КОРИЧНЫЙ ЭФИР β -ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТИ Советский патент 1994 года по МПК C07J63/00 A61K31/705 

Изобретение относится к новым стероидным соединениям, а именно к коричному эфиру β -глициppизиновой кислоты общей формулыI где проявляющему противовоспалительную и противоязвенную активности.

Цель изобретения - создание нового стероидного соединения в ряду производных глицирризиновой кислоты, обладающего высокой противовоспалительной и противоязвенной активностями и низкой токсичностью.

Предлагается пентакоричный эфир β -глицирризиновой кислоты формулы I (КЭГК), проявляющей противовоспалительную и противоязвенную активности.

П р и м е р. Получение пентакоричного эфира β -глицирризиновой кислоты (I).

К суспензии 1,8 г (2 ммоль) тринатриевой соли β -глицирризиновой кислоты в смеси 50 мл сухого пиридина и 2 мл перегнанного триэтиламина прикапывают при охлаждении льдом и перемешивании 2,3 г (14 ммоль) хлорангидрида коричной кислоты и перемешивают без доступа влаги при комнатной температуре 48 ч, кипятят 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь льда и разбавленной соляной кислоты (5% ), отфильтровывают осадок, промывают водой до нейтральной реакции промывных вод и сушат в вакуме. Получают 1,9 г (65,5% ) смеси пентакоричного эфира β -глицирризиновой кислоты и продуктов неполного ацилирования (ди- и триэфиры). Перекристаллизацией из этанола-воды выделяют 0,98 г (33% ) пентакоричного эфира (I), т. пл. 209-211^оС, [ α] _D²⁰+20^о (С 0,02; диоксан). R_f= 0,37 (хлороформ-метанол= 9: 1, силуфон).

ИК-спектр, ν, см^-1; 1760-1730 (СООR, СООН); 1650 (С₁₁= 0); 1590 (Рh). УФ, λ_макс^{диоксан} (lg ε): 222 нм (4,89); 280 нм (5,02).

Найдено, % : С 69,50; H 6,71.

С ₈₇Н₉₂О₂₁
Вычислено, % : С 70,90; Н 6,29.

Изучение фармакологических свойств.

Острую токсичность КЭГК (I) определяли на белых беспородных мышах обоего пола при условии однократного введения в желудок. Параметры токсичности вычисляли по Литчфильду и Уилкоксону. LD₅₀ КЭГК (I) составила 6000 мг/кг.

Противовоспалительное действие КЭГК (I) исследовано на двух моделях воспаления, вызванных каррагенином и формалином. В качестве препаратов сравнения использовали глицирризиновую кислоту (II), пентаникотинат глицирризиновой кислоты (III) (ПНГК) и широко применяемый в медицине мощный антифлогистик - вольтарен.

Коричный эфир (I) в дозах 50 и 100 мг/кг на каррагениновой модели воспаления задерживает развитие воспалительного отека аналогично вольтарену. Противовоспалительное действие КЭГК (I) на данной модели воспаления более выражено, чем у глицирризиновой кислоты (II) (в дозе 50 мг/кг) и ее пентаникотината (III) (в дозе 100 мг/кг).

На модели воспаления, вызванного формалином, соединение I эффективнее глицирризиновой кислоты, пентаникотината и вольтарена в дозе 100 мг/кг (см. табл. 1).

В отличие от известных нестероидных противовоспалительных средств (КЭГК) (I) предупреждает развитие деструкций слизистой оболочки желудка.

При экспериментальных язвах, вызванных индометацином и цинкофеном, среднее число деструкций слизистой оболочки желудка у животных, получавших соединение I, было значительно меньше, чем у животных, ленточных референс-препаратом циметидином (Р<0,05) (см. табл. 2).

Таким образом, коричный эфир (I) является малотоксичным веществом, обладающим высоким противовоспалительным действием, отличающимся от известных антифлогистиков выраженным противоязвенным действием. Соединение менее токсично, чем структурный аналог - пентаникотинат (III) (LD₅₀= 1800 мг/кг), в 3,3 раза и превосходит по противовоспалительному действию ниглизин, глицирризиновую кислоту и вольтарен.

Методика излучения противовоспалительного действия.

Противовоспалительное действие соединения (I) изучали на белых беспородных мышах на двух моделях воспаления, вызванного 1% -ным раствором каррагенина и 3% -ным раствором формалина. Флогогены вводили в апоневроз стопы одной из задних лапок в дозе 0,05 мл. Изучаемое соединение животным вводили в дозах 50 и 100 мг/кг за 1 ч до воспроизведения воспаления и через 1 и 2 ч после воспроизведения воспаления. Результаты опытов представлены в табл. 1.

Методика изучения противоязвенной активности.

Противоязвенное действие соединения (I) изучено на 56 белых крысах. Экспериментальные язвы желудка у крыс вызывали внутрибрюшинно введением индометацина в дозе 20 мг/кг или 300 мг/кг цинкофена.

КЭГК (I) в дозе 200 мг/кг вводили через зонд в желудок за 1 ч до воспроизведения экспериментальных язв. Сравнивали противоязвенное действие КЭГК (I) с эффектом циметидина (Н₂-гистаминоблокатор), применяемого в медицинской практике для лечения язвенной болезни желудка в 12-перстной кишки.

Таким образом, предлагаемый пентакоричный эфир β -глицирризиновой кислоты проявляет высокую противовоспалительную и противоязвенную активности наряду с низкой токсичностью. (56) Насыров Х. М. , Лазарева Д. Н. Изучение противовоспалительной активности пpоизводных глициppизиновой кислоты. - Фаpм. и токсик. , 1980, 43(4), 399-404.

Насыpов Х. М. , Балтина Л. А. , Кондpатенко P. М. , Толстиков Г. А. Исследование пpотивовоспалительной активности ряда уреидопроизводных пентаацетилглициppизиновой кислоты. - Химикофарм. жур. , 1985, N 8, 971-974.

Толстиков Г. А. , Джемилев У. М. , Юханова А. Ш. Синтез тритерпеновых аминогликозидов глицирризиновой кислоты. - Ж. общ. хим. , 1976, т. 46, вып. 4, с, 917-923.

Машковский М. Д. Лекарственные средства. М. : Медицина, 1988, ч. 2, с. 575.

Изобретение относится к стероидам, в частности к коричному эфиру b -глицирризиновой кислоты, проявляющему противовоспалительную и противоязвенную активности. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут путем ацилирования ОН-групп тринатриевой соли гликозида хлорангидридом коричной кислоты в смеси сухого пиридина и триэтиламина при комнатной температуре с последующим кипячением смеси в течение 3 ч. Выход 33% , т. пл. 209 - 211С, брутто ф-ла C₈₇H₉₂O₂₁. 2 табл.

Коричный эфир β -глицирризиновой кислоты общей формулы

где

проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активности.