-этилсульфонш1-хроман-8-карбоновой кислоты, 280 мл хлороформа и 28 г триэтиламина. Охлаждают до 0°С, за68 г продукта снора растворяют пр нагревании в 136 мл изопропанола Ки пящий раствор фильтруют с древесным углем,.затем охлаждают. Образовавшие ся кристаллы отсаживают, промывают изопропанолом, затем эфиром и высуши вают на воздухе, затем при ,

Полученный вес 57 г (т.шт. , выход 49%).

По этому способу получают следующие соединения;

2) N-(1-I.шклoгeкceнилмeтил-2-пиp- ролидинилметил)-5-метилсульфамоил-210

тем прикапывают 30 г этилхлорформиата,15 метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбподдерживая температуру . Затем смесь перемешивают в течение 30 мин при .

В колбу емкостью 2 л ВРОДЯТ 54 г хлоргидрата 2,5-дихлорпентш1амина, 280 мл хлороформа и 28 г триэтиламина, затем прикапывают раствор, приготовленный вьппе. Температура повышается до 27°С. Затем раствор обраоксамид, т.пл. 155-156 С;

3)N-(1-циклогексенилметш1-2-пир- ролидинилметил)-6-метилсульфамоил- хроман-8-карбоксамид, т.пл. 144,520 145,

4)Ы-(1-циклогексенилметил-2-пир- ролидинилметил)-5-циклопропилметил- сульфонил-2-метш1-2,З-дигидробензофу ран-7-карбоксамид-метансульфонат.

батывают водой. Хлороформный слой де- 25 т.пл. 126 С;

5)N-(l-э 6-циклопропш 8-карбоксами

кантируют, высушивают над сульфатом натрия, затем хлороформ отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, вплоть до постоянного веса.

.Полученный вес 107 г (выход 94%).

N-(}-Циклогексенилметил-2-пирро- лидинилметил)-6-3тилсульфонил-хроман- 8-карбоксамид.

В колбу емкостью 1 л вводят 107 г

30

5)N-(l-этшI-2-пиppoлидинилмeтил 6-циклопропш1метилсульфонш1-хроман- 8-карбоксамид, т.пл. 106-106,5 С;

6).Ы-(1-а1ШШ1-2-пирролидинилме- тшт)-6-циклопропилметш1сульфонил-хр ман-8-карбоксамид, т.пл. 114 С;

7)Ы-(1-циклопропилметил-2-пирро лидинилметил)-6-циклопропилметил- сульфонил-хроман-8-карбоксамид.

мелкодисперсного К-(2,5-дихлорпентил)-,, т.пл„ 95 С;

6-этилсульфонил-хроман-8-карбоксами- 8) N-(1-циклопропилметил-2-пир- да и 203,5 г 1-циклогексениЛмети.пами- Нагревают при в течение 2 ч.

, на.

затем оставляют раствор в сушильном шкафу при в течение 48 ч. После добавления воды и 30 мл 30%-ного натрового щелока избыток амина отгоняют. Охлаждают, затем экстрагируют эфиром осадок Образовавшиеся кристаллы от-

сасывают, промывают эфиром и высушивают на воздухе. Получают 47 г продук та.

40

J

45

ролидинилметил)-6-этилсульфонш1-хр ман-8-карбоксамид-хлоргидрат, т.пл

182-183°С;

9)Н-(1-циклопропилметш1-2-пирр лидинилметил)-5-амино-6-этш1сульфо нил-хроман-8-карбоксамид, т.пл. 15 152 С;

10)N- 1-циклопропилметил-2-пир лидинилметил)-5-этилсульфонил-2-ме тил-2,3-дигидробензофуран-7-карбок мид-хлорид, т.пл. 137-138 С;

11)Н-(1-зтил-2-пирролидинилмет хроман-8-карбоксамид-фумарат, т.-пл

С другой стороны, эфирные вытяжки выпаривают и остаток обрабатывают метиленхлоридом. Раствор сушат над карбонатом калия, затем метиленгшорид отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, вплоть до постоянного веса. Остаток обрабатывают эфиром, затем образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают и высушивают на воздухе. Получают дополнительные 21 г продукта,

м

-

607688d

68 г продукта снора растворяют при нагревании в 136 мл изопропанола Кипящий раствор фильтруют с древесным углем,.затем охлаждают. Образовавшиеся кристаллы отсаживают, промывают изопропанолом, затем эфиром и высушивают на воздухе, затем при ,

Полученный вес 57 г (т.шт. , выход 49%).

По этому способу получают следующие соединения;

2) N-(1-I.шклoгeкceнилмeтил-2-пиp- ролидинилметил)-5-метилсульфамоил-210

метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид, т.пл. 155-156 С;

3)N-(1-циклогексенилметш1-2-пир- ролидинилметил)-6-метилсульфамоил- хроман-8-карбоксамид, т.пл. 144,5145,

4)Ы-(1-циклогексенилметил-2-пир- ролидинилметил)-5-циклопропилметил- сульфонил-2-метш1-2,З-дигидробензофу- ран-7-карбоксамид-метансульфонат.

т.пл. 126 С;

5)N-(l-этшI-2-пиppoлидинилмeтил)-l 6-циклопропш1метилсульфонш1-хроман- 8-карбоксамид, т.пл. 106-106,5 С;

6).Ы-(1-а1ШШ1-2-пирролидинилме- тшт)-6-циклопропилметш1сульфонил-хрр- ман-8-карбоксамид, т.пл. 114 С;

7)Ы-(1-циклопропилметил-2-пирро- лидинилметил)-6-циклопропилметил- сульфонил-хроман-8-карбоксамид.

8) N-(1-циклопропилметил-2-пир-

40

45

ролидинилметил)-6-этилсульфонш1-хро- ман-8-карбоксамид-хлоргидрат, т.пл.

182-183°С;

9)Н-(1-циклопропилметш1-2-пирро- лидинилметил)-5-амино-6-этш1сульфо- нил-хроман-8-карбоксамид, т.пл. 151- 152 С;

10)N- 1-циклопропилметил-2-пирро- лидинилметил)-5-этилсульфонил-2-ме- тил-2,3-дигидробензофуран-7-карбокса- мид-хлорид, т.пл. 137-138 С;

11)Н-(1-зтил-2-пирролидинилметил)- хроман-8-карбоксамид-фумарат, т.-пл.

122-123 С;

12)N-(1-зтил-2-пирролидинилметил)- 5-циклопрЬпилметш1-сульфонил-2- ме-. ТШ1-2,З-дигидробензофуран-7-карбокса- мид, т.пл. 1П-И2°С;

13)К-(1-циклогексенилметил-2-пир- ролидинилметил)-6-хлорхроман-8-карбоксамид-фумарат, т.пл. 166-1б7 С; . „ 14) К-(1-од1КЛОгексенш1метш1-2-пир- ролидинилметил) -5-ХЛОР-2,3-дигидробе т50

зофуран-7-карбоксамид, т.пл.

15)нейтральньй этандисульфонат N-(l-циклoгeкceншIмeтил-2-пиppoлиди- нилмeтил)-5-xлop-2-мeтип-2 ,3-дигид . т.пл.

16)N-(l-циклoпpoпилмeтил-2-пиppo лидинилметш1)-5-амино-6-метш1-суль- фамоил-хроман-8-карбоксамид-хлоргид- рат, т.пл. 248-249°С;

17)N-(l-этил-2-пиppoлидинилмe- тил)-5-этилсульфонш1-4-метокси-2-ме- тш1-2,3-дигидробензофуран-7-карбокс- амид-хлоргидрат, т.пл. 138-140 с;

18)N-(l-этил-2-пиppoлидинилмe- тип)-5-метил-6- этилсульфонил-хроман- 8-карбоксамид, т.пл. 149°С;

19)N-(1-циклопропилметил-2-пирро лидинилметил)-5-метил-6-этилсульфо- нил-хроман-8-карбоксамид, т.пл. 100°

Соединения формулы I являлись объектом токсикологического и фармакологического излучения. Их острую токсичность изучали на мышах, причем соединения вводили внутривенно, под- кожно, интраперитонеально и орально.

Дозы, вызываюпие гибель 50% животных (ЛД5д),были определены методом Bliss, полученные результаты указаны в табл. 1.

Изучение воздействия соединений формулы I на центральную нервную систему проводилось при использовании известных тестов. В частности, изучали эффект ингибирования самопроизвольной подвижности у , каталеп- тигенную способность у крысы, антагонизмы по отношению к некоторым эффектам состояний, вызванным апоморфином и амфетамином.

Ингибирующее влияние соединений на самопроизвольную подвижность у мыши наблюдали и регистрировали с помощью фотоэлектрического способа согласно методу Winter и Flataker И путем активографии, использующей аппарат Animex.

Соединения вводили интраперитонеально или орально соответственно за 15 или 60 мин до регистрации ре- акции.

Дозы соединений, ингибирующие 50% смертности (), представлены в табл. 2.

Апоморфин и амфетамин вызывают у крысы стереотипные движения, которые антагонизируются нейролептическими средствами. 1,25 мг/кг апоморфина

вводили внутривенно, как в тесте Yanssen, причем соединение формулы I вводили подкожно за 60 мин перед и антагонизм наблюдали спустя . 20 мин после введения апомор-. фина, или 0,50 мг/кг вводили подкожно согласно методу Puech, причем соединение формулы I вводили интрапери- 10 тонеально за 30 мин до введения апоморфина и эффект наблюдали спустя 20 мин после введения апоморфина.

В тесте, в котором использовали декеамфетамин, реализованном соглас- 15 но методу Janssen, 10 мг/кг дексамфет- амина вводили внутривенно, причем изучаемый продукт вводили одновременно подкожно и эффект измеряли спустя 60 мин после этих инъекций. 20 Величины ИДрдпредставлены в табл.3.

Каталептигенная функция соединений формулы I изучалась на крысах. Каждое из соединений вводили подкожно в возрастающих дозах группам по 10 25 крыс (одна группа для каждой дозы). Каждую группу наблюдали в течение 7 ч, и процент животных, обладающих каталепсией, устанавливали в любое время, причем критерием каталепткчес- 30 кого состояния служила неподвижность в течение 30 с, передние конечности крысы были раздвинуты и помещены на деревянные кубики высотой 4 см.

Доза, вызывающая каталепсию у 50% животных (), определялась графически при максимальном эффекте. Получены следующие значения:

5

0

Соединение 2 3 4 10

Соединение

№

ЭДуо, мг/кг

6,6 17,6

2 3 , J

20,7

I 13

14 15

мг/

кг

эд,о.

5 I,66

1,5

2,7 1,35

В другом тесте с использованием 0 апоморфина наблюдают состояние вер- тикализации, которое он вызывает у мьши и которое антагонизируется нейролептическими средствами согласно Puech.

5 Соединение вводили интраперито-. неапьно за 30 мин до апоморфина (1 мг/кг подкожно) и антагонизм наблюдали спустя 45-50 мин после введения соединения.

Дозы, ингибирующие 50% этого соединения (), следующие:

оединение К

2 3 6 7 8 10

оединение №

1

12 13 14 15

ИД-оПеритонеально, .

. мг/кг

0,55-0,63

1,20-1,24

0,67-0,69

3,2-3,5 to 3,3-4,1 0,40-0,55

интраперитоне- ально, мг/кг 15 0,105-0,126

3,1-4,5 -0,32-0,35 0,27-0,29 0,28-0,34 20

Нейролептическая активность соединений формулы I была выявлена тестом торможения спонтанной двигательной функции у мышей, тестами торможения стереотипов, наведенных апоморфи- 25 ном у крыс, и тестом антагонизма поведения в вертикальном положении, наведенным апоморфином у мьшей.

Те же самые тесты были гфоведены с соединениями, наиболее близкиг-м к зО прототипу, а результаты были сравнены с результатами, полученными с соединениями формулы 1«

Были получены следующие соед днения по прототипу:35

соединение А - К-(1-этш1-2-пир- ролидинилметил)-2-метил-5-метилсуль- фамоил-2,З-дигидробензофуран-7-карб- оксамид (активность этого соединения сравнивается с активностью предлагав- Q мого соединения 2, которое отличается только заместителем пирролидина);

соединение В - К-(1-этил-2-пиррО - лидишшметил)-6-метш1сульфамош1;-хро- 45 ман-8-карбоксамид (активность этого соединения сравнивается с активностью предлагаемого соединения 3, которое отличается только заместителем пир- ролидина, .и с активностью соединения 5, которое отличается только заместителем в положении 6);

соединение С - й--(1-этил-2-пирро- лидинил метил)-6- сул ьфамоип -хр ома н- 8- иарбоксамид (активность этого соеди- нения сравнивается с активностью соединений 5 и П, которые отличается только заместителем в позиции о); соединение Д- N-(-aллшт-2-пиppoли- динилметил)-6-метил сульфамоил-хро- ман-8-карбоксамид (активность этого соединения сравнивается с активностью соединения 6, которое отличается только заместителем в положении 6

соединение Е - К-(1-этил-2-пир- ролидинилметил)-6-этилсульфонил- хроман-8-карбоксамид (активность этого соединения сравнивается с активностью соединений 1 и 8, которые отличаются только заместителем пирролидина).

В табл. 4 представлены данные по торможению спонтанной двигательной функции у мьшей, в табл. 5 - данные по антагонизму эффекту апоморфина

у крыс.

Антагонизм вертикализации, вызваной апоморфином у мышей, дает следующие результаты:

Соединение

А Е С

D Е F Соединение

2

3 П

6

1

8 10

ИДуо, мг/кг, интр перитонапьно

8-8,6 11,5-14,7 64

1,9-2,2

2-2,2

,8

, мг/кг, интраперитонально 0,55-0,63 1,20-1,24 15,3-17,7 0,67-0,69 0,105-0,126 3,3-4,1 0,4-0,55

Представленные результаты показывают, что замена только одного заместителя в формуле соединений прототипа на заместитель согласно формуле I значительно усиливает активность соединения.

Замена двух заместителей также увеличивает активность полученных соединений, как показывают результаты экспериментов с предлагаемыми соединениями 4, 7, 13 и 15.

Результаты проведенных тестов доказывают, что соединения формулы I способны (иногда в очень незначительных дозах) ингибировать самопроизвольную подвижность у мьгаш, вызывать каталепсию у крысы и антагонизировать некоторые состояния (стереотипии, вертикализации), вызванные апоморфином или амфетамином у мьши или крысы.

Следовательно, соединения I обладают типичными фармакологическими харак- теристиками нейролептических средств причем некоторые могут быть сильно- действующими.

Клинические тесты с соединениями формулы I подтвердили их нейролептический потенциал.

Формула изобретения

Способ получения производных ди- гидробензофуран- или хроман-карбокс- амидов общей формулы

,(СН7)п

CCfNH

-сн,-у

ч

п R.

X Y

R,

де R, - водород или метил;

целое число, равное 1 или 2; этил, аллил, циклопропилме- тил или циклогексенилметил- группа;

водород или аминогруппа; водород или хлор, циклопро- пилметнпсульфонил, метил- сульфамонп или этилсульфо- нкл, при условии, что Y может быть только циклопропил- метилсульфонилом, когда Rj - этил, an- целое число, равное 1, или Y может быть только водородом или хлором, или циклопропилметилсульфоа 2, п 2,

НИЛОМ, когда Rj. этил,

п - целое число, равное или когда R - аллил, а целое число, равное 1 или

или их аддитивных солей фармакологисовместимых кислот, щ и и с я тем, что формулы

чески чаю общей

га

rV

,(СНг)и

соон

где X, Y, Кип имеют указанные значения ,

подвергают взаимодействию этипхлор- формиатом в присутствии триэтилами- на в среде органического растворителя, такого как хлороформ, при температуре и затем с дигалоалкиламином формулы

H2N-CH2-CH-(CHi)2-CH2

На Hal

где Hal - атом галогена с самопроизвольным повышением температуры и полученное соединение общей формулы

Y

W

.СН,)п

CONH-CH2-CH(CH2)7-CH, I I

Hal Hal

35 где X, Y, R,, Hal и n имеют указанные

значения,

подвергают взаимодействию с амином общей формулы

40

R.

имеет

Of

указанные значения.

где

при 40-80 с и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде аддитивной соли с фармакологически сов- 45.местимой кислотой.

Таблица 1

Таблица 3

Стереотипия в присутствии, апоморфина (1,25 мг/кг) внутривенно, UDjg, мг/кг, подкожно

3

5

С

11

D

6

Ё 1

8

F 10

; 68,422,4-23,6

0,3750,64-0,65

Ингибирующий эффект 20%79,3-87,8

при 200 мг/кг

0,73,2,5-2,7 28

Неактивен при 200 мг/кг100

5,47,8-9,3 .

. 11,49,4-9,7

2,451,6-1,9

249-12,2

0,1340,18-0,23

9,37,1-8,1

3,432,1-2,3

3,61,2-1,6

Таблица 5

Стереотипия в присутствии апоморфина (0,5 мг/кг) подкожно; мг/кг, интрапери- тонально