Способ получения гетероциклических бензамидов или их солей Советский патент 1985 года по МПК C07D207/09 A61K31/40 

где n, А, R4. имеют приведенные значения,

предпочтительно в присутствии конденсирующего агента с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам: 20.01.78 при А - простая связь или метилен; R - Ci - Cs-циклоалкил; n О или 1i R5 - метил.

158040

RS - водород, R, , RJ,,. RJ - aroNfbi водорода или метокси, амино, сульфамоил, метилсульфамоил, C-t - С -алкилсульфонил или С - С2.-алкилсульфинил.

07.11.78 при R. циклогексенил, норборнил или адамантил, Rf пропинил, RI, RI, RJ, Re - галоген, С - Cj-алкил, диметилсулъфамоил или образуют между собой группу азимидо.

. 1. Способ получения гетероциклических бензамидов общей формулы или связаны между собой с образованием азимидогруппы$ если С - Се-циклоалкильная группа, Rf - метильная группа, А - простая связь и 1 О, по меньшей мере один из заместителей R, Rj, Rj, Re - Ci - Сг-алкилсульфонильная группа или алкилсульфинильная группа или два из этих заместителей связаны между собой с-образованием а3имидогруппы, если R4. - Cj - Сб-циклоапки/1ьная группа, Rir - метильная группа, А метиленовая группа, и 1 и амидная группа связана с положением 2 пирролидина; R., - атом галогена, сульфамоильная СО метилсульфамоильная, диметилсульфамоильная или С - Сг.-алкилсульфонильная группа только в случае, если R,. R не означают одновременно г 3 где R 4. - циклоалкильная группа С - С , циклогексенильная группа, норборнильнай или адамантильная группа, А - простая связь или метилен, п О или 1 -, Rj - метил или пропйнил Re - водород, галоген. R RI ч 3 C - Cj алкильная, метоксильная, амино-, сульфамоильная, метилсульфамоильная, диметилсульфамоильная, Ci С{. -алкилсульфонильная или С - Сг, -алкилсульфинильная группа атбма водорода,. или их солей, отличающийic я тем, что кислоту общей формулы соон сл 00 где R , Rj, R,, Rj, Rg имеют приведенные значения. Или- ее реакционноспособное проияводное подвергают взаимодействию с амином общей формулы,. , ,..,, . 1 Н N-{CHJf,-t- I W I А R.

Взаимодействие свободной кислоты и сво&одного амина проводят обычно в присутствии конденсирующего агента, такого как четьфеххлористый кремний трихлорфенилсилан и др. Предпочтительно проводить процесс при нагрев нии. Пример 1. N-(1-циклoгeкcил-2-пирролидил-метил)-2-метокси-А-ами но-5-хлорбензамид, В колбу емкостью 3 л, снабженную мешалкой, термометром, капельной воронкой, вводят 240 г 2-метокси-4-ацетамино-5-хлорбензойной кислоты (0,985 моль), 960 мл ацетона и 99,5 г триэтиламина (0,985 моль). Ки лота растворяется почти полностью. Охлаждают до ОС: выкристаллизовывается соль триэтиламина с кислотой. . К суспензии, поддерживая температуру 0-5 С, по каплям добавляют 107 г этилхлорформиата (0,985 моль) Добавление длится /vx 1 ч 30 мин. Про должают еще перемешивать 30 мин, затем по каплям добавляют примерно за 1 ч, при поддержании температуры 10-15°С, 188 г 1-циклогексил-2-амино метилпирролидинй. По окончании добав ления перемешивают еще 1/2 ч при 10 С,затем 1 ч при комнатной температу ре. Выкристаллизовьшается основание Его отсасывают, промывают ацетоном. Осадок тотчас обрабатывают 1 л воды для растворения хлоргидрата триэтиламина, его отсасьтают, промывают водой до удаления ионов хлора и сушат при 50 С. Полученный вес равен 262 г. Ацетоновые маточные растворы выпаривают под вакуумом до постоянного веса. Вес составляет 161 г, теоретически 139 г. В колбу емкостью 1 л, снабженную обратным холодильником, вводят 790 мл 2,5 н. спиртового раствора едкого ка ли (2x0,985 моль) и 423 г сырого ацетилированного основания. Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор фильтруют с сажей, затем разбавляют 6 л воды. Дезацетилированное основание осаждают из жидкости., затем кристаллизуют по истечении ночи. Его отсасывают, промывают водой и сушат на воздухе, затем при . Получают 324 г продзгкта, плавящегося при 115-116 С Эти 324 г основания растворяют при нагревании в 625 мл ацетонитрила. Мутный раствор фильруют кипящим с сажей. Охлаждают, выкристаллизовавшееся основание отсасывают, промывают ацетонитрилом, затем высушивают. Получают 290 г продукта бежевого цвета. Полученное основание перекристаллизовывают второй раз из 580 мл ацетонитрила с фильтрацией через сажу. Получают 271 г продукта еще бежевого цвета. Эти 271 г основания растворяют в 2,7 л воды и необходимой соляной кислоты. Раствор фильтруют с сажей, затем основание осаждают добавлением 20%-ного аммиака. Сначала жидкое, оно закристаллизовывается по исте чении 24 ч. Его отсасывают, промывают водой и сушат в сушильном шкафу при . Получают 256 г вещества, которое кристаллизуют из 510 мл ацетонитрила. Кипящий раствор фильтруют. По.с- ле охлаждения перекристаллизованное основание отсасывают, промывают ацетонитрилом и сушат на воздухе, затем при ЗОс. Получают 235 г Н-(1-ииклогексип-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида, плавящегося при 123-124°С. Выход 65%. Пример 2. Н-(1-ци1слопентнл-2-пирролидш1метил)-2-метокси-4-хлор-5-этилсульфонш1бензамид. 2- Метокси-4-хлор-5-хлорсульфонш1бензойная кислота. В трехгорлую колбу емкостью 6 л, снабженнуюмешалкой и термометром, вводят 4 л хлорсульфоновой кислоты, которую охлаждают до . Добавляют порциями 563 г 2-ме токси-4-хлорбензойной кислоты (3,01 моль), причем температура повышается. Введение осуществляют мин,, и температура достигает 50 С. Немедленно нагревают до , затем температура снижается до 40°С. Тогда реационную смесь вьшивают на 30 кг льда, затем осадок лтсасы вают, промьшают водой и сушат при 50 С. Ползгчают 764 г (89%) продукта, плавящегося при 179°С. 2-Метокси-4-хлор-5-этилсульфонилбенэойная кислота. В трехгорлу колбу емкостью 10 л, снабженную мешалкой термометром и холодильником, вводят 3 л воды,, 740 г сульфита натрия и 535 г бнкяр боната натрия. Нагревают до 70 Г,

51

и вводят порциями5 поддерживая температуру 70-75° С, 903 г 2-метокси-4-хлор-5-хлорсульфонил6ензойной кислоты.

Поддерживают температуру 75°С в течение 3ч, затем охлаждают до 25 С. Добавляют 750 мл этанола, затем, осторожно, 950 г бикарбоната натрия. Затем добавляют 1270 г иоди.стого этила и 2250 мл этанола. Осторожно (медленно) нагревают до температуры кипения с обратным холодильНИКОМ (35 С) и поддерживают ее в течение 17 ч (82°С).

Отгоняют под вакуумом 3 л смеси спирта, воды, йодистого этила, затем добавляют к концентрату 3 л воды. Подкисляют до рН 1 с помощью примерно 1100 мл соляной кислоты и охлажО

дают до 10 С. Отсасывают, промывают 3 л воды. Этот продукт извлекают из 3 л воды, содержащей 300 г бикарбоната натрия. Перемешивают в течение 2ч, затем отфильтровывают от нерастворимой части. Добавляют 100т растительной сажи к фильтрату, перемешивают и сажу отфильтровывают. Продукт осаждают подкислением с помощью примерно 300 мл соляной кислоты с d 1,18. Продукт отсасывают, промывают его несколько раз водой и высушивают в сушильном шкафу при 60°С.

Получают 550 г (62,5%) кислоты, плавящейся при 180 С.

Хлористый 2-метокси 4-хлор-5-этилсульфонил-бензоил.

В колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят 139 г 2-метокси-Д-хлор-5-этилсульфонил-бензойной кислоты, 200 мл хлористого тионила и 0,5 мл диметилформамида.

Смесь кипятят с обратным холодильником, оставляют стоять, затем раствор выпаривают досуха.

Остаток обрабатывают 200 мл толуола, затем кристаллы промывают толуолом и высушивают в эксикаторе под вакуумом. Получают 117 г 2-метокси-4-хлор-5-этисульфонил-;бензоилхлорида (т.пл. 1 15-11 7°С, выход 79%).

N-(1-циклопентил-2- пирролидинилметил)-2-метокси-4-клор-5-этилсульфонилбензамид.

В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой и термометром, вводят 54 г 1-циклопентил-2-аминометил-пирролиди8040

на (0,32 моль) и 300 мл метилэтилкетона. Раствор охлаждают до 10°С, затем добавляют порциями 89 г 2-метокси-4-хлор-5-этилсульфонилбензоилхло3 рида (0,30 моль). Продолжают перемешивать два часа при комнатной тему . пературе, затем оставляют на ночь. Отфильтровьгоают кристаллы, промывают их три раза по 100 мл метршэтил0 кетона, затем высушивают их в су- . шильном шкафу при 60 С.

Получают 85 г продукта, плавящегося при 165-170°С.

Этот хлоргидрат кристаллизуют

5 из 400 мл метилэтилкетона. После оргфильтровывания и промывки небольшим количеством растворителя продукт сушат в сутпильном шкафу при 50 С. Получают 69 г (49.5%) продукта, который плавится с разложением

при .

Пример 3. N-(1-ЦиклoпpoпшIметш1-2-пирролидинилметил)-2,3-диметокси-5-сульфамоилбензамид.

5 2,З-Диметокси-5-сульфамоилбензоилхлорид,

В колбу емкостью 2л, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, связанным с барботером, заполл ненным раствором едкого натра, вводят 419 г (1,6 моль) 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензойной кислоты и 1351 г (11,35 моль) хлористого тионила. Кипятят с обратньм холодильником в течение 1 ч и удаляют затем из.быток хлористого тионила под вакуумом. Остаток обрабатывают 100 мл гёксана, фильтруют, промывают 2 раза 500 мл петролейного эфира и су

.-J щат в эксикаторе .под вакуумом. Получают 424 г ( выход 94,8%) 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензоилхлорида, плавяш.егося при 153° С.

N-(1-циклоЯропил-метил-2-пирро- лидинш1метил)-2,3-диметокси-5--сульфамоилбен3амид.

В колбу емкостью 500 мл, снабженную- мешалкой , термометром и холодильником, вводят 20 г (0,13 моль)

1-циклопропилметил-2-аминометш1пирролидина, 150 мл метилэтилкетона, и порциями, поддерживая температуру в пределах 15-20°С добавляют 36,3 г (0,13 моль) 2,3-диметокси -5-сульфамоилбензоияхлорида, Разбавляют 170 мл воды полученную густую

пасту и оставляют реагировать в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем вьтаривают досуха и остаток обрабатывают 200 мл воды, подщелачивая избытком аммиака; Основание осаждается и медленно кристаллизуется. Фильтруют, промывают кристаллы водой и высушивают их в сушильном шкафу при-50 С. Получают 50 г (выход 97%) Ы-(1-циклопропил-метил-2-пирролидинилметил)-2,3-диметокси -5-сульфамоилбензамида. Кристаллизуют три раза из бутилацетата и получают 26 г (50,5%).кристаллов. Их растворяют в 1 н. соляной кислоте, |фильтруют, подщелачивают 1 Hi раствором едкого натра и снова фильтрую После промывки водой до полного исчезновения ионов С1 и высушивания в сушильном шкафу (50°С) получают 24 г (46,6%) кристаллов, плавящихся при (нерастворимы в воде). Пример 4. N-(1-циклoпpoпил метил-2-пирролидинилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонш1бензамид. -Метокси-4-амино-5-этилтиобензойная кислота.. В колбу, снабженную холодильником, вводят 159 г 2-метокси-4-амино -5-меркаптобензойной кислоты, 355 см воды и 160 см едкого натра Смесь нагревают вплоть о растворения, затем добавляют 123 г этилсуль фата. Смесь нагревают вплоть до тем пературы кипения с обратным холодил ником, обрабатьшают 10 см 30%-ного натрового шелока, затем кипятят с обратный холодильником в течение 1ч После охлаждения и добавления 800 с воды раствор фильтруют. Осадок, полученный путем добавлением 100 см концентрированнрй соляной кислоты в присутствии эфира, отсасьшают, промывают водой и высушивают. Получают 162 г 2-метокси-4-амино -5-этилтиобензойной кислоты (выход 18,8%). 2-Метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойная кислота. 123 г 2-метокси-4-амино-5-этилтиобензойной кислоты растворяют при нагревании в 542 см уксусной кислоты. Полученный раствор охлажда ют до , затем добавляют маленькими количествами 185 см перекиси водорода. После снижения температуры при стоянии до 40 С, смесь выдерживают при этой температуре в течение нескольких часов, затем охлаждают до 10° С. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают уксусной кислотой и сутат, затем растворяют в 600 см РОДЫ и 100 см 20%-ного аммиака. Образовапшийся путем добавления 70 см концентрированной соляной кислоты осадок охлаждают, отсасывают, промывают водой и сушат. Получают 61,5 г гидратированной 2-метокси-4-амино-5 этилсульфонилбензойной кислоты (выход 42%)т.пл. 95- 100С). N-(1-циклопропилметил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид. В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 31,3 г (Oj31 моль) триэтиламина, 400 мл тетрагидрофурана, и 80,3 г(0,31 моль) 2-метокси-А-амино-5-этилсульфонилбензойной кислоты. Образуется смолистый осадок, который пос|тепенно исчезает (распадается). После вьщерживания 30 мин при комнатной температуре его охлаждают до О С и по каплям добавляют 33,6 г (0,31 моль) этилхлорформиата. Выдерживают 1 ч при перемешивании при 0-5°С и прикапьгеают 62 г (0,40 моль) 1-(циклопропилметил)-2-аминометилпирролидина, сохраняя ту же температуру, Вьтадает густой осадок. Продолжают перемешивать еще 2 ч при комнатной температуре, затем оставляют на ночь. Полученные кристаллы отфильтровьшают, промыва ют два раза по 100 мл тетрагидрофурана, сушат в сушильном шкафу при 50 С. Получают 137 г продукта, который обрабатьшают кипящей водой. После фильтрйции и высушивания получают 91 г (74,3%) кристаллов, которые кристаллизуют из 60 мл 90%-ного спирта. Отфильтровьгаают, промьгоают 2 раза по 50 мл спирта, сушат в сушильном шкафу при 40 С. Получают 81,5 г (выход 66,5%) N-(1-циклoпpoпилмeтил-2-пиppoлидинилмeтил)-2-мeтoкcи-4-aминo-5-этилcyльфoнилбeнзaмида, плавящегося при 181°С. Пример 5. N-(1-циклопропил-2-пирролидинилметил)-2-метокси-4-амино 5-диметилсульфамоилбензамид. 2-Метокси-4:-амино-5-диметилсульфамоилбензойная кислота.

Продукт кристаллизуют из 609 мл уксусной кислоты, отсасывают, промывают 60 мл уксусной кислоты, затем водой и сушат при 50 С. Получают 239 г (71%) продукта белого цвета, плавящегося при 187-189°С. М-(1-циклопропил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-диметилсульфамоилбензамид.

В колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 68,5 г 2-метокси-4-амино-5-диметилсульфамоилбензойной кислоты (0,25 моль), 740 мл воды и 25,4 г триэтиламина (0,25 моль). Раствор охлаждают до О С и по каплям приливают 34,1 г изобутилхлорформиата (0,25 моль). Оставляют реагировать в течение 40 мин при комнатной температуре, затем охлаждают и прикапывают, при поддерживаний температуры 0-5С, 42 г 1-циклопропил-2-аминометилпирролидина. Оставляют смесь в течение 3 ч при комнатной температуре, затем раствор вьшаривают-досуха под ваку5гмом. Остаток растворяют в 250 мл воды и 50 мл соляной кислоты. Раствор экстрагируют два раза по 125 нгг хлористого 1 етилена, кото58040 .10

рый затем удаляют. Подщелачивают водную фазу 70 мл едко1о натра.

Вьщеляется масло. Оно медленно кристаллизуется. Кристаллы отсасы. вают, промьгеают водой и сушат в сущильном шкафу при 50°С.

Получают 79 г продукта, который кристаллизуют из 1975 мл эти.пацетата. Получают 38,2 г амида, плавящегося JO при 170 С.I

Пример 6. N-(1-циклогексил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4,5-диазимидобензамид.

В колбу емкостью 500 мл, снабжен- («I ную обратным холодильником, вводят 117 г 5-карбометокси-6-метоксибензтриазола (0,565 моль), 52 мл воды , и 154 г 1-циклогексил-2-амино-метил. пирролидина (0,565 моль + 50% избытка). Суспензию нагревают на водяной бане, и все быстро растворяется. Поддерживают нагрев в течение 8 ч 30 мин. Проба полностью растворима в разбавленных кислотах.

25 Рас.твор разбавляют в 500 мл .воды: основание быстро кристаллизуется. Его отсасьшают, промывают водой и сущат в сущильном шкафу при 50 С. Получают 143 г продукта, который имеет т.пл. 115-118с.

140 г основания суспендируют в 450 мл воды. Добавляют 33 мл соляной кислоты с d 1,18. Немедленно образуется хлоргидрат. Доводят до кипения, полученньй раствор фильтруют, затем охлаждают. Хлоргидрат выкрисг таллизовывается в виде густой массы, ее отсасывают, промьгоают 50 мл ледяной воды, высущивают. Отсасывание длительное, и продукт содержит много воды. Получают 144 г продукта с т.пл, 153-155 С. 144 г хлоргидрата растворяют в 700 мл горячей воды, раствор фильтруют с сажей и осаждают основание добавлением 40 мл 5 аммиака. Сначала жидкое, оно быстро кристаллизуется. Его отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 С. Получают 126 г продукта, плавление которого не четкое при 1100 115 С. Это основание обрабатьшают 250 мл изгопропанола и нагревают. Суспензию охлаждают, отсасывают, промьтают остаток на фильтре 30 мл изопропанола, высушивают его на 5 воздухе, затем при .

Получают 114 г N-(1-циклогексил- -2-пирролидилметил)-2-метокси-4,5М1

-диазимидобензамида, плавящегося при .173-17Дс. Выход 56%.

Пример 7. N-(1-циклoпpoпилмeтил-2-пиppoлидилмeтил)-2-мeтoкcи-3-изoпpoпил-5-cyльфaмoил-6-мeтилбензамид.

2-Метокси-3-изопропил-6-метилбензойная кислота.

В колбу емкостью 3 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 262 г 0-тимотиновой кислоты (1,35 моль), 270 мл 40%-ного едкого натра и 400 мл воды. Раствор нагревают до температуры кипения с обрат ным холодильником и прикапывают 255 мл диметилсульфата. Вьщерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин затем добавляют 70 мл едкого натра, прикапывают 65 мл диметилсульфата. Оставляют смесь в течение 15 мин, оводят рН до 8-9 добавлением 20 мл раствора едкого натра и охлажают суспензию до 10 С. Подкисляют 80 МП соляной кислоты и суспензию экстрагируют 3 раза по 200 мл эфира. Органическую фазу выпаривают досуха под вакуумом.

Маслянистый остаток добавляют к раствору 180 г едкого кали в виде пластинок в 675 мл 95%-ного этанола. Кипятят 1 ч с обратным холодильником, охлаждают, суспензию выпаривают и остаток растворяют в воде. Подкисляют до рН 1 с помощью соляной кислоты, и суспензию экстрагируют 3 раза 300 мл эфира. Органическую фазу промывают водой, сушат ее над сульфатом магния, фильтруют и растворитель вьшаривают под вакуумом.

Остаток перекристаллизуют из 250 мл петролейного эфира, его отсасывают, промывают 3 раза по 100 мл петролейного эфира и кристаллы белого цвета высушивают в сушильном шкафу при 40 С.

Получают 217 г (77%) продукта, плавящегося при 68 С..-,

э

2-Метокси-3-изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензойная кислота.

В колбу емкостью 4 л, снабженную мешалкой и термометром, вводят 1200 мл хлорсульфоновой кислоты и . порцияьш при 10-15 С вводят 250 г -метокси-3-изопропил-6-метилбензойой кислоты ( 1 ,-20 моль) . Перемепгиват 9 .4 при комнатной температуре, ос580402

тавляют стоять и по каплям раствпр выпивают в реактор емкостью 20 л, содержащий расколотый лед. Необходимо эффективное перемешивание, и тем5 пература поддерживается ниже 5 С за счет периодического добавления льда. В целом используют 10-11 кг льда.

Осадок отфильтровывают, промывают водой, затем порциями вводят В800 мл 23%-ного аммиака, поддерживая температуру от -5 до +5°С.

После полного растворения раствор фильтруют в присутствии газовой 15 сажи, затем подкисляют фильтрат

500 мл соляной кислоты с d 1,18. Оставляют кристаллизоваться в холодильнике, фильтруют, осадок на

фильтре промывают водой и кристаллы 20 белого цвета высушивают в сушильном шкафу при 50°С. Получают 291 г (84%) продукта, плавящегося при .

2-Метокси-З-изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензоилхлорид. 5 В колбу емкостью 1 л , снабженную мешалкой и хЬлодильником, вводят 72 г 2-метокси-3-изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензойной кислоты (0,25 моль), 250 мл хлороформа, 23 г rt хлористого тионила и 3 капли диметилформамида. Кипятят 1,5 ч с обратным холодильником, добавляют 18 мл хлористого тионила и продолжают кипятить с обратным холодильником в течение 1,5 ч, место полное растворение.

Охлаждают, выпаривают раствор досуха под вакуумом, добавляют к остатку 100 мл хлороформа и снова вьшаривают. Остаток маслянистый.

N-(1-циклoпpoпштмeтил-2-пиppoлидилмeтил)-2-мeтoкcи-3-изoпpoпил-5-cyльфaмoил-6-мeтилбeнзaмид .

В колбу, емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 4,3 г 1-циклопропштметил-2-аминометш1пирролидина(0,028 моль) и 40 мл метилэтилкетона. ()хлаждают до 10 С и приливают по каплям раствор 7,6 г 2-метокси-З-изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензоилхлорида (0,025 моль) в 50 мл метилэтилкетона. Оставляют смесь в течение часа при комнатной температуре, затем вьтаривают досуха под вакуумом и остаток растворяют в 100 мл воды и 10 мл соляной кислоты с d 1 ,18. Выдерживают под вакуумом для удаления последних следов раство13ригеля, отфильтровывают от нерастворимой части и фильтрат подщелачивают 15 мл аммиака с d 0,91. Отфильтровывают образовавшийся осадок промывают его водой и кристаллизуют влажным этилацетататом (50 мл). Получают 2,5 г продукта, плавящегося при 125 С. Пример 8. N-(1-циклопенти -2-пирролидилметил)-2-метокси-З-изо пропил-5-сульфамоил 6-метш1бензамид В колбу емкостью 250 мл, снабжен ную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 3,4 г 1-циклопентил-2-аминометилпирролидина(0,020 моль) и 40 мл метилэтилкетона. Охлаждают до 10 С, затем приливают по каплям раствор 5,5 г 2-мето си-3-изопропил-5-сульфамоил-6-метил бензоилхлорида (0,018 моль) в 40 мл метилэтилкетона. Оставляют смесь в течение часа при комнатной темпе ратуре, затем вьшаривают растворитель под вакуумом и остаток обрабатьгоают 100 мл соляной кислоты с d 1,18. Нерастворимый смолистый продукт отфильтровывают и фильтрат подщелачивают 15 мл аммиака с d 0,91. Образовавшийся осадок отфильтровьшают, промывают его водой, затем перекристаллизуют на 30 мл этилацетата. Кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством растворителя и высушивают в сушильном шкафу при 50° С. Получают 1,3 г (17%) продукта, плавящегося при 196°С. Пример 9. N-(1-циклoгeкcил мeтил-2-пиppoлидилмeтил)-2-мeтoкcи-3-изoпpoпил-5-cyльфaмoил-6-мeтилбензамид. В колбу емкостью 250 мл, снабжен ную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 4,4 г 1-циклогексилметил-2-аминометилпирролидина (0,22 моль) и 40 мл метилэтилкетона Охлаждают до 10 С и добавляют по каплям раствор 6,1 г 2-метокси-З-из пропил-5-сульфамоил-6-метилбензоилхлорида (0,20 моль) и 40 мл метилэтилкетона. Затем оставляют перемешиваться в течение часа при комнатной температуре, после этого раствор вьтаривашт под вакуумом. Остаток обрабатьшают 100 мл воды и 10 м соляной кислоты с d 1,18. Нерастворимый пастообразный продукт отфильтровывают . Фильтрат подщелачи40вают 15 мл аммиака с d 0,91. Вновь образуется маслЬ, которое медленно кристаллизуется. Отфильтровывают кристаллы, промывают их водой и кристаллизуют влажным диизопропиловым эфиром (50 мл). Получают 1,4 г продукта. Растворяют этот продукт в 50 мл воды, 1 МП соляной кислоты с d 1,18 и 30 мл ацетона. Добавляют 50 мл воды и ацетон отгоняют под вакуумом. Оставшийся водный раствор подщелачивают 2 мл аммиака с d 0,91. Образовавшийся осадок отфильтровьгеают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50с. Получают 1,2 г (13%) продукта. Не имеющего отчетливое плавление около 90°С. ЯМР- и МК-спектры согласуются с предлагаемой структурой. Пример 10. N-( 1-норборнил- -2-пирролидилметил)-2-метокси-5-метилсульфонилбензамид. В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 69 г 2-метокси-5-метилсульфонилбензойной кислоты (0,30 моль), 360 мл ацетона, 120 мп воды и 30,3 г триэтиламина (0,30 моль). Раствор охлаждают до О С, затем прикапывают 40,8 г изобутилхлорформиата (0,30 моль), продолжают, перемешивать в течение 30 мин при комнатной температуре, затем снова охлаждают примерно до О С И приливают по каплям 58,2 г 1-норборнил-2-аминометилпирролидина (0,30 моль). Перемешивают 3 ч при комнатной температуре, затем вьтаривают досуха реакционную смесь. Остаток растворяют в 500 мл воды и 80 мл соляной кислоты-с d 1,18, раствор с активным углем 3S фильтруют и подщелачивают фильтрат 120 мл №аОН, затем слой масла декантируют, промывают 500 МП воды и при 60 С разбавляют 90 мл этилацетата, продукт кристаллизуется. Охлаждают, фильтpyюf и промывают кристаллы водой и высушивают в сушильном шкафупри 60°С. Получают 72 г продукта, плавящегося при 125 С, этот проду ст перекристаллизуют из 150 МП изопропанола. Получануг (51%) амида, плавящегося при . Пример 11. N- 1-(2-нopбopнил)-2-пиppoлидшIJ метил -2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид.

в колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 26 г 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойной кислоты (0,1 моль) 100 мл ацетона, 26 мл воды и 10 г триэтиламина (0,1 моль). Когда, кислота растворяется, охлаждают примерно до 5° С и добавляют по каплям 1-4 г изобутилхлорформиата (0,102 моль). Ос тавляют перемешиваться в течение 30 мин при 5-ТОс, охлаждают снова до и прикапывают 20 г 1-(2-норборнил)-2-аминометилпирролидина (0,103 моль), затем оставляют смесь на 2 ч при комнатной температуре. Выпаривают под вакуумом растворители и пастообразньй остаток растворяют в 200 мл воды и 50 мл уксусной кислоты. Фильтруют и фильтрат подщелачив ют 500 мл едкого натра. Продукт оставляют выкристаллизовываться в холодильнике, кристаллы отфильтро вывают, промывают их водой и после высушивания в сушильном шкафу продукт пepeкpиcтaллизs oт из 200 мл метанола. Кристаллы белого цвета от фильтровывают, промывают небольшим количеством охлажденного метанола и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 25 г (57%) продукта, плавящегося при 175 С. Пример 12. К-(1-норборнил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-бро -5-сульфамоилбензамид. 2-Метокси-4-бром-5-хлорсульфонил бензойная кислота. В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят 300 мл хлорсульфоновой кислоты с d 1,766 (4,55 моль) и порциями добавляют 69,3 г 2-метокси -4-тромбензойной кислоты (0,30 моль Реакция слегка экзотермическая, и температура достигает в конце прибавления. Затем нагревают до и оставляют для снижения темпе ратуры до комнатной. Раствор коричн вого цвета медленно выпивают на 2 к расколотого льда. Образовавршйся осадок отфильтровывают, промьгеают водой и высушиваю в сушильном шкафу при 50 С в течение 4 ч. Получают 94 г продукта, плавящегося при 194 С. 2-Мет6кси-4-бром-5-сульфамоилбензойная кислота.

В колбу емкостью 3 л, сиабжспнук мешалкой, термометром, вводят 1290 МП аммиака. Охлаждают и порцийм 1 .добавляют при 0-10 С 805 г 2-метокси-4-бром-5-хлорсульфоНИЛбензойной кислоты. Перемешивают 1 ч при .10°С, затем раствор с сажей фильтруют. Фильтрат разбавляют 300 мл воды и осаждают кислоту добавлением соляной кислоты с d 1,18.. Ее отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 645 г (85%) продукта, плавящегося при 256 С.

2-Метокси-4-бром-5-сульфамоилбензоилхлорид.

В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкойj холодильником и термометром, щводят 183 мл хлористого тионила с d 1,64, 61 г 2-метокси-4-бром-5-сульфамоилбензойной кислоты (0,197 моль) и две капли димётилформамида. Постепенно нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Кипятят с обратным холодильником в течение двух часов, затем удаляют избыток SOCfj отгонкой под вакуумом. Остаток обрабатывают 100 мл толуола, затем его удаляют под вакуумом. Продук обрабатывают 180 мл гексана, отсасывают, промывают 40 мл гексана и высушивают в сушильном шкафу в течение 2 ч, Получают 62 г (96%) продукта, который разлагается при 185 С. N-(1-норбррнил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-бром-3-сульфамош1бензамид. в колбу емкостью 3 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 65 г 1-норборнил-2-аминометилппирролидина (0,335 моль) и 500 МП метилэтилкетона. Раствор охлаждают до 5 С, затем приливают по каплям фильтрованный раствор 109 г 2-метокси-4-бром-5-сульфамоилбензоилхлорида в 2000 мп метилэтилкетона. Оставляют температуру снижаться до комнатной, затем раствор оставляют на 24 ч. Образовавшийся о саде к отфил ьтр овывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 60 С. Получают 146 г продукта, т.пл. которого выше 250°С. Этот продукт суспендируют в 4 л кипящей воды, добавляют туда 200 мп аммиака и перемешивают 1 ч при 80с. Оставляют охлаждаться до 40 С и суспензию фильтруют, кристаллы белого цвета промывают водой,затем их снова суспендируют в 200 мл воды. Добавляют 100 мл уксусной кислоты, полученный раствор с сажей фильтруют и основание осаждают добавлением 350 мл амми ака. Кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 60°С. Получают 115 г (71%) амида, плавящегосд при 202 С, Пример 13. М(1-циклогептил -2-пирролидилметил)-2-метокси-4-хло -5-этилсульфонилбензамид. В колбу .емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 39 г 1-циклогептил-2-аминометилпирролидина (0,200 моль) и 150 мл метилэтилкетона. Раствор охлаждают до ЮС, затем добавляют порциями 55 г 2-метокси-4-хлор-5-этилсульфонилбензоилхлорида. Оставляют перемешиваться в течение 8 ч при комнатной температ ре, затем оставляют стоять. Отфильтровывают осадок, промывают его небольшим количеством этанола и высушивают в сушильном шкафу. Выход 78 г (85,5%). Т.пл; 160-170 С с раз ложением. Этот хлоргидрат растворяют при Нагревании в 500 мл воды. Раствор фильтруют в присутствии сажи 3S, затем фильтрат подщелачивают 60 мл едкого натра. Вьщеляется масло. После нахотвдения в течение 2дн. в холодильнике образовавшиеся кристаллы отфильт ровывают, промывают водой и высушива ют в сушильном шкафу при 40 С. Получают 52,5 г продукта, которьш раство ряют в 200 мл воды и 7 г уксусной кислоты. Разбавляют до получения 10%-ного раствора, фильтруют в присутствии газовой сажи и снова осаждают продукт путем подщелачивания с помощью 130 мл 1 н. раствора едкого натра. Масло оставляют кристаллизоваться, затем кристаллы отфильтровывают , промывают водой и высушивают в сушильном шкафу. Продукт кристаллизуют из 100 мл изопройанола Получают 43 г (51%) продукта, плавящегося при 110 С. Пример 14. Н-(1-циклогексш -метил-3-пирролидил)-2-метокси- 4-амино-5-хлорбензамИд. В колбу емкостью 250 мп, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 8 г 2-метокси-4-амино-5-хлорбензойной кислоты (0,040 моль), 50 мл ацетона и 4 г триэтиламина (0,040 моль). Суспензию охлаждают и добавляют по каплям при 0-5 С, 5,5 г изобутилхлорформиата (0,040 моль). Перемешивают в течение 45 мин, поддерживая температуру О-5°С, затем добавляют по каплям 8 г 1-циклогексилметил-З-аминопирролидона (0,044 моль). Оставляют смесь в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют 80 мл воды и ацетон удаляют. Продукт кристаллизуется в остаточной воде. Его отфильтровывают и снова растворяют в 150 мл воды и 5 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор фильтруют с сажей и фильтрат подщелачивают 10 мл аммиака с d 0,91. Пастообразньй осадок декантируют, обрабатывают 80 мл воды и 5 мл соляной кислоты. Продукт растворяется, и очень быстро осаждается хлоргидрат. Его отсасывают, промывают водой и высушивают при 50°С. Получают 10,4 г продукта, который растворяют при нагревании в 100 мл воды. Раствор подщелачивают10 мл натрового щелока. Маслянистый осадок кристаллизуют при повторном охлаждении. Его отсасывают, промывают бодой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Продукт- кристаллизуют из 50 мл диэтилкарбоната. Получают 7,7 г (53%) продукта. T.пл.v110°С. П р и м е р 15. N-(1-циклoпpoпилмeтил-3-пиppoлидил)-2-мeтoкcи-4-бpoм-5-мeтилcyльфoнилбeнзaмид. 2-Метокси-4-бром-5-метилсульфонилбензойная кислота. В колбу, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 66 г сульфита натрия, 80 г бикарбоната натрия-и 280 мл воды. Смесь нагревают до 60°С, затем порциями добавляют 92,4 г 2-метокси-4-бром-5-хлорсульфонилбензойной кислоты. После нагревания при 60-70 С в течение 3 ч добавляют 60 г бикарбоната натрия, затем медленно добавляют 106 г диметилсульфата. Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, затем охлаждают и подкисляют соляной кислотой. Образовавшийся осадок отсасывают и высушивают в сушильном шкафу при , потом вносят в 250 мл кипящей воды; Образовавшуюся суспензию перемеишвают при кипении, фильтруют горя чей, затем кристаллЕ, высушивают в сушильном шкафу при 30°С. Получают 34 г 2-метокси-4-бром-5-метилсульфо.нилбензойной кислоты (т.пл. 225 258С) выход 39,3%. N-(1-циклопропилметил-З-пирролидил)-2-метокси-4-бром-5-метилсульфонилбензамид. В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельно воронкой, вводят 9,3 г 2-метокси-4-бром-5-метилсульфонилбензойной кисл ты (0,030 моль), 70 мл ацетона, 10 м воды и 4,2 мл триэтиламина с d 0,72 (0,030 моль). Получают раство который охлаждают до О С. Прикапывают 4,2 г изобутилхлорформиа га . (0,030 моль), оставляют перемешивать ся в течение 30 мин, поддерживая тем пературу О-5°С, затем приливают по каплям 4,7 г 1-циклопропилметил-З-аминопирролидина (0,033 моль). Оставляют взаимодействовать в течение двух часов при комнатной температуре, затем добавляют 50 мл воды и 5 м натрового щелока. Ацетон выпаривают под вакуумом и нерастворимое в воде масло экстрагируют два раза по 50 мл хлористого метилена. Органический раствор высушивают над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат выпаривают под вакуумом. Пастообразный остаток растворяют в 90 мл горячего изопропанола. Раствор подкисляют 7 мл 6 н. раствора соляной кислоты в этаноле. Оставляют выкристаллизовываться хлоргидрат в холодильнике, затем кристаллы отфильтровывают, промьшают небольшим количеством изопропанола и высушивают в Ьушнльном шкафу при 50° С. Продукт растворяют в 400 мл теплой воды, раствор фильтруют, затем подщелачивают 5 мл едкого натра. Основание осаждается в виде масла. Декантируют органическую фазу и остаток растворяют при нагревании в 100м метилизобутилкетона. Раствор кристал лизуют в холодильнике, продукт отфильтровывают, промьюают его небольшим количеством метилизобутилкетона, затем водой и высушивают- в сушильном шкафу при . Получают 5,4 у (42%) продукта, плавящегося при 147 С. 1 4020 Пример 16. N-1-( 1- иклoгcкceнил)-мeтиJ -2-пиppoлилилмtnи;п-2,3-димeтoкcи-5-cyльфaмoилбeнзaмид . В колбу, емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 13 г 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензойной кислоты (0,05 моль), 150 мл ацетона, 35 мл воды и 5 г триэтиламина (0,05 моль). Охлаждают смесь до 0-5 С и приливают по каплям 5,5 г этилхлорформиата (0,05 моль). Перемешивают до полного растворения осадка, затем снова охлаждают до О С и прикапывают 9,7 г 1-(1-циклогексенил)-метил-2-амино-метилпирролидина(0,05 моль). Оставляют смесь в течение 5 ч при комнатной температуре. Растворители выпаривают под вакуумом, остаток растворяют в 150 МП соляной кислоты с d 1,18. Декантируют нерастворимое масло, затем подщелачивают водным раствором 13 мл аммиака с d 0,91. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из 120 мл изопропанола. Получают 6,1 г продукта, который кристал.пизуют из 250 мл изопропанола. Выход составляет 4,5 г (21%). Т.пл. . Пример 17. N-(1-циклогексил-2-пирролидилметил)-2-пропаргилокси- -3,5-дихлорбензамид. Метил-2-пропаргилокси-З,5-дихлорбейзоат. В колбу емкостью 5 л, снабженную герметической мешалкой, холодильником и термометром, вводят 320 г меТШ1-3,5-дихлорсалицилата (1,45 моль) , 1280 мл метилэтилкетона, 177 г бромистого пропаргила (1,45 моль, 1,3% избытка), затем 200 г карбоната калия (1,45 моль) и 21,5 г йодистого натрия (0,145 моль). Получают густую кашицу, которая при доведении до температуры кипения с обратньм холодильником разжгокается. Кипячение с обратным холодильником поддерживают в течение 8ч. Отгоняют часть метилэтилкетона, затем остаток обрабатывают 2,8 л воды, чтобы растворить минеральные соли. Осадок отсасывают,, промывают водой до нейтральной реакций, сушат на воздухе. Получают 372 г (99%) сложного эфира, плавящегося при 7879С. 2-Пропаргилокси-З,5-дихлорбензойная кислота, В колбе емкостью 2л, снабженной обратным холодильником, растворяют при нагревании 372 г метш7-2-пропар гилокси-3,5-дихлорбензоата (1,45 мол и 720 мл 95%-ного этанола. Добавляют 145 мл 30%-ного натрового щелока (1,45 моль) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин, затем постепенно добавляют, при поддержании температуры кипения с обратным холодильником, 1 л в ды для завершения реакции. Раствор охлаждают, вьшивают его в 6,2 л воды, затем фильтруют с сажей. Кисло ту осаждают добавлением 170 мл концентрированной соляной кислоты. -Оса док белого цвета отсасывают, промывают водой, затем высушивают в сушильном шкафу при 60°С. Получают 340 г -2-пропаргилокси-3,5-дихлорбен зойной кислоты. Выход 95,5%, т.пл. 163-164С. 2-Пропергилокси-3,5-дихлорбензоил хлорид. в реакцию вводят 86 г 2-пропаргил окси- 3,5-дихлорбензойной кислоты (О,35 моль). В колбу емкостью 500 мл, снабжен ную обратным холодильником, вводят 83, 5 г хлористого тионила (2x0,35 моль затем примерно половину органическо кислоты медленно нагревают на водяной бане. За счет все растворяется. Охлаждают и добавляют вторую порцию кислоты. Снова нагревают до полного растворения, происходящего по исте-. чении 45 мин. И.збыток хлористого тионила отгоняют под вакуумом вплоть до постоянного веса. Остающийся хлорангидрид кислоты кристаллизуется, Полу генный вес - 9.0 г. Выход 97%, т.пл. 63 6А°С. N-(1-циклогексил-2-пирролидш1метил)-2-пропаргилокси-3,5-дихлорбензамид. В колбе емкостью 500 мл, снабженной мешалкой, термометром, растворяют 64 г 1-циклогексил-2-аминометилпирролидил (0,35 моль) в 190 мп хлороформа . Раствор охлаждают до 5 С. Затем понемногу добавляют примерно за час и при поддерживании температуры 5-1 92 г 2-пропаргилокси-3,5 дихлорбензоилхлорида (0,35 моль тонко измельченного, Хлоранг идрид кислоты растворяется по мере добавления; Оставляют затем температуру повышаться для завершения реакции. Реакционную смесь обрабатьгоают 1 л воды, затем хлороформ отгоняют. Оставшийся водньм раствор фильтруют с сажей и основание осаждают добавлением 20%-ного аммиака. Оно медленно кристаллизуется. Его отсасывают, промывают водой и высушивают в су-i шильном шкафу при 40 С. Получают 137 г продукта, плавящегося при 79ВО С. Эти 137 г основания перекристаллизуют из 275 мл изопропанола. Полученный вес 106 г продукта. Т.пл. 8485С, Продукт очищают растворением в 1,5л воды и 29 мл концентрированной соляной кислоты, фильтрацией раствора с сажей, затем добавлением 20%-ного аммиака. Основание медленно кристаллизуется. Его отсасывают, промьшают водой до удаления ионов Cf, затем сушат в сушильном шкафу при 40С. Получают 104 г N-(1-циклoгeкcшI-2-пиppoлидилмeтшl)-2-пpoпapгилoкcи-3,5-диxлopбeнзaмидa) продукт белого цвета, т.пл. 84-85°С. Пример 18. N-D- (1 -адамантил)-2-пирролидилметил -2-Метокси-5-сульфамоилбензамид. В колбу-емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 55 г 1-(1 -адамантил)-2-аминометилпирролидона (0,235 моль), 300 мл метилэтилкетона и 100 мп воды. Поддерживая температуру 20 С, .прикапывают фильтрованный раствор 58 г 2-метокси-5-сульфамоилбензоилхлорида (0,23 моль) в 700 мл метилэтилкетона. Перемешивают в течение 1 ч, фильтруют, кристаллы промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 60 г продукта, плавящегося при 250-270°С. Этот продукт растворяют в 1 л воды, содержащей 80 мл ледяной уксусной кислоты, отфильтровывают Ь.т легкой нерастворимой части, продукт осаждают добавлением аммиака вплоть до рН 8-9, Получают 52 г продукта, плавящегося при . После кристаллизации из 700 мл метилацетоацетата, 23 затем из диаксана получают 28 г продукта, плавящегося при 250 С. Пример 19.N-Cl-(1 -адамантил)-2-пирролидилметил -2-метокси-5-метилсульфонилбензамид. В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, и холодильником, вводят 46 г 1-(1-адамантш1)-2-аминомётилпирролидина (0,2 моль) 300 мл метилэтилкетона и 50 мл воды, затем порциями добавляют 41 г 2-метокси-5-метилсульфонилбензои.пчлоридаХО,16 моль). Оставляют смесь в течение 2 ч )при 20 С, затем раствор выпаривают под вакуумом и к остатку добавляют 300 мл воды и 30 мл 40%-ного натрового щелока. Находящийся над осадком раствор декантируют и пастообразный продукт обрабатывают 500 мл кипящего этанола. Фильтруют и оставляют продукт выкристаллизовываться при охлаждении. Отфильтровьшают и кристаллизуют продукт два раза подряд из 300 мл этанола. Получают 35 г (49%) кристаллов белого цвета, плавящихся при 174°С. i Пример 20. (1 -адаман тил)-2-пирролидш1метш1 -2-метокси-4,5-азимидобензамид. В колбу емкостью 1 л, снабженную термометром, вводят при 80 С 56,5 г метил-2-метокси-4,5-азимидо-бензоат (0,27 моль) в 400 мл бутанола, соде жащего 70 г 1-(l-адамантш:)-2-амин метилпирролидина (0,3 моль), затем оставляют взаимодействовать в течение 60 ч в сушильном шкафу при 70 .G Отфильтровывают осадок путем горячего фильтрования от небольшого количества нерастворимой части, ох лаждают и фильтрат вьтаривают досух Остаток растворяют при нагревании в 600 мл воды и 60 мл соляной кислоты с d 1,18. Фильтруют в присут ствии газовой сажи,затем помещают в холодильник. Осадок хлоргидрата отфильтровьгоают и вью ушивают в сушильном шкафу. Получают 87 г продук та, который растворяют в 800 мл горячей воды, затем фильтруют в приду ствии сажи и осаждают основание добавлением 195 мл 1 и. раствора едкого натра. Охлаждают, добавляют 500 МП хлороформа, фильтруют, промы вают водой, затем небольшим количе024ством хлороформа и изопропанола л высушивают в сушильном шкафу при 50°С. Получают 53 г основания, которое растворяют при нагревании в 500 мл воды и 20 мл концентрированной соляной кислоты. Хлоргидрат осаждают охлаждением. Отфильтровывают, промьшают водой и высушивают в сушильном шкафу при . Получают 48 г, которые снова растворяют в 500 мл горячей воды, добавляют 107 мл 1 н. раствора едкого натра, снова охлаждают и добавляют 500 мл хлороформа, осадок белого цвета отфильтровывают, затем промывают водой,потом небольшим количеством изопропанола. Получают 40 г продукта. Повторяют прохождение стадий хлоргидратоснование и получают 31,5 г (28,6%) основания, плавящегося при 251 С. Пример 21.(1 -адаг антил)-2-пирролидилметил}2-метокси-5эткпсульфонилбензамид. В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалке и термометром, вводят 70 г 1-(1 -адамантил)-2-аминометилпирролидина (0,3 моль), 400 мп метилэтилкетона и 150 мл воды. К раствору добавляют порциями 78 г 2-метокси-5-этилсульфонилбензоилхлорида (0,297 моль). Реакция экзотермическа,я и температура повышается до 40 С. Оставляют взаимодействовать в течение 3 ч, затем выпаривают досуха и остаток обрабатывают 500 мл хлористого метилена. Органический раствор 200 мл 10%-ного раствора едкого натра, затем высушивают над сульфатом магния. Раствор фильтруют, затем выпаривают хлористый метилен. Пастообразный остаток растворяют в 500 мл кипящего метанола. Продукт оставляют выкристаллизовываться при охлаждении, отфильтровывают и перекрйсталлизуют второй раз из 400 мл метанола. Получают 51,5 г (37,7%) продукта, плавящегося при 103 С. Пример 22. N-(1-циклопентил-2-пирролидинилметил)-2-метокси-5-сульфамоилбензамид. В колбе емкостью 500 мп, снабженной мешалкой и термометром, растворяют при нагревании 23 г метш1-2-метокси-5-сульфамоилбензоата (0,09 моль) в 115 мл гликоля. Охлаждают до 50 С: сложный эфир снова кристаллизуется. Добавляют 19 г 1-циклопентил-2-аминометилпирролидина. Выдерживают полученную суспензию , при 50 С: г;о истечении 30 ч сложны эфир полностью растворяется. Подде живают нагревание раствора до тех пор, пока проба не будет полностью растворяться Б уксусной кислоте. Р вор охлаждают: бензамид медленно кристаллизуется. Добавляют 150 м.п ды, отсасывают осадок, промывают Водой и высушивают . Получают 23 г (68%) бензамида, плавящегося при 147-148°С. Хлоргидрат бензамида мало растворим в воде, бензамид очищают рас ворением основания при кипении в воде и HCf, затем фильтрацией полу ченного раствора с 1 г сажи. При охлаждении осаждается хлоргидрат. Его отсасывают, промывают в 25 мл холодной воды, высушивают. Получаю 21 г (84%) хлоргидраTaj плавящегося при 237-238 С. Хпоргидрат раств ряют в 150 МП горячей воды, раствор фильтруют с 3 г сажи, добавляю 6 мл NH4.0H, основание осаждается сначала в виде пастообразного прод та, затем отверждается. Его отсасы вают, промывают водой, высушивают-. Получают 18 г кристаллов белого цвета, плавящихся при 156-157 С. Выход составляет 53%. I Пример 23. N-C1 Циклoгeкcил-2-пиppoлидилмeтилJ -2-метокси-5-сульфамоилбензамид. В колбу емкостью 500 мл, снабже ную холодильником, вводят 118 г этил-2-метокси-5-сульфамоилбензоат 41 МО воды и 100 г 1-цикпогексил-2-амино-метиппирррлидина. Нагрева на водяной бане при 90-95 С получе ную суспензию. Сложный эфир постепенно растворяется -по истечении 2ч 30 мин растворение почти полно тогда выкристаллизовывается образо вавшееся основание. Поддерживают еще нагревание до тех пор, пока пр ба не будет полностью растворяться в разбавленных кислотах. Полученны /фодукт растворягот в разбавленной уксусной кислоте, раствор фильтруют вместе с сажей, затем основание осаждают 20%-ным аммиаком. Осадок снача-па пастообразный, затем отверж дается. Его отсасывают, промьшают водой до нейтральной реакции и сушат при 45с. Получают 152,5 г (85%) продукта, плавящегося при 191-1934. 148,5 г основания суспендируют в 1200 мл воды, добавляют 33 м.п соляной кислоты с d 1,18 и кипятят с обратным холодильником вплоть до полного растворения. Раствор фильтруют вместе с сажей. Хлоргидрат быстро выкристаллизовывается при охлаждении. Его отсасывают, промывают 150 мл ледяной воды, затем сушат в сушильном шкафу при 45 С. Получают 150 г хлоргидрата, плавящегося при 245-250 С. Эти 150 г хлоргидрата.растворяют при.нагревании в 1200 мл воды, раствор фильтруют вместе с сажей, затем основание осаждают.добавлением 40 мл 20%-ного аммиака. Основание сначала жидкое, затем отверждается. Его отсасывают, промывают водой и высушивают при 50°С. Продукт белого цвета, который получается, содержит ионы С1 , Вследствие этого проводится следующая обработка. 119 г основания растворяют в 480 МП воды и необходимого количества уксусной кислоты. Полученный раствор фильтруют вместе с сажей, затем снова осаждают основание добавлением 20%-ного аммиака. Основание отсасывают, промывают водой и сушат при 45°С. Получают 111 г N-(1-циклогексил-2-пирролидилметил)-2-метокси-5-сульфамоилбензамида, плавящегося при 194195С. Общий выход 70%. П р и М-е р 24. Ы-(1-цию1Огексил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфоннлбензамид. В колбе емкостью 1 л, снабженной мешалкой, термометром и капельной воронкой, растворяют 98 г 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонйлбензойнойкислоты (0,378 моль) в 392 мл ацетона, затем добавляют 38 г тризтиламина (0,378 моль). Выкристаллизовываться тризти-паминовая соль органической кислоты. Суспензию охлаждают до Ос, затем прикапывают при О-5°С 41 г этилклорформиата (0,378 моль). Соль растворяется постепенно, и хлоргидрат триэтиламина осаждается в виде мелких белых кристаллов . По окончании добавления перемешивают 1/2 ч при 5°С, затем прикапывают, поддерживая , 72 г 1-циклогексил-2-амннометилпирролидина. Затем перемешивают в течение часа, позволяя температуре повьш1аться. Суспе н- , рию охлаждают, затем хлоргидрат три27этнламнна отсасывают и промывают ац тоном. Фильтрат концентрируют под ваку мом до постоянного веса. Полученный остаток растворяют в 800 мл воды и 35 мл концентрированной соля ной кислоты. Раствор фильтруют вместе с сажей, затем подщелачивают 40 мл 20%-ного аммиака. Основани осаждается в виде масла, которое декантируют и экстрагируют хлористы метиленом. Полученный органический раствор промывают несколько раз водой и сушат над карбонатом калия. Хлористый метилен затем выпаривают под вауумом до постоянного веса. Остаток весом 151 г растворяют в 300 мл горячего изопропилового спир та. При охлаждении выкристаллизовы вается основание. Его отсасывают, промывают изопропанолом и сушат при . Получают 125 г продукта, плавящегося при 162-163 С. Этот продукт снова растворяют в литре воды и 38 мл концентированной соляной кислоты. Полученный рас вор фильтруют вместе с сажей, затем подщелачивают добавлением 20%-ного аммиака. Основание осаждается снача ла в виде пасты, затем кристаллизуется. Его отсасывают, промьшают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50с. Получают 123 г. Основа ние содержит немного воды. Его крис таллизуют из 355 мл метанола. Получают 100 г N-(1-циклoгeкcил-2-пиppo лидинилмeтил)-2-мeтoкcи-4-aминo-5-этилcyльфoншlбeнзaмидa . Пример 25. Н-(1-циклагексн метил-2-пирролидш1метш1) -2,3-димето си-5-сульфамоилбензамид. В колбу емкостью 500 мл, снабжен ную мешалкой, термометром к капельной воронкой, вводят 26,1 г 2,3-диметокси-3-сульфамоипбензойной кислоты (0,10 моль), 40 мл воды, 200 мл ацетона и 10,1 г триэтиламина (0,10 моль). Раствор охлаждают до 0-5 С и прикапывают 10,9 г этилхлор формиата (0,10 моль). Перемешивают в течение 1 ч 30 мин,поддерживая температуру , затем прикапывают 19,6 г 1-циклогексш1метш1-2-аминометилпирролидина (0,10 моль). По мере добавления выпадает осадок. После этого перемешивают при комнат ной температуре, затем отстаивают 0 Кристаллы отфильтровывают, промыяают 3 раза водой, затем 100 мл 10%-нсго амьшака и сушат в сугашгьном шкафу при . Получают 30 г продукта. Этот продукт растворяют в 300 мл и 10 мл уксусной кислоты. Раствор фильтруют и фильтрат подщелачивают 20 мл аммиака с d 0,91. Оставляют выкристаллизовываться в холодильнике продукт, отфильтровьгеают его, промывают водой и высушивают в сушильном шkaфy при 50 С. Получают 28,5 г продукта. Выход 65%, т.пл. . Пример 26. N-(1-циклoгeкcил2--пиppoлидшIмeтил) -2 , 3-диметокси-5-метилсульфамоипбензамид. В колбу емкостью 1 л вводят 125,5 г метил-2,3-диметркси-5-метилсульфамоилбензоата (0,434 моль) и 500 мл этиленгликоля. Нагревают при до полного растворения, затем охлаждают до 50 С и добавляют 95 г 1-ииклогексил-2-аминометнлпирролидина. Выдерживают реакционную смесь при 50 С в течение юб ч. Образукицееся в процессе реакции основание осаждается. Суспензию обрабатывают 1,7 л воды и 52 мл концентрированной соляной кислоты с d 1,18. Полученный раствор фильтруют вместе с сажей и основание осаждают 60 мп 20%-ного аммиака. Сначала жидкое, оно затем отверждается. Его отсасьгаают, промьпвают водой и высушивают при 40с. Получают 176,5 г продукта, плавящегося при 161-162с. Основание суспендируют в 2 л кипящей воды, затем добавляют раствор 43 г 85%-ной фосфорной кислоты и 200 мл воды. Полученный раствор фильтруют вместе с сажей, затем осаждают. Выкристаллизовавшийся фосфат отсасывают, промывают 200 мл ледяной воды и сушат при 45°С. Получают 151 г продукта белого цвета. Фосфат растворяют при нагревании в 1800 мл воды и основание осаждают 42 мл натрового п елока. Суспензию охлаждают, фильтруют, осадок промывают водой и сушат при . Получают 121 г бензамида, плавящегося при 162-163 С. Выход 64%. Пример 27. N-(1-циклогексил-2-пирролндилметш1)-2,З-диметокси-5-метилсульфамоилбензамид. В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 55 г 2,3-диметокси -5-метилсульфамош1бензойной кислоты 300 мл тетрагидрофуарана и 20,2 г триэтиламина. Перемешивают 30 мин, затем суспензию охлаждают и прикапы пают при 0-5°С 27,3 г изобутилхлорформиата, потом оставляют взаимодей вовать в течение 45 мин при этой же температуре. Затем при 0-5 С прикапывают 40 г 1-цикпогексил-2-аминоме тилпирролидина, перемешивают 30 мин при этой температуре, затем 2ч при комнатной температуре. Оставляют стоять, затем осадок отфильтровывают, промывают его 100 мл холодн го тетрагидрофурана и высушивают в сушильном шкафу при 40 С. Полученны 91 г продукта суспендируют в 500 мл кипящей воды при перемешивании в течение часа, фильтруют горячим и продукт высушивают в сушипьном шкафу при 60°С. Получают 60 г продукта, которь1й растворяют в 290 мл 0,5 н. соляной кислоты и фильтруют с активным углем 3S. Фильтрат подщелачивают 20%-ным аммиаком. Осадок отсасывают, промывают водой, затем снова растворяют при нагревании в 420 мл 90%-ного этанола. Оставляют выкристаллизовываться продукт в холодильнике, отфильтровывают его промывают водой и высушивают в сушип ном шкафу при 50 С. Получают 55 г продукта, плавящегося при 166 С. Bfei-ход 63%. Пример 28. N-(1-циклoгeкcил -2-пиppoлядилмeтил)-2-мeтoкcи-5-мeтилcyльфaмoилбeнзaмид . В колбу емкостью 500 мл, снабженную обратным холодильником, вводят 123 г этил-2-метокси-5-метилсульфамоилбензоата, 40 мл воды и 9В г 1-циклогексил-2-аминометилпирролидина. Суспензию нагревают на водяной бане при 90-95 С. По исречении 10 мин сложньй эфир полностью растворяется . Вьщерживают его при нагревании в течение 8 ч, охлаждают: выкристаллизовывается основание. Его снова растворяют в 800 мл воды и необходимом количестве уксусной кислоты. Раствор фильтруют вместе с сажей, и основание осаждают добавлением 2р%-ного аммика и эфира AJJH того, чтобы благоприятствовать кристаллизации. Осадок отсасывают пр.омьюают водой и высушивают в сушильном шкафу при ДЗС. Получают 153 г продукта, плавящегося при 142-145 С. Это основание перекристаллизуют с фильтрацией с сажей из 310 мл абсолютного этанола. Получают 118 г продукта, т.пл. 149-151 С. Осуществляют вторую перекристаллизацию из 240 мл абсолютного этанола с фильтрацией с сажей. Получают N-( 1 -ци.клогексил-2-пирролидилметил) -2-метокси-5-метилсульфамоилбенза- , МИД в виде желтовато-белых кристаллов, плавящихся при 149-151 С. Выход 57%. ИК-спектр показывает, что полученньй продукт представляет собой смесь двух кристаллических форм. I Пример 29. К-(1-циклопронил-2-пирролидилметил)-2-метокси-5-метилсульфинилбензамид. -В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 53,5 г 2-метокси-5-метилсульфинилбензойной кислоты, 740 МП ацетона, 140 мл воды и 35 мл триэтиламина с d 0,726. Раствор охлаждают до 0-5°С, затем прикапывают 34,1 г изобутилхлорформиата. Перемешивают 45 мин при 20°С, затем снова охлаждают до О С и прикапывают г 1-циклопропил-2-аминометилпирролидина. Оставляют взаимодействовать при комнатной температуре, затем отстаивают. Растворители выпаривают под вакуумом. Маслянистый остаток растворяют в 250 мп воды и 50 мп соляной кислоты с d , экстрагируют 2 раза по 125 мл хлористого метилена, затем водную фазу подщеливают 70 мл натрового щелока. Выделяется масло .желтого цвета. Его экстрагируют 3 раза по 250 мп хлористого метилена,.органическую фазу промывают 3 раза по 100 мп воды и высушивают над сульфатом магния. Фиаьтруют, растворитель выпаривают. Получают маслянистБй остаток. Этот продукт растворяют в 500 мл этанола, затем добавляют эквимолярное количество лимонной кислоты. Выпаривают под вакуумом, остаток обрабатывают 1000 МП кипящего иэопропанола, затем оставляют охлаждаться. Декантируют находящийся сверху растЪор и оставтутяся пасту растворяют g 600 мп воды. Раствор фильтруют в присутствии сажи, затем фильтрат вьтаривают Ъод вакуумом. Получают; кристаллический, очень гигроскопический остаток. Т.Ал. около ,. ЯМР-спектр совмес тим. Пример 30. N-(1-циклопентил -2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-сульфамоилбензамид. В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят 104 г метил-2-метокси-4-амино7-5-сульфамоилбензоата(0,40-моль), 100,8 г 1-циклопентил-2-аминометилпирролидина (0,60 моль) и 36 г воды. Нагревают до 90-95°С, отстаивают, нагревают при , все время отгоняя образующиеся метанол. Проба редакционной среды полностью растворяется в разбавленном растворе уксусной кислоты. К суспензии добавляют 500 мл воды, охлаждают, затем фильтруют и осадок промывают водой. Его снова суспендируют в 500 мл воды и подкисляют 50 мл уксусной кислоты.Полученный раствор фильтруют в присутствии газовой сажи и фильтрат подщелачивают 150 .мл аммиака. Осадок отсасывают, промывают водой и высушивают. Получают 123 г продукта, плавящегося при 225 С. Его перекристаллизовывают два раза.из раствора 600 мл диметилформамида и 210 мл воды. Получают 93 г продукта, содержащего немного растворителя. Снова растворяют кристаллы в 500 мл воды и 30 МП уксусной кислоты фильтруют с сажей и основание осаждают добавлением к фильтрату 100 мл аммиака. Осадок белого цвета отсасьшают, промыва.ют водой и высушивают в сушильном шкафу при 60 С. Получают ВО г амида, плавящегося при 232С. Выход 50,5%. Пример 31. Н-(1-циклогекси -2-пирррлидилметил)-2-метокси-4-ами но-5-метилсульфамонлбензамид. В колбу, емкостью 2 л, снабженну мешалкой, термометром и капельной воронкой, -вводят 58,5 г 2-метокси-4-амино-5-метилсульфамоилбензойнойкислоты и 585 мп ацетона. Перемешивают и добавляют 22,7 г триэтиламин Вьшадает смолистый осадок, затем ме ленно кристаллизуется. После переме шивания в течение 45 мин суспензию охлаждают до О С и прикапьгаают при 0-5 С 24,4 г этилхлорформиата. Пере мешивают еще 45 мин при , зате прикапывают 45,5 г 1-циклогексил-2-аминометилпирролидина. Оставляют взаимодействовать в течение 30 миь при охлаждении, затем оставляют, чтобы температура повысилась до комнатной. Отфильтровывают осадок хлоргидрата триэтиламина и промываю его 100мл ацетона. Органический раствор выпаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 500 мл во ды и 50 МП концентрированной соляной кислотЬ. Водную фазу экстрагируют 250 МП хлористого метилена, который удаляют. Водную фазу подщелачивают 70 мл натрового щелока и суспензию экстрагируют 2 раза 250 мп хлористого метилена, органическую фазу промывают 2 раза 250 мл воды и сушат над УлЬфатом магния, затем выпаривают под вакуумом.досуха. Остаток растворяют в 400 мп изопропанола, добавляют 100 мл примерно 5 н. раствора хлористого водорода в изопропаноле и оставляют выкристаллизовываться хлоргидрат в холодильнике. Осадок отсасывают, промывают 300 мл ёцетона, затем сушат в сушильном шкафу при . Получают 76 г продукта, т.пл. 200С с разложением. Продукт кристаллизуют из 500 МП этанола. Помещают в холодильник на 3 дн., затем кристаллы белого Цвета отсасывают, промьгеают 2 раза по 60 мл охлажденного этанола и высушивают в сушильном шкафу при ЗОС, затем при 60 С. Получают 64 г хлоргидрата, которьй плавится - с разложением. Пример 32. N-(1-циклогексилметил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонш1бензамид. В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 25,9 г 2-метокси-4-амино- 5-этилсульфонилбензрйной кислоты, 40 мл воды, 200 мп ацетона и 13,9 мл триатиламина с d 0,726. . Раствор охлаждают до 0-5с и прика- i пьшают 10,9 г этнлхлорформиата. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем смесь отстаивают. Ацетон выпаривают под вакуумом, остаток обрабатьшают 100 мл воды и 25 мл уксусной кислоты, фильтруют в присутствии растительной сажи и фильтрат подщелачивают 100 мл 40%-ного раствора едкого натра. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают обильно водой и растворяют влажным в 230 мл кипящего ацетона. Горячий раствор фильтруют в присутствии растительной сажи и фильтрат оставляют кристаллизоваться. Продукт, отсасывают, промывают небольшим коли чеством ацетона и сушат в сушильном шкафу при 50°С. Получают 25 г (57%) продукта, который плавится при 155 С Пример 33. N-(1-циклoгeкcшl -2-пиppoлидилмeтил)-2-мeтoкcи-4-aминo-5-мeтилcyльфинилбeнзaмид . 2-Метокси-4-амино-5-метилтиобенэойная кислота, В колбу емкостью 6 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 3600 МП метанола и порций чи 495 г 84%-ного едкого кали в виде пластинок. Температура достигает 60 С, и едкий кали полностью растворяется. Тогда добавляют 357 г метил-2-метокси-4-амино-5-тиоцианобепзоата и прикапывают при поддерживании 35-60°С 280 мл йодистого метила с d 2,28. Кипятят с обратным холодильником, затем охллждают до 15 С и отфильтровывают минеральные соли. Фильтрат выпаривают досуха под .вакуумом. Твер дьш остаток растворяют в 1500 мл воды, раствор фильтруют в присутствии растительной сажи, затем фильтра подкисляют да рН 2-3 с помощью соляной кислоты. Появляется осадок, кото рьй отсасывают, промывают водой и су шат в сушильном шкафу при 50 С. Выход продукта 260 г (81%), т.пл. 143 С 2-Метокси-4-ацетамидо-5- метилтиобензойная кислота. В колбу емкостью 2л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 260 г 2-метокси-4-амино-метилтиобензойной кислоты и 520 мл уксусной кислоты. Медленно приливают 123 мл уксусного ангидрида с d 1,082. Температура увеличивается до 40 С. Нагревают 1 ч 30 мин при 85 С, охлаждают и реакционную смесь выливают на 1000 г льда и 1000 мл воды. Отфильтровывают выпавший осадок, промывают его водой и высушивают в сушильном шкафу при 50°С. Получают 278 г (89%) продукта, плавящегося при . 2-Метокси-4-ацетамино-5-метилсуль финилбензойная кислота. В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 127,5 г 2-метокси-4-ацетамино-5-метн тиобензойной кислоты и 200 мп уксусной кислоты. Получают суспензию, к которой прикапывают раствор 50 мл перекиси водорода (1 объем . при разложении дает 110 объемы Oj.) в 100 мл уксусной кислоты. Реакция экзотермическая, Спустя 30 мин после окончания введения раствор прозрачньш. Выдерживают еще 2 ч при 25-30с, выпаривают досуха под вакуумом, растворитель и пастообразньй остаток обрабатывают 250 мл ацетона. Отфильтровывают выпавшие кристаллы, промывают их небольшим количеством ацетона и высулшвают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 110 г продукта. плавящегося при 196°С. N-(1-циклогексш1-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-метилсульфинилбензамид. В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 81,3 г 2-метокси-4-ацетамино-5-метилсульфинилбензойной кислоты (0,30 моль), 600 мл ацетона, 120мл воды и 41,7 ма тризтиламина с d 0,726 (0,30 моль). Охлаждают до , затем прикапывают 40,8 г изобутилхлорформиата (0,30 моль). Перемешивают 30 мин, убрав охлаждающую баню, снова охлаждают до 0°С и прикапьгеают 54,6 г 1-циклогексил-2-аминометилпирролидина (0,30 моль). Оставляют взаимодействовать в течение часа при комнатной температуре при .перемешивании, затем оставляют стоять. Раствор выпаривают досуха. Получают пасту, которую обрабатьшают 200 мл раствора едкого натра и 400 мл воды. Кипятят два часа с обратным холодильником, отгоняют 50 мл смеси, перегоняющейся при низкой температуре, затем снова кипятят с обратньм холодильником. Отстаивают, затем суспензию экстрагируют 4 раза с помощью 200 мл хлористого метилена.Органическую фазу промывают 2 раза 300 мл 10%-ной соляной сислоты, водHjTo фазу фильтруют в присутствии гйзовой сажи и подщелачивают фильтрат с помощью 300 мл 4о%-ного раствора едкого натра. Суспензию экстрагируют 3 раза 300ют хлористого метилена. Органический раствор промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Отфильтровывают и фильтрат вы351паривангг досуха. Получают 42,5 г (36%) бензамида, который не кристаллизуется . Продукт растворяют в 150 мл изопропанола, затем добавляют при нагре вании раствор 22,7 г лимонной кислоты в 200 мл изопропанола. Выпаривают досуха, обрабатьшают 500 мл воды, фильтруют в присутстсвии газовой сажи 3S и фильтрат выпаривают досуха под вакуумом.Получают 50,3 г (29%) продукта, плавящегося при 123 С. ЯМР- и ИК-спектры совместимы со структурой продукта. П р. и м е р 34. N-( 1-циклoпeнтил -2-пиppoлидилмeтил)-2-мeтoкcи-4-aминo-5-этилcyльфинилбeнзaмид. 2-Метокси-4-ацетамино-5-этилсульфинилбензойная кислота. В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 123,7 г 2-метокси-4-ацетамидо-5-этилтиобензойкой кислоты и 184 мл уксусной кис лоты. Прикапывают раствор 46,5 мл перекиси водорода (1 объем )при разложении дает 110 объемы 0) в 103 мл уксусной кислоты.. Реакция экзотермическая. Поддерживают температуру 30°С. Происходит полное растворение продукта, затем появляется осадок белого цвета. Перемешивают в течение 1 ч, затем охлаждают до 10 С и осадок отсасБшают, промывают уксусной кислотой и сушат в сушильном шкафу при . Получают 90 г продукта, плавящегося при 199 С (выход 69%). N-(1-циклoпeнтил-2-пиppoлидилмeтил)-2-мeтoкcи-4-aминo-5-этилcyльфинилбeнзaмид . В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 85,5 г 2-метокси-4-ацетамино-5-этилсульфинилбензойнойкислоты, 85 мл воды, 342 мл ацетона и 31 г триэтиламина. Перемешивают до получения раствора, затем прикапывают, поддерживая температуру /vIO С, 32,5 г этихлорформиата. Про должают перемешивать 30 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до и прикапывают за 1 ч 50,4 г 1-циклопентил- -аминометиппир ролидина. Продолжают перемепшвать в течение двух часов при комнатной температуре, затем реакционную смесь вьтаривают досуха под вакуумом. Обра 036 батывают остаток 300 мл воды и суспензию экстрагируют 300 мп, затем два раза 300 мп хлористого метилена. Органическую фазу промывают 2 раза 200 мл воды и вьтаривают под вакуумом. Маслянистый остаток растворяют при нагревании в 300 мп воды. Добавляют 90 мл натрового щелока и -кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. Быстро появляется масло. Охлаждают, экстрагируют суспензию два раза 250 мл хлористого метилена и органический раствор промывают три раза 200 мл воды. Сушат его над сульфатом магния, отфильтровывают и вьтаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 320 МП этилацетата, затем оставляют продукт кристаллизова- ься в холодильнике. Кристаллы отфильтровьшают и высушивают в сушильном шкафу при 50°С. Получают 65 г продукта, плавящегося при , затем продукт перекристаллизуют из 200 МП изопропанола и 10 мп воды. Охлатвдают раствор в течение 24 ч, затем фильтруют и кристаллы высушивают. Получают 33 г продукта, плавящегося при 183С (выход 28%). Пример 33. Ы-(1-циклопентил-2-пирролидш1метил)-2,4-диметокси-З-этилсульфонилбензамид. 2,4-Диметокси-5-хлорсульфонилбензойная кислота. В колбу емкостью 4л, снабженную мешалкой и термометром, вводят 1800 мл соляной кислоты и охлаждают до 10 с. Добавляют порциями за 43 мин при 10-15 С 328 г 2,4-диметоксибензойной кислоты, тонко измельченной. Кислота растворяется по мере ее добавления . По окончании добавления раствор тостепенно нагревают до 33°С, затем вьщерживают при этой температуре в течение 3 ч. Отстаивают раствор в течение ночи, затем выливают его понемногу при перемешивании и наружном охлаждении в 17 кг льда. Осажденную кислоту отсасьшают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 456 г. Выход 90%. 2,4-Диметокси-З-меркаптобензойная кислота. В колбу емкостью 6 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят t45 г 2,4-диметокси-5-хлорсульфонипбенэойной кислоты, 393 мл уксусной кислоты и 230,3 г олова и густую суспензию нагревают до.АО С, Охлаждая.таким образом, чтобы поддерживать 40-45 С, прикапы вают 1009 мл соляной кислоты сd 1,18. Реакция экзотермическая. Суспензия растворяется по мере доба ления, но к середине добавления из нее осаждаются соли олова. По окончании введения нагревают раствор на водяной бане при 55-60°С вплоть до-растворения олова. Добавляют 2 л воды, затем отсасывают Ьса дившуюся кислоту, промывают ее 460м 10%-ной соляной кислоты, затем водо Немедленно кислоту снова растворяют в воде и необходимом коли,честве едкого натра, раствор фильтруют с сажей, затем осаждают кислоту добавле кием концентрированной соляной кислоты. Ее отсасьгеают, промывают водо и высушивают в сушильчом шкафу при 40°С. Получают 86,5 г продукта, выход 78%. 2,4-Диметоксн-5- этилтиобензойная кислота. В колбе емкостью 2 л, снабженной обратным холодильником, растворяют 173 г 2,4-диметокси-5.-меркаптобензо ной кислоты в 525 мп воды и 162 мл натрового щелока и добавляют 135 г этилсульфата. Полученньй раствор нагревают до температуры кипения с обратньпч холодильником. Оставляют его охлаждаться, затем возобновляют этилирование с помощью 40,5 мп натрового щелока и 76 г этилсульфата и нагревают точно так же до очень слабой, целочной реакции. Добавляют 40 мл натрового щелока и кипятят с обратным холодильником в течение / Раствор затем разбавляют 1,4 л воды и фильтруют с сажей. Кислоту осаждаю добавлением соляной кислоты, отсасы вают и промывают водой. Тотчас снов растворяют в воде и ка|5бонате натрия раствор фильтруют с сажей для удале ния нерастворимой части и кислоту осаждают добавлением концентрирован ной соляной кислоты. Отсасывают, промывают водой и высушивают в сушил ном шкафу при 40°С. Получают 144 г (74%) продукта, плавящегося при 9496С. 2,4-Диметокси-5-этилсульфонилбензойная кислота. В колбу емкостью 3 л, снабженную обратным холодильником, вводят 124 г 2,4-диметокси-5-этилтиобензойной кислоты и 765 кп уксусной кислоты и слегка нагревают для полного растворения. Добавляют 306 мл перекиси водорода (1 объем при разложении дает 112 обьемы Oj.) , раствор немедленно становится прозрачным. Нагревают при легком кипении в течение 3 ч, затем заканчивают реакцию нагреванием в течение 1 ч на голом плймени для разложения избытка перекиси водорода. При охлаждении выкристалЛи-. зовывается 2,4-диметокси-5-этйлсульфонилбензойная кислота. Ее отсасывают, промывают 120 мл уксусной .кислоты, затем водой и сушат при 40 С. Получают 99 г продукта, плавящегося при 207-208°С. Выход 70%. 2,4-Диметокси-5-этилсульфонш1бензойлхлорид. В колбу емкостью 500 мп, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, вводят 82,2 г 2,4-диметокси-5-этш1сульфонилбензойнойкислоты, 165 МП хлористого тионила и три капли диметилформамида. Суспензию медленно нагревают до температуры кипения собратным холодильником. Спустя 1 ч 30 мин температура стабилизируется при значении 78-79 С. Нагревают еще в течение 2ч, затем немного охлаждают и удаляют избыток хлористого тионила отгонкой под вакуумом. Твердьй остаток обрабатьшают 125 мл диизопропилового эфира, кристаллы отфильтровывают, промывают из 125 МП диизопропилового эфира и вы-, сушивают в течение 1 ч в сушильном шкафу при 45-50 С, затем хранят их в эксикаторе под вакуумом. Получают 86 г хлорангидрида.кислоты (98%), плавящегося при 168 С. N-(1-циклопентил-2-пирролидилметил) -2,4-диметокси-5-этилсульфонилбензамид. В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят 33,6 г 1-циклопентил-2-аминометилпирролидина и 200 мп метилэтилкетона. Раствор Охлаждают, затем порциями добавляют примерно за 45 мин при 0-5°С 58,5 г 2,4-диметокси-5-этилсульфонш1бензоилхлорида (0,2 моль). Полученный раствор выдерживают в течение 30 мин при и 2ч 30 мин при комнатной температуре. Осадок высажается после пе1ремешивания в течение 1 ч при комнатной температуре. Кристаллы хлорхгидрата отфильтровывают, промывают 50 мл метилэтилкетона и сушат в сушильном шкафу при 50-60 С. Получают 82 г хлоргидрата, плавящегося при 186 С. Этот .продукт растворяют в 400 мл воды, фильтруют в присутствии сажи, затем фильтрат подщелачивают 25 мл разбавленного в 73 мл воды натрового щелока. Быстро выкристаллизовывается осадок. Его отсасьшают, промывают водой и высушивают в суш1тьном шкафу при ЗО-бО С. Получают 69 г продукта, плавящегося при 113 С. Основание перекристаллизуют из 210 мл- 90%-ного этанола. Охлаждают в течение ночи, кристаллы отсасьшают, промывают 70 мл 90%-ного этанола, затем два раза по 100 мл воды. Высушивают их в сушильном шкафу при 50°С. Получают 62 г (73%) бензамида плавящегося при 162°С. Пример 36. N-(1-циклoгeп т.ил-2-пиppoлидилмeтил)-2-мeтoкcи-3-мeтшIcyльфoнилбeнзaмид . В колбу емкостью 500 мл, снабже н ную мешалкой, холодильником и термометром, вводят 52 г 1-циклогептил -2-аминометилпирролидина и 240 мл воды. Охлаждают до Ос, затем порция ми добавляют при 0-5°С 62,1 г 2-метокси-З-метилсульфонилбензоилхлорида (0,250 моль). Оставляют температ ру повьш1аться, около 20с протекает экзотермическая реакция и температу ра повьш1ается до ЗОс. По истечении часа перемешивания все растворяется Оставляют еще взаимодействовать 30 мин, затем раствор фильтруют в присутствии активного угля 38. Филь рат подщелачивают 20 мл разбавленного 80 мл воды натрового щелока. Первоначал.но смолистый осадок кристаллизуется. Его отсасьтают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при . Получают 90,5 г продукта. Т.пл IIZ-IIA C. Основание перекристаллизуют два раза соответственно из 223 мл и 200 метанола, содержащего 30% воды. Кри таллы белого цвета отсасывают, суша в сушильном шкафу при АО С. Получают 34 г продукта, плавящегося при 118С. Выход 33%. 040 Пример 37. N-( 1-ци1слогептилметил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-З-метнпсульфамоилбензамид. В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 6,5 г 2-метокси-4-амино-5-метилсульфамоилбензойной кислоты, 73 мл ацетона, 14 мл воды и 3,3 мл триэтиламина с d 0,726. PacTBoii охлаждают до 0-3 С, затем прикапывают 2,7 г этилхлорформиата. Перемешивают 43 мин при комнатной температуре, снова охлаждают до 0°С и прикапывают 6.8г 1-циклогептилметил-2-аминометилпирролидина. Оставляют взаимодействовать в течение двух часов, затем отстаивают. Растворители удаляют, затем твердый остаток обрабатывают 30 мл воды и 20 мл соляной кислоты с d 1,18. Полученную суспензию подщелачивают аммиаком. Ее экстрагируют 3 раза по 30 мл хлористого метилена . Органическую фазу промьшают 2 раза по 30 мл воды и :высушивают над сульфатом магния. Фильтруют, затем фильтрат выпаривают досуха под вакуумом. Остаток обрабатывают 80 мл воды и 20 мл соляной кислоты с d 1,18. Хлоргидрат кристаллизуется. Его отсасьшают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 30 С. Получают 7 г продукта, плавящегося примерно при . Его перекристаллизуют из 300 мл этанола. Получают 4,3 г (33) хлоргидрата бензамида, плавящегося при 228С. Пример 38. Ы-(1-циклогептилметил-2-пирролидилметил)-г2-метокси-4-амино-3-этш1сульфонилбензамид. В колбу емкостью 230 мл, снабженную мещалкой, термометро1, холодильником и капельной воронкой, вводят 4.9г 2-метокси-4-амино-3-этилсульфонилбензойной кислоты, 37 мл ацетона, to мл воды и 2,6 мл триэтиламкна с d 0,726. Раствор охлаждают до 0-3 С и прикапывают 2,t г этилхлорформиата. Перемешивают 45 мин при комнатной температуре затем охлаждают до и прикапывают 5,3 г 1-циклогептилметил-2-аминометилпирролидина. Продолжают перемешивать 4 ч, затем отстаивают в течение ночи. Выпаривают досуха растворители и остаток растворяют в 60 мл воды и 13 мл соляной кислоты с d 1,18. ЭкстрагируютЗ раза по 50 мл хлористого Метилена, высушивают органическую фазу над сульфатом магния, фильтрую и растворитель выпаривают под вакуу мом. Остаток растворяют в 100 мл воды. Раствор фильтруют в присутств газовой сажи и фильтрат подщелачивают примерно 7 МП аммиака с d 0,91. Осаждается смола. Ее экстрагируют 3 раза по 50 мл хлористого Метилена, органическую фазу промыва ют 2 раза по 50 мл воды и высушивают над сульфатом магния. Фильтруют, растворитель выпаривают под вакуумом и остаток кристаллизуют из 100 мл изопропанола. 11олуэ ают 4,5 г (52%) продукта, плавящегося при 156°С. П р и м ер 39. N-(1-циклопропил метил-2-пирролидилметил) -2,4-7:;имет си-5-метилсульфонилбе1:замид. 2,4-Диметокси-5-метш1сульфонилбензойная кислота. В колбу емкостью 6л, снабженную герметичной мешалкой, обратным холодильником и термометром, вводят 930 мл воды, 208 г сульфита натрия vi 211 г бикарбоната натрия. Нагрева ют до 70-80°С и понемногу добавляют 309 г 2,4-диметокси-5-хлорсульфонил бензойной кислоты. Кислота растворя ется одновременно с интенсивным вьщелением СО. Введение длится 45 мин. Нагревают еще в течение 2 ч при 70-80 С для завершения реакции. рН раствора К реакционной смеси добавляют 220 см 30%-ного натрового . 1120 мл абсолютного спирта и 470 г йодистого метила и слегка кипятят с обратным холодильником. По истечении 3 ч 30 мин наблюдают потерю в весе в 50 г и констатируют что раствор только очень слегка щелочньй по фенолфталеину. Добавляют 50 г йодистого метила и 110 см натрового щелока и снова нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Первоначальная температура кипения с обрат ным холодильником постепенно повышается с 65 до 7 G. Наблюдают новую потерю веса, но раствор остается щелочным. Нагревание в целом дли ся 8 ч. Затем отгоняют 500 мл спирта. Остаток обрабатьгоают 2 л воды. Растворяются минеральные соли. Полу ченный раствор, слегка мутный, филь руют с сажей. 2,4-Диметокси-5-метилсульфонилбензойную кислоту осаждают добавлением концентрированной соляной кислоты вплоть до изменения цвета конго красного. Ее отсасывают, про- мывают водой и высушивают при . Получают 255 г продукта (89%). 2,4-Диметокси-5-метилсульфонилбензоилхлорид. Вводят во взаимодействие 161 г 2,4-диметокси-5-метилсульфонилбензойной кислоты. В колбу емкостью 2 л, снабженную обратным холодильником, вводят 590 г хлористого тионила, 5 капель диметилформамида и около половины всей органической кислоть и нагревают на водяной бане при 55 С в течение лх 5 мин полученную суспензию.Затем добавляют вторую половину органической кислоты и нагревают 20 мин при 60-65 С и 45 мин при 70-75с. Среда разжижается и желтеет. Кислота понемногу растворяется, в то время как хлорангидрид кислоты начинает выкристаллизовываться. По окончании реакции избыток хлористого тионила отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 169 г (98%) хлорангидрида кислоты, плавящегося при 200°С с разложением. N-(1-циклопропилметил-2-пирролидилметил)-2,4-диметокси-5-метилсульфонилбензамид. В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой и термометром, вводят 74 г 1-циклопропилметил-2-аминометилпирролидина и 460 мл хлороформа и добавляют понемногу 134 г 2,4-диметокси-5-метипсульфрнилбензоилхлорида,тонко измельченного. Температура поддерживается 5-10 С -за счет охлаждения на ледяной бане. Каждая порция хлорангидрида кислоты немедленно растворяется. Введение длится 1 ч. Перемещивание затем продолжается в течение 1 ч при 5 С, затем в течение 1 ч. при комнатной температуре. Полу- ченный растворобрабатывают 1 л воды хлороформ отгоняют. Тогда остается в виде суспензии легкий осадок, проывают и высушивают. Таким образом, екуперируют 6 г 2,4-диметокси-5метилсульфонилбензойной кислоты (т.пл. 208-310 С). Водный раствор затем подщелачивают добавлением 20%-ного аммиака вплоть до изменения краски фенолфталеина и в присутствии эфира для того, чтобы благоприят ствовать кристаллизации основания. Продукт отсасывают, промьшают водой и высушивают при 45 С. Получают 153 г (81%) продукта, плавящегося при 193-196 С. После перекристаллизации из 900 мл ацетонитрнла получают 133 г.бензамида, плавящегося при 190-191°С. Выход составляет Пример 40. N-(1-циклooктил -2-пирролиднлмет.ил) -2,3-диметокси-5-сульфамоилбензамид. В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой„ термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 13 г 2,3-диметокси-5-сульфамош1бензойной кислоты, 130 мл ацетона, 28мл воды и 7 МП триэтиламина с d 0,726 Получают суспензию, которую охлаждаЮТ примерно до О С, затем прикапываю 5,4 г этилхлорформиата и оставляют взаимодействовать при комнатной температуре. Снова охлаждают до и прикапывают 13,8 г 1-циклооктил-2-аминометилпирролидйна. Оставляют стоять, чтобы температура поднялась до комнатной. Растворители вьшариваю под вакуумом, остаток растворяют в 100 мл воды и 20 мл соляной кислоты с d 1,18. Раствор экстрагирую три раза по 25 мл хлористого метилена. Образуются три фазы. Водный раст вор и промежуточную фазу подщелачивают 25 мл аммиака с d 0,91. Осаждается смола и медленно кристаллизуется. Отфильтровывают, промывают продукт водой и высушивают его в су шильном шкафу при 40°С. Перекристаллизуют его из 100 мл изопропанола. ;Продукт отфильтровывают, промьшают небольшим количеством изопропанола и сушат его при . Выход 8,6 г (38%). Т.пл. 164°G. . Пример 41. Н-(1-1щклогептил метил-2-пирролидилметш1) -2,3-диметок си-5-сульфамош1бензамид. В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром холодильником и капельной воронкой, вводят 13 г 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 150 мл ацетона, 28 мл воды и 7 мл триэтиламина с d 0,726. Получают раствор, который охлаждают до . Прикапывают 5,4 г этилхлорформиата, перемешивают 45 мин при комнтаной температуре, снова охлаждают до О С и прикапываЮТ 13,7 г 1-циклогептнлметил-2-амннометилпирролндина. Перемешивают в течение часа при комнатной температуре, затем отстаивают. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при . Выход 22,3 г (98%). Т.пл. 180 С. Продукт перекристалли зуют из 400 мл изопропанола. Получают 14,3 г (63%) амида, плавящегося при 180°С. Пример42. N-(1-циклопропилметил-З -пирролидил)-2-метокси-5-сульфамоилбензамид. В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят 30 г 1-циклопропилметил-3-аминопирролидина и 300 мл воды. Охлаждают до 10 С, добавляют порциями 50 г 2-метокси-5-сульфамоилбензоилхлорида. Получают суспензию, которую отстаивают, чтобы температура поднялась до 20 С, затем нагревают 1 .4 при 30 С. Получают раствор, который фильтруют с сажей, затем подщелачивают 20%-ным аммиаком. Выпадает смолистый осадок, который немного спустя кристаллизуется. Его отфильтровывают, промьгоают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 66 г продукта, плавящегося при . Продукт перекристаллизуют из 400 мл этанола. Получают 45 г .Ы-(1-циклопропилметил-З-пирролидил)-2-метокси-5-сульфамоилбензамида, плавящегося при 150°С. Выход 64%. П р и м е р 43.N-(1-циклoгeкcилмeтиJI-3-пиppaлидил) -2-метокси-5-ме- тилсульфонилбензамид. В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой и термометром, вводят 36,4 г 1-цикпогексилметил-З-аминопирролидина и 200 мл воды. Раствор охлаждают до 5с, затем порциями добавляют 47,4 г 2-метокси-5-метклсульфонилбензоилхлорида. Затем суспензию перемешивают 2 ч при 20с, потом 1 ч при . Отстаивают, затем сильно подкисляют реакционную среду с помощью 30 МП соляной кислоты с d « 1,18. Отфильтровывают легкую нерастворимую часть, затем основание осаждают подщелачиванием 50 мл натрового щелока. Основание, сначала маслянистое, кристаллизуется. Отфильтровывают кристаллы белого цвета промьгоают их водой и сушат в супильном шкафу при 50с. 451 Получают 57,2 г продукта, плавящегося при 152С. Продукт кристаллизуют с использованием операции горячего фильтрования, из 600 мл метанола. От ставляют кристаллизоваться в течение ночи в холодильнике. Отфильтровывают промывают небольшим количеством метанола и сушат в сушильном шкафу при 60 С. Получают 51 г Н-(1-циклогексилметил-3-пирролидил)-2-метокси-5-метилсульфонилбензамида, плавящегося при 157с. Вьгход 68%. Пример 44. N-(1-циклопропил метил -З-пирролидил) -2-метокси-4-амино-5-метилсульфамош1бензамид. В колбу емкостью 250 t&i, снабженную мешалкой, термометром и капельно воронкой, вводят 7,8 г 2-метокси-4-амино-5-метилсульфамоилбензойнойкислоты, 70 МП ацетона, 10 мл воды и 3 г триэтиламина. Раствор охлаждаю до О С и прикапывают 4,3 г изобутилхлорформи§та. Перемешивают 45 мин 0-5 С, затем прикапывают 4,6 г 1-циклопропилметил -3-аминопирролидина. Оставляют взаим действовать два часа при комнатной температуре, добавля 70 мл воды и 7 мл натрового ще; Ацетон выпаривают под вакуумом и водную фазу подкисляют 10 мл соляной кислоты с d 1,18. Водную фазу подщелачивают 1 5 мл аммиака. Осаждается смола, которую декантируют, затем промывают ее декантацией 3 раза по 30 мл воды. Пастообразньй остаток растворя ют при нагревании в 90 мп изопропано ла и 10 мл воды, раствор фильтруют Горячим, затем оставляют кристаллизо вываться в холодильнике, Кристаллы отфильтровывают, промывают водой .и высушивают в сушильном шкафу при 50°С. Получают 5,8 г (50%) продукта, плавящегося при 177 С. , Пример 45. N-(1-циютoпponил мeтил-з- пиppoлвдил)-2-мeтoкcи-4-aминo-5-этшIcyльфoнилбeнзaмид. В колбу емкостью 1 л, снабженн жз мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 64,8 г, 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонш1бензойнойкислоты, 650 МП ацетона и 25,2 г триэтиламина. Происходит полное раст ворение, затем быстрое осаждение соли триэтиламина., Охлаждают до О С, и прикапывают 35 г изобутилхлорформиата. Перемешивают 45 мин при 0-5 С затем прикапывают- 37 г 1-циклопропилметил-3-аминопирролидина, , Оставляют взаимодействовать 2 ч при комнатной температуре, добавляют 500 мл воды и ацетон выпаривают под вакуумом. Масло декаптируют, экстрагируют его хлористым метиленом. Органическую фазу высушивают над сульфа.том магния, фильтруют его и выпаривают под вакуумом досуха. Остаток растворяют при нагревании в 500 мл дизтилкарбоната, и продукт кристаллизуется в холодильнике. Кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством эфира и высушивают в сушильном шкафу при 40 С. Получают 78 г продукта, плавящегося п ри7172°С, Пример 46- N-(1-циклогексилметил-3-пирролидил)- 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид. В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 7,8 г 2-метокси-4-амино-5-этш1сульфонилбензойнойкислоты, 70 мл ацетона, 10 мл воды и 3 г триэтиламина. Охлаждают до О С и прикапывают 4,1 г изобутилхлорформиата. Перемешивают 45 мин при и прикапывают 6 г 1-циклогексЮ1метил-3-аминопирролидина. Оставляют взаимодействовать два часа при комнатной температуре, добавляют 80 МП воды и 5 мл натрового щелока, затем ацетон выпаривают под вакуумом. Масло декантируют, промывают два раза, по 100 мл воды, затем растворяют при нагревании в 50 мл этилацетата. Охлаждают в холодильнике, кристаллы отфильтровывают, промьшают небольшим количеством этилацетата, затем сушат в сушильном шкафу при 50°д. Получают 9,4 г бензамида, плавящегося при (74%). Пример 47. -(1-циклогекилметил)-З-пирролидил)-2-метокси4-амино-5-этилсульфинилбензамид. В колбу емкостью 250 мл, снабженую мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят г 2-метокси-4-ацетамино-5-этш1сульфинилбензойнойкислоты,70 мл ацетона,10 мл воды и 3 г триэтиламина. Охлаждают раствор о О С, затем приливают Д,2 г изобутилхлорформиата. Перемешивают 45 мин при 0°С, затем прикапывают 6 г 1-циклогексилметил-З-аминопирроидина.Оставляют взаимодействовать 2 ч при комнатной температуре, доба ляют 50 мл воды и выпаривают ацетон под вакуумом. К водному остатку доб ляют 10 мл раствора едкого натра и 50 мл воды и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Охлаждают, суспензию экстрагируют два раза 50 мл хлористого метилена и органическую фазу высушивают над сульфатом магния. Фильтруют, фильтрат выпаривают досуха под вакуумом и остаток рб.рабатьшают 70 мл горяче го этилацетата. Продукт оставляют перекристаллизовываться путем охлаж дения, отфильтровывают его, промывают небольшим количеством эфира и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 8,2 г продукта, плавящегося при 143 С, который кристаллизуют второй раз из 90 мп этипацетата. Получают 6,8 г амида, плавящегося при 146 С. Пример 48. Н-(1-циклопропилметил-З- пирролидил)-2,4-диметокси-5-этилсульфонилбензамид. В колбу емкостью 250 мл, снабжен ную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 8,2 г 2,4-дйметокси-5-этнлсульфонилбензойнойкислоты, 70 мл ацетона, 10 мп воды и 4,2 мл триэтиламина с d 0,726. Полученный раствор охлаждают, затем прикапывают, поддерживая 4,2 гизобутилхлорформиата, оставляют взаимодействовать в течение 45 мин при зтой температуре, затем - прикапьшают 4,6 г 1-циклопрапилметйл-3-аминопирролидина. Перемешиваю 2 ч при комнатной температуре, зате добавляют 50 мл воды и 5 мл натрово го щелока. Ацетон вьшаривают под ва куумом и нерастворимое масло экстрагируют 3 раза по 50 мл хлористого метилена. Органическую фазу промыва ют два раза по 50 мл воды, затем высушивают ее над сульфатом магния, фильтруют ее и выпаривают досуха. Маслянистый остаток обрабатьшают при нагревании 80 мл бутилацетата. Раствор фильтруют, затем кристаллизуют в холодильнике. Кристаллы отса сьШают, промывают их небольшим ксхли чеством эфира и высушивают в сушиль ном шкафу при 50 С. Получают 8 г (67%) продукта, пла вящегося при 106° С. Пример 49. Ы-(1-циклопропш метил-3-пирролидилметил)-2,3-димето си-5-сульфамоилбензамид. В колбу емкостью 250 мп, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 6,6 г 2,3-димет- окси-5-сульфамоилбенэойной кислоты, 50 мл ацетона, 10 мп воды и 3,6 Nin триэтиламина с d 0,726. Раствор охлаждают до 0-5°С и прикапывают 3,6 г изобутилхлорформиата. Оставляют взаимодействовать 30 мин поддерживая 0-5 С, затем прикапывают 4,8 г 1-циклопропилметил-З-аминометилпирролидина. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем добавляют 50 нп воды и ацетон выпаривают под вакуумом. Добавляют еще 50 мл и раствор подщелачивают 5 мл аммиака с d . Вьщеляется масло. Суспензию экстраги)уют три раза по 50 мл хлористого метилена, высушивают органическую фазу над сульфатом магния, фильтруют ее, затем выпаривают под вакуумом. Остаток обрабатьшают кипящим этилацетатом. Он кристаллизуется при нагревании. Охлаждают, отфильтровывают и высушивают кристаллы в сушильном шкафу при 50с. Получают 2,7 г (27%) продукта, плавящегося при 146 С. Пример 50. N-(1-циклoгeкcилмeтил-3-пиppoлидил)-2,3-димeтoкcи- 5- с ул ьфамо ил б ен 3 aMifд. В колбу емкостью 250 мл, снабженную мещалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 7,85 г 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 50 мл ацетонаj 10 мл воды и 3 г триэтиламина. Охлаждают до О С иприкапывают 4,2 г изобутилхлорформиата. Перемешивают 45 мин при Ос, затем прикапывают 6 г 1-циклогексилметил-3-аминопирролидина. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют 80 мл воды и ацетон выпаривают под вакуумом. Продукт крис галпнзуется. Его отфильтровывают, промывают водой и снова растворяют в 150 мл воды и 20 мл соляной кислоты. Раствор фильтруют с сажей и фильтрат подщелачивают аммиаком. Вьщеляется масло. Оно медленно кристаллизуется. Кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при . Получают 6,8 г (53%) продукта, плавящегося при 167 С. Пример 51. Ы-(1-ци1слопропилметил-3-пирролидил)-2-метокси-5-этилсульфонйлСензамид. 49 В колбу емкостью 250 мл, снабже ную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 7,3 г 2-метокс -5-этисульфонилбензойной кислоты, 70 мл ацетона, 10 мл воды и 4 г триэтиламина. Раствор охлаждают до Ос и прикапывают 4,2 г изобутилкло формиата. Затем перемешивают 45 мин при , приливают по каплям 4,6 г 1-циклопропш1метил-3-аминопирролиди на (0,033 моль). Оставляют взаимрдейстБовать 2 ч. Добавляют 50 мп воды и 5 мл 40%-ного натрового щелока, ацетон выпаривают под вакуумом и полученную суспензию экстрагируют два раза по 50 мл хлористого метилена. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаточное масло раст воряют в 80 МП изопропанола. Подкисляют 7 МП примерно 4,7 н. солянокис лого этанола, оставляют в холодильнике и отфильтровывают кристаллы, которые высушивают в сушильном шкафу при 50°С. Полученньй хлоргидрат плавится при 170°С. Вь1ход 5,5 г (46%). Пример 52. Ы-(1-циклопропил метил-3-пирроЛидилметил)-2-метокси-5-сульфамоилбензамид. В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 5,8 г 2-метокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 50 МП ацетона, 10 мл воды и 3,6 мп триэтиламина с d 0,726. Раствор охлаждают до 10 С, затем прикапывают 3,6 г изобутилхлорформиата:. Остав ляют взаимодействовать 30 мин при , затем прикапывают 4,5 г 1-цик лопропилметил-З-аминометилпирролиДи Оставляют взаимодействовать в течение Г ч при комнатной температуре, добавляют 50 мл воды и ацетон вьшаривают под вакуумом. Затем разбавляют еще 50 мл воды и подщелачивают 10 мл аммиака с d 0,91. Пастообра ньй продукт которьй осаждается, медленно кристаллизуется. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизуют его из 50 МП этанола. Получают 3,8 г (41%) бензамида, плавящегося при 177 С; Пример 53, N-(1-циkлooктил-2-пирролидилметш1)-2,4-диметокси-5-метилсульфонШ7бензамид. 0 В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 13 г 2,4-диметокси-5-метилсульфонилбензойной кислоты, 150 мл ацетона, 28 мл воды и 7 мл триэтиламина с d 0,726. Суспензию охлаждают до 0-5 С, затем прикапывают 5,4 г этилхлорформиата. Перемешивают 45 мин при комнатной температуре, охлаждавхг до О С, затем прикапывают 13,8 г 1-цикпооктил-2-аминометилпирролидина. Происходит полное растворение. Продолжают перемешивать при комнатной температуре, затем отстаивают. Растворители выпаривают под вакуумом и остаток обрабатывают 100 мл воды и 20 МП соляной кислоты с d 1,18. Экстрагируют 3 раза по 50 мл хлористого, метилена. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют ее и вьтаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 100 мл воды. Раствор фильтруют в присутствии газовой сажи и фильтрат подщелачивают 10 мп аммиака. Осаждается смолистое вещество. Экстрагируют его три раза по 50 мл хлористого метилена, органический раствор промывают два раза по 50 мл воды и высушивают над сульфатом магния. Фильтруют, затем растворитель вьтаривают под вакуумом и остаток перекристаллизуют из 200 мл изопропанола. Кристаллы отфильтровьюают, промьшают их два раза небольшим количеством холодного изопропанола и сушат в сушильном шкафу при . Выход 14,2 г (3%). Пробукт плаится при 158-159 С. Пример 54. Н-(1-циклопентил2-пирролидилметш1) -2,4-диметокси5-метилсульфонилбензамид. В колбу емкостью 1л, снабженную ешалкой, термометром и капельной оронкой, вводят 91 г 2,4-диметокси5-метш1сульфонштбензойной кислоты, 00 мл ацетона, 130 мл воды и 48,6 мл риэтиламина. К полученному раствоу прикапьгоают при 10 С47,6 г изоутилхлорформиата. Перемешивают 0 мин, затем прикапывают при О С 8,8 г 1-циклопентил-2-аминометилирролидина. После перемешивания ри комнатной температуре в течение 0 мин появляется осадок. Оставляют заимодействовать, затем осадок тфильтровывают, промывают водой

51

и высушивают. Получают первую порцию -74 г продукта, плавящегося при 198°С.

Фильтрат вьтаривают досуха под вакуумом. Остаток обрабатьшают 200 мл воды и 20 мл натрового щелока. Нерастворимьй продукт отфильтровывают, промывают йодой и сушат в сушильном шкафу. Эта последняя порция весит 47 г.

Смесь первой и второй порций растворяют в 1300 мл воды, содержащей 40 мл соляной кислоты с d 1,18. Раствор фильтруют в присутствии 5 г сажи и продукт вновь осажжают добавлением 45 мл натрового щелока. Образуется смолистое вещество , которое медленно кристаллизуется. Продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 60 С. Получают 95 г амида

Кристаллы растворяют в 2500 мп кипящего ацетонитрила. Раствор филь руют и охлаждают в холодильнике. Осадок отсасьшают промьтают небольшим количеством ацетонитрила, затем водой и высушивают в сушильном при . Получают 73 г (51%) продукта, плавящегося при 212°С.

Соединения изобретения могут вводиться в дозах 50-750 мг в день в один или несколько приемов.

Фармакодинамические испытания, в особенности изучение способности оказьшать противорвотнре действие (антагонизм к апоморфину подкожно

15804052

у собаки, который в 5-20 pas выше по сравнению с известными соединениями той же серии) показали, что соединения по предлагаемому способу « оказывают более сильное воздействие -на центральную нервную систему.

Их слабая токсичность и отсутствие вторичных нежелательных эффектов таких как каталепсия, обычно сопровождающих данный тип продукта, делают эти соединения особенно интересными.

Бензамиды вводятся подкожно самцам крыс в дозах 50-750 мг в день Критерием каташептического состояния являются неподвижность животного в течение 30 с, передние конечности которого раздвинуты и осторожно помещены на деревянные кубики высотой 4 см, что ставит животного в непривычную и неудобную позу. Каталептическая активность измеряется при максимуме эффекта, т.е. спустя 5-6 ч после введения продукта.

Найдено, что при дозе 100 мг/кг, соединения по примерам4, 23, 24, 28, 6, 18, 20, 31, 42, 2, 34 и П полностью лишены каталептической активности и при дозе 200 мг/кг соединения по примерам 3, 26, 19, 21 вызывают каталептическое состояние у 10% животных.