Способ получения рацемических аглюконов Советский патент 1987 года по МПК C07C50/26 A61K31/122 

последние бромируют Вг в СС1. в присутствии 2,2-азо-бис-иэобутиронитри- ла с последующим гидролизом кеталь- ных групп водной НС1 в среде ацетона при комнатной температуре 3 ч с получением индивидуальных ра цемических (+)4-деметокси-6-деокси-дауномицино- на и {+)4-деметокси-11-деокси-дауномицинона. Из РА получают 4-деметокси- -6-деокси-даунорубицик, который при испытании против клеток НЕСа показывает цитотоксическую активность, за счет которой достигается ингибирова- ние роста опухоли на 99% при дозе 16,9 мг/кг в неделю. 5 табл.

Изобретение касается замещенных полифункциональных конденсированных .хщклических соединений, в частности получения рацемических аглюконпв РА) общей форьтулы О % с№щ о В2. где R, и Pj - один водород, а другой гидроксил, которые, как промежуточные продукты, могут быть использованы в синтезе новых биологически активных антрацикличееких гликозидов (АГ). Цель - разработка ;способа п6- лучения таких промежуточных продуктов, которые дали бы возможность получить новые АГ с лучшими свойствами. Получение РА включает стадии: получение сложного моноэфира, из 1,2,3,6- -тетрагидрофталевого ангидрида и метанола при кипячении в присутствии п-толуолсульфокислоты; получение о6,-ненасьщенного кетона из сложного моноэфира и ацетилхлорида с последующей щелочной обработкой; получение 4-ацетилпергидрофталата из об,-нена- сыщенного кетона при каталитическом восстановлении его.на 10%-ном Pd/C при комнатной температуре и давлении 1 атм; получение смеси изомеров из 4-ацетилпергидрофталата и 1,4-диме- токсинафталина в присутствии CF,C(0)OH и (( получение рацемической смеси антрациклинов (соотношение 1:1) из смеси изомеров, .которые восстанавливают при комнатной температуре и давлении 1 атм в ;присутствии 0,5%-ного Pd/C с после- дующей обработкой конц. сначала тгри комнатной температуре, а затем при 1 ч; получение диастереоизомеров смеси рацемических (+)4-диметокси-6,7-дидеокск- дауномиценона и (н)4-диметокси-7, П- ;-дидеоксидауномиценона из смеси рацемических антрациклинов обработкой ее сначала кипящим (0)3o в при- сутствии п-толуолсульфокислоты, а затем м-хлорнадбензойной кислотой при комнатной температуре 2ч; разделение диастереоиэомеров хромато- графированием на силикагеле с последующей отдельной обработкой каждого полученного соединения этиленглико- лем в бензоле в присутствии п-толуол- сульфокиспоты при кипячении и получением соответствукнцих 13-кеталей;

1

Изобретение относится к получению новых тетрациклических аглюконов, имеющих оксиантрахиноновую структуру, а именно к способу получения рацеми- аглюконов обшей формулы

О Я1

R2 ОН

где R и R - один водород, а другой гидроксил,

которые являются промежуточными продуктами при получении новых биологически активных антрадиклических гли- козидов.

Целью изобретения является способ получения промежуточных продуктов при получении новых антрациклических гликозидов с улучшенными биологическими свойствами.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение монометил 1,2,3,6-тетрагидрофталата (К СН,,).

Раствор содержащий 50 г (0,329 моль) 1,2,6,3-тетрагидрофта- левоГо ангидрида в смеси хлористого метилена (200 мл) с метанолом (300 мл), а также I г п-толуолсульфо новой кислоты, кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем растворители отгоняют в вакууме и ра .створяют остаток в хлороформе, про- мывают водой и упаривают досуха. Получают 56 г названного соединения (выход 83%), которое перекристалли- зовывают из петролейного эфира 60 J т.пл. 85°С.

Тонкослойная хроматография на ки- зельгуровых пластинках марки Merck (х.пороформ: ацетон 2:1 по объему) 0,28.

Пример 2. Получение моно- . метил-4-ацетил-1,2,3,6-тетрагидрофта- лата (R СН-з).

I

К суспензии безводного треххлористого алюминия (85 г, 0,64 моль) в 1,5 л безводного хлористого метилена при перемешивании в атмосфере азота по каплям при -5 С добавляют хлористый ацетил. Затем в течение 2 ч добавляют 40 г (0,217 моль) соединения, полученного в примере 1, в 750 мл безводного хлористого метилена. Реакционную смесь вьщерживают 6 ч при -5 С,-а затем в течение ночи при

комнатной температуре. После добавления льда (1 кг) органическую фазу отделяют, промывают водой и упаривают досуха. Остаток растворяют в 500 мл метанола, обрабатывают 50 г

карбоната капия при комнатной температуре в течение 5 ч. После фильтрования растворитель упаривают, остаток растворяют в воде и промывают хлороформом. Р1елочной водный раствор

доводят до рН 3 и повторно экстрагируют хлороформом. Полученный при упаривании растворителя остаток очищают хроматографически на колонке с кремневой кислотой при использовании в

качестве растворителя смеси хлороформ: ацетон (95:5 по объему). Получают 28 г названного соединения (общий выход 57%), которое перекристал- лизовывают из дизтилового эфира:

петролейного эфира, т.пл. 94-96 С,

Тонкослойная хроматография на ки- зельгуровых пластинках марки

Merck F,ел (хлороформ:ацетон 2:1 по

объему): Rf 0,22.

ИК (fCBr): 1660 С О 06 ,/ -н насьш,енного кетона; 1690 см С О кислоты; 1720 С О сложного эфира ;

Ff TP (CDCl,): 2,33 (синглет, ЗН, СОСН,); 2,55-2,95 (мультиплет, 4Н, CH-CHi); 3,00-3,30 (мультиплет, 2Н, СН,, НОСОСН); 3,70 (синглет, ЗН,СООСН,); 6,91 (мультиплет, Ш, СН); 9,81 (синглет, 1Н, СООН).

Масс-спектр, т/е: 226 (М); 208 (); 195 (м -ОСНз); 180 (); 121 (M -H O-CO-COOCH,)

Пример 3. Получение моно- метил-4-ацетш1пергидрофталата (R CHj).

Раствор 4,6 г соединения, полученного в примере 2, в 120 мл этанола гидрируют при комнатной температуре при давлении 1 атм в присутствии 0,6 г катализатора - 10%-ного палладия на угле. При упаривании растворителя получают названное соединение с количественным выходом.

ИК-спектр (пленка): 1680 кислоты; 1710 кетона; 1730 см СО сложного эфира.

ПМР (CDC1,): 1,5-2,6 (мультиплет, 8Н); 2,18 (синглет, ЗН. СОСН,); 3,28 (мультиплет, 1Н); 3,70 (синглет, ЗН, ОСН); 8,53 (широкий синглет, 1Н, СООН).

Пример 4. Получение 1,4- -диметокси-3-(2 -метоксикарбонил-4 - -ацетилцйклогексилкарбонил)-нафталина и 1,4-диметокси-3-(2 -метоксикар- бонил-5-ацетилциклогёксилкарёонил) нафталина (К CHj).

1,4-Диметоксинафтагшн (3,2 г, 0,017 моль) и соединение, полученное в примере 3 (4,0 г, 0,017 моль), в 50 мл трифторуксусного ангидрида и 25 мл трифторуксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Остаток, полученный при упаривании растворителей в вакууме, растворяют в хлороформе и промывают насьпценным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Остаток, полученный после упаривания растворителей, промывают на колонке с силика- гелем с использованием в качестве элюирующего растворителя хлороформа, при этом получают 3,5 г смеси изоме-1 ров названных соединений.

1311616

Тонкослойная хроматография на ки- зельгуровых пластинках марки

Merck К254-(л°Р°Ф°Р Ц ° 98:2 по объему): Rf 0,3. . . г Масс-спектр, т/е: 398 (М).

ИК (пленка): 1660 ненасыщенного кетона; 1710 см СО кетона; 1720 см СО сложного эфира.

ПМР (CDCl,): 1,5-2,3 (мультнплет,

fO 8Н); 2,18 (синглет, ЗН, СОСНэ); 3,67 (синглет, ЗН, сосен,); 8,65 (мультиплет, Ш); 4,00-4,02 (два синглета, ОСНэ); 7,01 (синглет, Ш); 7,5-8,5 (мультиплет, 4Н).

15 Пример 5. Получение 6,боб, 7,8,9,10,10 t, 11 -октагидро-5,12-ди- метокси-11-оксо-8-ацетилнафтацена и 6,6«i,7,8,9,10,1 Oot, 11 -октагидро- -5,12-диметокси-11-оксо-9-ацетилнаф0 тацена.

Раствор смеси изомерных соединений, приготовленных в соответствии с примером 4 (0,45 г, 1,1 ммоль), в 40 мл этанола и 0,2 мл концентрированного раствора соляной кислоты гидрируют при комнатной температуре в присутствии катализатора - 0,3 г 5%- ного палладия на угле. Катализатор отфильтровывают и раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в концентрированной серной кислоте. Через 20 мин реакционную смесь выливают в холодную воду, а затем экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, упаривают досуха, а остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента хлороформ, при этом получают 0,2 г смеси изомеров названных соединений.

Тонкослойная хроматография на кизельгуровых пластинках марки

5

0

0

5

Merck F,,a (хлороформ:ацетон 98:2 по

0

5

, zs объему): Rf 0,33.

Масс-спектр, т/е: 352 (М); 337 (М-СНд); 43 (СНэСО).

ИК (КВг): 1680 С О ненасыщенного кетона; 1705 О кетона.

ПМР (CDClj): 1,8-2,8 (мультиплет, 8Н); 2,28 (синглет, ЗН, СОСН,); 3,2- 3,8 (мультиплет, ЗН); 3,95 (синглет, ЗН, ОСН,); 4,05 (синглет, ЗН, ОСИ,); 7,4-8,4 (мультиплет, 4Н).

Пример 6. Получение 5,7,8,9,10,12-гексагидро-5,12-диоксо-11-гидрокси 9-ацетилнафтацена и 5,7,8,9,10,12-гексагидро-5,12-диоксо- .-6-гидрокси-9-ацетилнафтацена.

Раствор 0,05 г смеси изомерных соединений, полученных в примере 5, в 5 мл концентрированной серной кислоты нагревают при 80 С в течение 1ч, Реакционную смесь выливают в холодную воду и экстрагируют хлороформом. Органическзто фазу промывают на- fO кизельгуровых пластинках марки

сьпценным водным раствором бикарбонат натрия, а затем водой, концентрируют до малого объема при пониженном давлении и хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя хлороформом. Получают смесь (1:1) названных изомерных соединений.

Тонкослойная хроматография на си- ликаГелевых пластинках марки Merck F254(хлороформ:ацетон 98:2 по объему): Rf 0,5.

Масс-спектр, т/е: 320 (М ); 227 (,СО); 259 (); 43

().

ИК (КВг): 1625 см связанная хинона; 1670 см свободная хино- на; 1710 кетона; 1940 связанная ОН.

ПМР (CDClj): 1,8-2,3 (мультиплет, ЗН); 2,30 (синглет, ЗН, СОСИ,); 2,6- 3,1 (мультиплет, 4Н); 7,4-8,4 (мультиплет, 5Н); 11,71 и 11,75 (два син- глета, 1Н, ОН фенола).

УФ-видимый (CHClg): 250, 267, 414 нм.

П р и м е -р 7. Получение 4-деме .токси-6,7-дидеоксидауномицинона (А) и 4-деметокси-7,11-дидеоксидауноми- цинона (В).

Смесь (О,32 г) соединений, полученных в примере 6, приготовленную, как описано в примере 6, растворяют в 38 мл уксусного ангидрида и кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч в присутствии 0,19 г п-то- луолсульфоновой кислоты. Остаток, полученный при упаривании при пониженном давлении смеси, растворяют в 40 мл хлористого метилена и обрабатывают 0,258 г м-хлорнадбензойной кислоты. Реакционную смесь оставляют на 2 ч при комнатной температуре, а затем промывают ненасьщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой Остаток, полученный после упаривания растворителя, растворяют в смеси ацетона и этанола и обрабатывают 30 мл 1 н. раствора гидроксида нат

16166

рия в течение I. ч при комнатной температуре. После обычной обработки неочищенный продукт хроматографиругот на колонке с силикагелем при использовании хлороформа в качестве элюи- рующего агента с целью получения названных соединений в чистом виде.

Соединение А,

Тонкослойная хроматография А на

Merck Fjy(хлороформ:ацетон 98:2 по объему): Rf О,18.

Иасс-спектр, п/е: 336 (М); 318 (М -НгО); 293 (.СО); 275 (М- - СН,).

ПМР-80 МГц (СВС1з): 1,95 (мулЬти- плет, 2Н, 4-8); 2,38 (синглет, ЗН, СОСНэ); 3,01 (мультиплет, 4Н, Н-7, Н-10); 3,83 (синглет, 1Н, ОН-9); 7,64 {синглет, 1Н, Н-6); 7,70-8,3 (мультиплет, 4Н, ароматические); 13,03 (синглет, IH, ОН-11). ИК (КВг): 1.620

связанная

хинона;

1665 см 705 см кетонао

свободная хи

нона;

УФ-видимый (CHClj): 250, 267, 414 нм.

Соединение В.

Тонкослойная хроматография на ки- зелы;уровых пластинках марки Merck .nopo opvi:ацетон 98:2 по, объему): Rf 0,15.

Масс-спектр: ш/е 336 (М ) .

ПМР-80 МГц (CDClj): 2,0 (мульти- плет, 2Н, Н-8); 2,,38 (синглет, ЗН, СОСЗ-); 2,75-3,28 (два дуплета, J 17,4 Гц, 2Н, Н-10); 3,0 (мультиплет, 2Н, Н-7); 3,75 (синглет, 1Н, ОН-9); 7,51 (синглет, 1Н, Н-11); 7„7-8,4 (мультиплет, 4Н, ароматические); 12,99 (синглет, Ш, ОН-6).

УФ-видимый (СНС1,): 250, 267, 414 нм.

ИК (КВг): 1625 см -(

-t

связанная

хинона; 1665 см свободная хинона; 1705 кетона.

Пример 8, Получение (j)4- -деметокси-6-деоксидауномицинона

(н,он, ).

Раствор 0,5 г (+)4-дeмeтoкcи-6,7- -дидeoкcидayнoмицинoнa, приготовленного таким образом, как описано в примере 7, в 50 мл бензола обрабатывают при кипячении в течение 4 ч

1,, 2 мл этипенгликоля в присутствии 0,045 г п-толуолсульфоновой кислоты. Получают соответствующее 13-кетальное производное (0,4 г), кристаллизующе

еся непосредственно при охлаждении реакционной смеси Это соединение рстворяют в 250 мл четыреххлористого углерода и вводят во взаимодействие с 2 мл раствора 3,2 г брома в 32 мл четыреххлористо.го углерода при 45 С в течение 6 ч в присутствии 0,46 г 2,2 -азо-бис-изобутиронитрила. Охлажденную реакционную смесь экстрагируют 1 н.водным раствором гидрок- сида натрия, доводят рН окрашенной водной фазы до 8,5 и экстрагируют хлороформом. Органические экстракты упаривают до малого объема и получают 0,11 г кристаллического 4-деме токси-6-деокси-13-кеталя дауномици- нона.

Тонкослойная хроматография на ки зельгуровьпс пластинках марки Merck Гг54(система растворителей СНС1, - (CH,)jCO 9:1 по объему): Rf 0,21.

Электрон, удар - MS:, m/e 396 (М

ПМР (CDCl,): 1,47 (синглет, ЗН, 14-СНО; 1,53 (синглет, Ш, ОН-9); 2,27 (д.д.д.; 2Н, Н-8) J 14,5, 4, 6,0 Гц; 3,02 (д.д.; 2Н, Н-10) J 7,5 Гц; 3,90 (дуплет, 1Н, ОН-7) J 10,5 Гц; 4,09 (синглет, 4Н, OCHjCH o); 4,90 (д.д.; Ш, Н-7) J 4,5, 6,0 Гц; 7,85, 8,26 (муль- типлет, 4Н5 ароматические); 7,98 (синглет, 1Н, Hj;6); 13, П (синглет, Ш, ОН-11 ).

ИК (КВг): 1620 см связанная группа хинона; 1670 см свободная группа хинона.

Окончательньш гидролиз кетальных

групп осуществляли при обработке вод-40 го диэтилового эфира. После 2 ч выным раствором хлористого водорода в ацетоне .(300 мп 0,25 н. раствора) при комнатной температуре в течение 3ч.

Целевое соединение.

Тонкослойная хроматография на ки- зельгуровых пластинках марки Merck F. при использовании системы растворителей хлорофррм:ацетон (9:1

держивания при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют, промывают водной 0,1 н. хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным вод- S ным раствором бикарбоната натрия и водой. После этого осадок, полученный выпариванием растворителя, вое-, принимают метанолом и после 30 мин выдерживания при комнатной температуре завершают гидролиз С-4-трифтор- ацетильной группы путем обработки смеси диастереоизомеров: N-трифтор- ацетил-4-деметокси-6-деоксидаунору- бицина и 7,0-диэпи-N-тpифтopaцeтил50

по объему): Rf 0,24.

Масс-спектр: m/e 352 (М ). ПМР-270 МГц (CDCl,): 2,42 (синглет, ЗН, СОСН); 2,98 (дуплет, Ш,

.Н,кс-10, Jre «.17,9 Гц);, 3,13 (дуплет,, .. . . ,

.Ш, Не-10, ,9 Гц); 4,07 (дуплет,-4-деметокси-6-деокси-даунорубицинаЬН-7, J 10 Гц); 4,46 (синглет,по .способу тонкослойной хроматограОН-9); (мультиплет, Нэкв J на кизельгуровых пластинках

10 Гц, после добавления (Merck Fxjj) с применением системы

O

5

8 Гц); 7,99 (синглет, Н-б); 13,07 (синглет, ОН-11).

Пример 9. Получение (jf)4- -деметокси-11-деоксидауномицинона 5 (R(H, ).

Соединение, полз ченное в примере 7, превращают в названное соединение, следуя методике, описанной в примере 8.

Тонкослойная хроматография на си- ликагелевых пластинках марки Merck F,( система растворителей хлороформ: ацетон 9:1 по объему): Rf 0,34.,

ШФ-60 МГц (CDCl /DMCO-Dg): 2,42 (синглет, СН,СО); 3,08 (дуплет, , JPSM S Гц); 3.28 (дуплет, Н JreMlS Гц); 5,32 (мультиплет.

tsB

Н

0

9ка

-7, W, 10 Гц); 6,62 (синглет.

Н-11); 13,24 (синглет, ОН-6); 7,7- 8,5 (мультиплет, 4 ароматических протона) .

Пример 10. Получение 4-деме токси-6-деоксидаунорубицина (хоо- -5 0170) и 7,9-диэпи-4-дeмeтoкcи-6-дe- oкcидayнopyбицинa.

30

К раствору 0,065 г рацемического 4-деметокси-6-деоксидаунорубицина

(R он, R н), полученного, как указано в примере 8, в 45 мл безводного дихлорметана добавляют I г молекулярного сита (4А Meerk), 0,079 г 2,3,6-тридеокси-З-трифтор- 35 ацетамидо-4-0-трифторацетил-с(,-Ь-1 -пи ранозил-хлорида (J С1, R -CFjCOO, R.y н), 0,029 мл сим-коллидина и 0,057 г серебра-трифторметан сульфо- ната, растворенного в 2 мл безводнодерживания при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют, промывают водной 0,1 н. хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным вод- ным раствором бикарбоната натрия и водой. После этого осадок, полученный выпариванием растворителя, вое-, принимают метанолом и после 30 мин выдерживания при комнатной температуре завершают гидролиз С-4-трифтор- ацетильной группы путем обработки смеси диастереоизомеров: N-трифтор- ацетил-4-деметокси-6-деоксидаунору- бицина и 7,0-диэпи-N-тpифтopaцeтил

, .. . . ,

-4-деметокси-6-деокси-даунорубицинарастворителей хлороформ: ацетон (4:1 по объему):Rf 0,16 и 0,13.

Чистые диастереоиэомеры получают хроматографическим разделением на колонке с силикагелем с применением системы растворителей хлороформ:ацетон (6:1 по объему) для отмывки от адсорбента.

1)У-Трифторацетил-4-деметокси-6- -деоксидаунорубицин, т.пл. 155-160 С (разложение).

(170 МГц, CDC1,)., S : 1,34 Сд, лТ 7 Гц, СН,-5 ); 2,42 (с, СОСН,); 3,09 (д, J 15 Гц, НАХ 10); 3,17 (д, J 15 Гц, Не-10); 5,01 (м, Wh -7 Гц, Н-7); 5,.0 (м, Wh 5,0 Гц, Н-1 ); 6,76 (Brd, J 8 Гц, NH), 7,82 (с., Н-6),

2)Ш-Трифторацетил-759--диэпи-4- -деметокси-6-деоксидазпнорубицин, т.пл. 135-140°С (разложение),

Н-ЯМР (270 МГц, CDC1,), S ; 1,45 (д. J 7 Гц, , 2,41 (с, COCH,); 3,00 (д., J 15 Гц, НАХ-10) 3,30 (д, J 15 Гц, Не-10); 5,07 (м., Wh 7 Гц, Н 7); 5,26 (м., Wh 5 Гц Н-1), 6,73 (brd, J 8 Гц, NH), 7,75 (с., Ы-6).

Гидролиз и-защищающей группы 7S: 9s диастереоиэомера осуществляют путем растворения К-трифторацетил-про- изводного в водном 0,1 н.растворе

После 30 мин вы- раствор доводят д рН 8 и экстрагируют хлороформом.

Выпаривание растворителя до небольшого объема с последующим добавлением 0,1 н.метанольного раствора хлористого водорода для доведения рН 4,5-5 приводит к получению 4-де- метокси-6-деоксидаунорубицина в виде его гидрохлорида.

Тонкослойная хроматография на си- ликагелевых пластинках (Merck F ) с применением системы растворителей хлороформ:метанол:уксусная кислота: :вода (80:20:7:3 по объему): Rf 0,26 FD-MS:m/z 482 (МН); 481 (М).

Пример 11. Получение 4-де- метокси-4 -эпи-11-деоксидаунорубици- на (ХОО-0161).

Аналогично примеру 1, однако с применением в виде исходного материала рацемического 4-деметркси-11-дегидроокиси натрия, держивания при О С

;

о

1161610

окси-дауномицинона (R,H, R ОН) и

Ш

t5

2,3,6-тридеокси-З-трифторацетамидо- -4-0-трифтор-ацетил-о,-Ъ-пиранозил хлорида (,Т С1, Rg , R н) получают названный продукт, т.пл. 194-195°С; MD (С 0,05 МеОН).

Пример 12. Получение 4-де- метокси-4-11-дидеокси-даунорубицина (ХОО-0176).

Реакцией сочетания рацемического 4-деметокси-11-деоксидаунорубицина (в, Н, Rj он) и 2,3,6-тетрадеок7 си-З-трифторацетамидо-4-треопиранозил

хлорида

(J - С1,

RfiR Н) анало20

25

30

гично примеру 1 получают 4-деметокси- -4 ,11-дидеокси-даунорубицин в виде его гидрохлорида, т.пл. 155-156 С.

Тонкослойная хроматография: Rf 0,40 (хлороформ:метанол:уксусная кислота:вода 80:20:7:3 по объему); л}р° 120° (С 0,05 МеОН); FD-MS: m/z 466 (МН): 465 ().

Пример 13. Получение 4-деметокси- 11-деокси-4-эпидоксорубицина (ХОО-0168),

Используя как исходный материал 4-деметокси-11-деокси-4 -эпидаунору- бицин, полученньш по примеру 11, выделяют названное соединение в виде гидрохлорида., т.пл. 182-184 С (разложение); ci- lp +300 ,08 МеОН).

Пример 14. Получение 4-деметокси- 11-деокси-доксорубицина. 35 Используя как исходный материал 4-деметокси-11-деокси-даунорубицин, полученньш по примеру 3, выделяют названное соединение в виде гидрохлорида, т.пл. 195°С (разложение); -1-60,8° (с 0,055 МеОН).

Пример 15. Получение 4-де- метокси-4 ,1I-дидеоксидоксорубицина (ХОО-0185).

Используя как исходный материал 45 4-деметокси-4 ,I1-дидеокси-даунорубицин , полученный по примеру 4, выделяют названное соединение в виде гидрохлорида,

соединение в т.пл. 188-189°С;

t) +105° (с 0,04 МеОН) Биологическая активность соединений ХОО-0161, ХОО-0168, ХОО-0170 , ХОО-0176, ХОО-0185.

Соединения испытьшают против клеток HEIa. в стеклянной посуде.

Результаты испытаний приведены в табл. 1.

55

11

Данные табл. 1 показывают, что все новые производные проявляют высокую цитотоксическую активность.

В табл. 2 приведена прстивоопухо- певая активность производных 4-деме- токси-11-деокси-даунорубицина относительно Р388 асцитной лейкемии (мышей CDFI инокулировали 10 клетками на 1 мышь внутрибрюпшнно; лечение внутрибрюшинно на 1-й день после трансплантации опухолей лекарством, растворенным в воде).

В табЛо 3 приведено действие производных 4-деметокси-11-деоксидоксо- рубицина против Р388 асцитной лейкемии.

В табл. 4 приведена противоопухолевая активность производных 4-деме- токси-11-деокси-доксирубицина против диссеминированной лейкемии Гросса (мьшей СЗН инокулировали 2x10 клетками лейкемии на Г мышь внутривенно, лечение внутривенным введением водного раствора лекарства на 1-й день после трансплантации опухоли.

В табл. 5 приведено действие док- сорубицина и ХОО-0168 против прогрессирующего СЗН ракового новообразо вания молочной (грудной) железы (лечение внутривенно 1 раз в неделю в течение 4 недель; ингибирование опухоли оценивали для каждой группы в отношении собственного контроля: вес опухоли к концу лечения (вес опухоли в начале лечения х 100-100);

Формула изобретения

Способ получения рацемических аг- люконов общей формулы

° соси,

R20H

где R, и Rj один - водород, а другой - гидроксил,

отличающийся тем, что 1,2,3,6-тетрагидрофталевый ангидрид формулыО

311616 12

. ВИИ ri-толуолсульфокислоты, образовавшийся при этом сложный моноэфир фор-

мулы

о Г Лоснз

подвергают реакции Фриделя-Крафтса с ацетилхлоридом и последующей щелоч- 10 ной обработке с получением ос ,-нена- сьшгенного кетона формулы

.. НзС

С

ОСНз

соон

при каталитическом восстановлении которого на 10%-ном палладии на активированном угле при комнатной температуре и давлении I атм получают 4-аце- тил-пергидрофталат формулы

О о H3C-Vv ocH3

соон

который путем взаимодействия с 1,4- -диметоксинафталином в присутствии трифторуксусного ангидрида и трифтор- уксусной кислоты переводят в смесь изомерных соединений формулы .

О

о

ОСНз

35

40

при восстановлении которой при комнатной температуре и давлении 1 атм в присутствии 0,5% Pd на активиро- ,: ванном угле и последующей обработкой концентрированной серной кислотой при комнатной .температуре получают смесь тетрациклических изомеров формулы

ОСНз

О

.XX, Н

иООО нз

55

ОСН.

подвергают взаимодействию с метиловым спиртом при кипячении в присутстпоследующей обработкой ее серной кислотой при 80 С в течение I ч получа- .

13,131

ют смесь рацемических антрациклинов формулы 8 и 9 при соотношении 1:1

О ОН

ш,

о ш

которую обрабатьшают сначала кипящим ук,сусным ангидридом в присутствии rv-толуолсульфокислоть и затем м-хлорнадбензойной кислотой при комнатной температуре в течение 2 ч с получением диастереоизомерной смеси рацемического (+)4-деметокси-8,7-дидеокси- дауномицинона и рацемического (+)4- -деметокси-7,1I-дидеоксидауномицено- на

О он

1616

14

О

f5

0

25

О ОН

разделяют полученную диастерёоизомер- ную смесь хроматографированием на силикагеле и каждое из полученных соединений обрабатывают раздельно этиленгликслем в бензоле, кипящем с обратным холодильником в прйсутст-, ВИИ rf гтолуолсульфокислоты и получают соответствующие 13-кетали, которые подвергают бромированию путем обработки бромом в четыреххлористом углероде в присутствии 2,2 -азо-бис- -изобутиронитрш1а5 затем гидролизуют кетальную группу водным раствором хлористого водорода в ацетоне при комнатной температуре в течение 3 ч с получением индивидуальных рацемических ( +) 4-деметокси-6-деокси-да- уномицинона ;1пи (+)4-деметокси-1 1-де- окси-дауномиценона.

Таблица 1

Примечание., Обработка 24 ч. Таблица 2

ХОО-016115 160

(4-деметокси-11-деокси-4 -эпидаунорубидии)

ХОО-0176 16 170

0/10

ХОО-168

(4-деметокси- -4 -11-дидеок- сидаунорубидин)

(4-деметокси-11- -деокси-4 -эпи- 0/19 доксорубидии)

ХОО-185

11,2 236

15,6 218 6 164

0/10

1/10 0/10

24 181

195

1/10

4/10 (4-деметокси-4 , 11-дидеоксидоксо......iv.««..M«..«....H.......KB.«. рубицин / у

Средняя продолжительиость вы- .

-живания обработанной мьши (среднее Средияя продолжительиость вывремя выживания контрольной х 100).35 живания обработанной мьшш

« Оценка по данным вскрытия. Оценка по данным вскрытия.

ХОО-0168 (4-деметокси- 1- -деокси-4-эпи- -доксорубиции)

ХОО-0185 (4-деметокси-4 , 11-дидеокси-док- сорубицин)

Среднее из трех экспериментов.

Таблица 3

11,2 236

15,6 218 6 164

0/10

1/10 0/10

195

1/10

Таблица 4

267

233

217

133

0/14 1/6

0/10 7/10

Мыши, не несущие ракового новообразования находились под Наблюдением по меньией мере 90 дней, считая от начала лечения.

Составитель Р, Марголина Редактор Л. Веселовская Техред Л.Сердюкова Корректор А, Зимокосов

Заказ 1905/57

Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, .4.