Способ получения антрациклиновых гликозидов Советский патент 1990 года по МПК C07H15/252 

Изобретение относится к способу получе-ния новых гликозидов антрацикли- на общей формулы

О

снз-г о-/ S /

NH

ОН

и-

I)

10

15

водного 4-диметил-4-0-сульфоната, Другие 0,3 г продукта выделяют очисткой 41аточного раствора на хроматогоаАиче ;- кой колонке, используя в качестве элюента смесь толуола и ацетона. Выход 80%. тех на Кизельгеле F254 (Merck) с использованием смеси толуола, и ацетона (9:1 по объему). Rf 0,26.

Нолевая масс-спектрометрия (м ) 526.

УФДмакс (МеОН): 524, 490 им.

Н ЯМР (200МГц, CDCl),f: 13,43, 13,36, (с, 2Н, 11-ОН, 6-ОН); 8,38 (дд, J 1,3, 779 Гц, 1Н, 1-Н); 8,02

(м, 2H,OSO

F); .7,80 (дд, J

Изобретение касается гликозидов, в частности получения антрациклиновых гликозидов, обладающих противоопухолевой активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового более активного соединения указанного класса. Синтез ведут удалением 7-гидроксигруппы в карминомициноне, растворенном в смеси диоксана и этанола (1:1), с помощью гидрогенолиза в присутствии 5% PD/BASO₄ при комнатной температуре в течение 3 ч с последующей обработкой полученного 4-диметил-7-дезоксидауномицинона в безводном метиленхлориде 4-фторбензолсульфонилхлоридом в присутствии N, N-диизопропилэтиламина и каталитического количества 4-диметил-аминопиридина. Далее ведут реакцию полученного продукта в тетрагидрофуране с бензиламином при 40°С в течение 36 ч с последующим удалением бензильной группы с помощью каталитического гидрирования в присутствии 5% PD/BASO₄ при 1 атм и комнатной температуре в течение 1 ч с использованием в качестве растворителя смеси этанола с уксусной кислотой и каталитического количества 37%-ной водной HCL, защитной NH₂-группы в полученном 4-деметокси-4-амино-7-дезокси-дауномициноне с помощью трифторуксусного ангидрида в безводном метиленхлориде при 0°С, защитой 13-кетогруппы кетализацией этиленгликолем при температуре дефлегмации в присутствии N-толуолсульфокислоты, бромированием в метиленхлориде бромом при 40°С в присутствии 2,2Ъ-азобисизобутиронитрила в течение 3 ч, обработкой водной трифторуксусной кислотой при 0°С в течение 1 ч. Затем полученный 4-деметокси-4-N-трифторацетамидо-дауномицин подвергают реакции с хлорсахаром (защищенным) в безводном метиленхлориде при 5-10°С в присутствии трифторметансульфоната серебра с последующей обработкой при 0°С в течение 3 ч 0,1 н. водным раствором NAOH. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида обработкой метанольным раствором HCL. Новые вещества обладают активностью на уровне даунорубицина в клетках аденокарциномы толстой кишки человека. 2 табл.

обладающих противоопухолевой активностью.

Цель изобретения - разработка способа получения нового антрациклиново- го гликозида, обладающего преимущест- вами в биологической; активности,

II р и м е р 1 , 4-Диметил-7-деокси- дауномицинон,

1,5 г 4-диметилдауномицинона, раст воренного в смеси 100 мл диоксана и 100 мл этанола, грздрируют в присутствии 0,3 г 5% Pd/BaSO при комнатной температуре в течение 3 ч. После фильрования растворитель удаляют в вакууме и 4-деметокси-7-деоксидауномици- нон выделяют с почти количественным выходом,тех на Кизельгеле F254 (Merck) с использованием смеси толуола и ацетона (9:1 по объему), Rf 0,30,

П р им е р 2. 4-Диметил-4-0-(4- -фторбензолсульфонил)-7-деоксидауно мицинон,

К перемешиваемому раствору 1,0 г 4-диметил-7-деоксидауномицинона в 200 мл безводного метилендихлорида, содержащего 0,52 мл К,М-7ллизопропш1- амина и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина, при комнатной температуре добавляют 0,52 г 4-фтор- бензолсульфонилхлорида. Спустя 30 мин превращение завершается, и реакционную смесь промывают 0,1 н. водной соляной кислотой, а затем водой.

Органичес сий раствор сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отфильтровывают и удаляют в вакууме. Неочищен;;ий продукт помещают в небольшое количество толуола и кристаллизуют до получения 0,6 г чистого произ

20

7,9, 8,1 Гц, 1Н, 2-Н); 7,62 (дд,. J 1,3, 8,1 Гц, 1Н, 3-Н); 7,23 (м.

35

)- 25

, . OQ 2Н, OS ); 3,77 (с, 1Н,

9-ОН); 3,1-2,8 (м, 4Н, 7-СН2, 10-СН); 2,38 (с, ЗН, СОСН,); 2,0-1,9 (м, 2Н, 8-СН),

Примерз, 4-Деметокси-4-бен- зш1амино-7-двоксидауномицинон,

0,8 г соединения примера 2 растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и добавляют 0,5 мл бензиламина. Получен- . ную смесь выдepжIiвaют при 40°С в течение 36 ч при перемешивании, затем, добавляют 50 мл 1 н. водной соляной кислоты и 100 мл метилендихлорида. Органическую фазу промывают дважды водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме. Неочищенньш продукт хроматографи40 руют с мгновенньпч испарением, используя в качестве элюирующего растворителя смесь толуола и ацетона до получения 0,48 г 4-деметокси-4-бензш1ами- но-7-деоксидауномицинона. Выход 69%.

45 тех на пластине Кизельгеля F254 CMerck) с использованием смеси толуола и ацетона (9:1 по объему), Rf 0,28, Полевая масс-спектро1;етрия (М)

I

(МеОН): 548 нм.

Н ЯМР (200. МГц, еое1з),(: 13,58 (с, 2Н, 6-ОН, 11-ОН); 9,86 (т, J 5,7 Гц, 1Н, NH-eH Ph); 7,64 (д, J 7,3 Гц, 1Н, 1-Н); 7,49 (дд, J 7,3, 8,3 Гц, 1Н, 2-Н); 7,4-7,2 (м, 5Н, ); 7,00 (д, J 8,3 Гц, 1Н,- ЗзЮ; 4,60 (д, J 5,7 Гц. 2Н, ); 3,1-2,9 (м, 4Н, Ю-еН,

5

16

7-CHj|); 2,37 (с, ЗН, COCIb); 2 , 0-1,9 (м, 2Н, З-СНг).

П р и М е р 4. 4-Деметокси-4-ами- но-7-деоксидауномицинон,

0,45 г 4-деметокси-4-бензиламино- -7-деоксидауномицинона растворяют в смеси 40 мл этанола, 20 мл уксусной кислоты и 0,4 мл 37%-ной водной соля |НОй кислоты, добавляют 0,2 г Pd/BaSO (катализатора) и полученную смесь гидрируют при 1 атм в течение 1ч при комнатной температуре. После этого катализатор отфильтровывают, и растворитель выпаривают в вакууме. Неочищен- ньй продукт хроматографируют с мгйр- венным испарением, используя в качестве элюента смесь толуола и ацетона до получения 0,2 г 4-деметокси-4-амино- -7-деоксидауномицинона, Выход 75%, ТСХ на пластине Кизельгеля F254 (Merck); использованием смеси- толуола и ацетона (9:1 по объему), Rf 0,17.

Полевая масс-спектрометрия (М ) 367,

УФ ма|сс (МеОН): 536, 508 нм.

Н HI-IP (200 МГц, СОС1з),( : 13,62, 13,55 (с, 2Н, 11-ОН, б-ОН); 7,64 (д, J 7,7 Гц, 1-Н); 7,46 (дд, J 7,7, 8,3 Гц, .1Н, 2-Н); 6,93 (д, J 8,3 Гц, 1Н, 3-Н); 6,8-7,0 (широкий сигнал), 2Н, NH-i); 3,83 (с, 1Н, 9-ОН); 3,1-2,8 (м, 7-СНг, 10-СНд); .2,37 (с, ЗН, COCHj); 2,0-1,9 (м, 2Н, 8-CHz).

П р и м е р 5, 4-Деметокси-4-Н-три

фторацетамидо-7-деоксидауномицинон.

О,2 г 4-деметокси-4-амино-7-деок- сидауно шцинона растворяют в 20 мл безводного метилендихлорида, охлавда- ют до 0°С и добавляют 0,3 мл трифтор- уксусного ангидрида, Спустя 10 мин добавляют бикарбонат натрия. Органическую фазу дважды промьгоают водой и выделяют, сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в ва кууме до получения соединения с количественным выходом, ТСХ на Кизельгеле F254 (Merck) с использованием смеси толуола и ацетона (9:1 по объему),

/Rf 0,32,.

; .

П р и м е р 6, 2-Деметокси-4-К- -трифторацетамидодауномицинон,

Суспензию 0,2 г соединения примера 5- в 15 мл бензола и 0,5 мл этилен- гликоля кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч в присутствии 0,015 г п-толуолсульфокислоты, исполь зуя аппарат Дина-Старка, Полученное

7(

Q j 0

5

О

5

Q 5

.

-46

смесь охлаждают, промывают водным бикарбонатом натрия и водой, затем выпаривают досуха до получения 0,2 г целевого кеталя.

Полученный кеталь растворяют в 125 мл метиле ндихлорида при и об- рабатьшают бромом (1,7 мл 0,6 М раствор в метилендихлориде) в присутствии 0,25 г 2,2 -азобисизобутиронитрила.

Спустя 3 ч полученную смесь ох- - лаждают и экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия, затем дважды промывают метилендихпоридом и раст- удаляют в вакууме.

Остаток растворяют в 3 ми трифтор- уксусной кислоты и 0,3мл воды при О С и перемешивают в течение 1 ч, затем экстрагируют метилендихлрридом.

Органическую фазу промывают водным бикарбонатом натрия и водой. Растворитель отфильтровывают, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до получения 0,1 г 4-де- метокси-4-К-трифторацетамидодауномй- цина. Выход 48%. ТСХ на пластине Ки- зельгеля F254 (Merck),с использованием CH,2.Cl2 и ацетона (95:5 по объему), Rf 0,23,

Полевая масс-спектрометрия (М ) 479,

Пример 7. 4-Дeмeтoкcи-4-aми- нoдayнopyбицин (1а),

0,08 г 4-дeмeтoкcи-4-N-тpифтopaцe- тамидодауномицинона, полученного по примеру 6, растворяют в безводном метилендихлориде, и полученный раствор охлаждают до 5-10°С, Одновременно и быстро добавляют раствор 0,024 г 1-хлор-N,0-дитрифторацетилдаунозами- на полученного по известному способу в диэтиловом эфире, и раствор 0,150 г трифторметансульфоната серебра в метилендихлориде при интенсивном переме- шивании.

Спустя 5 мин добавляют еще О,070 г трифтормеуансульфоната серебра и спустя 5 мин реакцию гасят коллиди- ном,

Полученную смесь фильтруют, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и концентрируют, в вакууме.

Остаток хроматографируют на колон- ке с сшшкагелем, элюируя метиленди- хлоридом до получения 4-деметокси-4- -Ы-трифторацетамидо-К-трифторацетил- даунорубицина (la), Полученное сое-г динение растворяют в 10 мл ацетона и

10

15 22,5

133 167 200

0/10 0/10 1/10

55

О ОН о

ОНО он

1614764

подвергают взаимодействию в безводном метиленхлориде с 4-фторбензолсульфо1|илхлоридом в присутствии N,N-диизо- пропиЛэтиламина и каталитического ког личества 4-диметш1 аминопиридина, по- лученньй -деметокси-4- 4-фторбензол- сульфонил -7-деоксидауномицинок фор-, мулы IV

О ОН о ; . 10

л с

20

в тетрагидрофуране подвергают взаимодействию с бепзиламином при в течение 36 ч, удаляют бензильную группу из полученного 4-деметокси-4-бензил- 25 амино-7-деокси-дауномицинона формулы V

О он о

он

с помощью каталитического гидрирования в присутствии 5% Pd/BaSO при 1 атм при комнатной теьшературе в течение 1 ч, с использованием в качестве растворителя смеси этанол-уксусная кислота и каталитического количества водной соляной кислоты, защищают 4-аминогруппу полученного 4-де- Ь|етокси-4-амино-7-деокси-дауномицино- на формулы VI

О ОН О

NH20 ОН

10

с помощью реакции при с трифтор-,. уксусным ангидридом в безводном мети- лендихлориде, вводят заново 7-гидрок- сигруппу в полученное защищенное соединение формулы VII

О он

сосгзШ о он

с помощью сначала защиты 13-кетогруп- пы кетализацией этиленгликолем при температуре дефлегмации в присутствии п-толуолсульфокислоты, взаимодействия полученного кетапя при .с бромом в метилендихлориде в присутствии:чк .. 2,2 -азобисизобутиронитрила в течение 3 ч и последующей обработки - 7-бромированного промежуточного соединения водной трифторуксусной кислотой при 0°С в течение 1 ч с получением 4-деметокси-4-Н-трифторацетами- до-дауномицинона формулы VIlI

О ОН о

30

О ОН ОН

которое подвергают взаимодействию с защищенным галои.цсахаром формулы IX

35

0

5

0

Г NHCOCF. ОСОСГз

где Hal представляет собой атом хло- ра,

в безводном метиленхлориде при 5 - в присутствии трифторметан- сульфоната серебра с получением 4-N-3 ,4 -N,0-антрациклинтрифтораце- тил - защищенного гликозида, из ко- торого после обработки при в течение 3 ч О,1 н. водной гидроокисью натрия при необходимости выделяют соединение формулы I в виде гидрохлорида с помощью обработки метанольным хлористым водородом.