N-Хинолин-6-иламид пентаацетилглицирризиновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность Советский патент 1991 года по МПК C07J63/00 A61K31/704 A61P1/04 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к Н-хинолин 6-иламиду пентаацетилгли- цирризиновой кислоты - 1-П-(,20|i). 11,30-диоксо-30-(хинолин-6-ил-ами- но)-18р-олеан-12-ен-3-ил -2-0-(|3-Б- 2,3,4-три-О-ацетилглюкрпирануроно-. ЗИП )-в6-1)-3,4-ди-О-ацетил глюкопирану- ронозиду общей формулы I

СОЙ,

COOKI

« ОАс Асо

где

10

15

20

30

-Ef МН

Ac - ацетил,

. .

роявляющему противовоспалительную противоязвенную активность„

Цель изобретения - изыскание ноого малотоксичного стероидоподобно- о соединения, обла агощегр высокой ротивовоспалительной активностью и ротивоязвенным действием в сравнении с известньми аналогами по структуре и фармакологическому действию. Предлагается новый N-хинолин-б- иламид пентаадетилглицирризиновой кислоты указанной формулы 1, проявляющий противовоспалительнуто и про- тивоязвеннуто активность.

Предлагаемое соединение относятся к IV классу малоопасных веществ (при введении мышам в желудок в дозе 8000 мг/кг гибели животных не наб-25 людалось)о

Острая токсичность аналогов по структуре и фармакологическому действию составляет соответственно для вольтарена 380 мг/кг, для гли1шрри- зиновой кислоты 680 мг/кг, для пен- таникотината глидирризииовой кислоты (ииглизин) 1800 мг/кг.

Противовоспалите пьное действие амида I изучено на белых мышах в дозах 50. и 100 мг/кг на двух моделях воспаления,, вызванных KapparefmnoM и формалином, в сравиении с вольтаре- ном и структурными аналогами - глиЦИррИЗИНОВОЙ кислоты и НИГЛИЗИНОМо

На модели формалинового воспаления соединение Т задерживает развитие воспалительного отека аналогично вольтарену (с,отабл, 1 ), На модели каррагенинового воспаления противовоспалительное действие амида I аналогично действию вольтарена и превосходит эффект гли1дарризиновой кислоты и ниглизина (смотабл.2) при введении в равных дозах.

Противоязвенное действие амида I изучали на крысах на двух моделях экспериментальных язв желудка (индо- ,метациновых и динкофеновых) в сравнении с противоязвенным эффектом витамина и, широко применяемого в меди- дине для лечения язвы желудка

Соединение I проявляет противо- язвенньй эффект, превосходящий актив35

40

45

50

55

5

0

0

5

5

0

5

0

5

ность витамина U (см.табЛоЗ), Соединение I предохраняет слизистую желудка от деструкдий в дозе в 10 раз меньшей, чем витамин U,

Амид I получали путем кипячения трихлорангидрид,г пентаацетилглидир- ризиновой кислоты с избытком 2-амино- хинолина в сухом диоксане в течение

1ч о Целевой продукт осаждали путем добавления охпажденной до комнатной, температуры смеси в Холодную воду, подетгслешгую НС1 до рН 2-3, отфильт- ровьгоали, сушили и кристаллизовали

из смеси диоксана и воды Выход 70%.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример I о Методика испытаний 1ротивовоспалительной активности амида I,

Противовоспалительное действие соединения I изучено на мьппах на моделях каррагенинового и формалинового отеков,, которые воспроизводили путем введения в аноневроз стопы задней лапки 1%-ного раствора каррагейи- на и 3%-ного раствора формалина. Животные получали Исследуемое соединение через желудок в дозах 50 и 100 мг/кг за 1 ч до воспроизведения воспалительного отека и через 1 и

2ч после введения флогогенов. О противовоспалительном действии амида 1 судили по проценту увеличения отека лапки в сравнении с контролем. Противовоспалительный эффект амида I сравнивали с действием широко применяемого в. медицине активного анти- флогистика - вопьтарена, а также с эффектом структурных аналогов - гли- дирризиновой кислоты и ниглизина,Результаты опытрв приведены в табл, 1

и 2, .

На модели формалинового воспаления амид I задерзкивает развитие воспалительного отека аналогично вольтарену На модели воспаления, вызванного каррагенином, противовоспалительное действие амида I.аналогично действию вольтарена в дозе 50 мг/кг и превосходит эффект.гли- дирризиновой КИСЛОТУ и ее пентани- котината в дозе 100 .

Примерз, Методика испытаний противоязвенной активности амида 1,

Противоязвеннуго активность соединения I изучали на зкепе риментальных язвах желудка крыс, вызванных индо-

метацином и цинкофеном в сравнении с витамином и, пжроко применяемым в медицине для лечения язвы желудка,

Индометациновые язвы желудка кры вызвали путем подкожного введения индометацина в дозе 20 мг/кг.

Иинкофеновые язвы вызывали путем введения внутрь цинкофена в дозе 200 мг/кг.

Исследуемые соединения вводили крысам через зонд в желудок за I ч до воспроизведения язвы однократно. Через 1 сут после моделирования язв животных забивали, извлекали желудки и визуально оценивали поражения слизистой оболочки.

Результаты опытов приведены в табл,3.

Амид I предупреждает образование экспериментальных деструкции слизистой Ьболочки желудка, уменьшает среднее количество деструкции на 69% по сравнению с контролем и на 25% по сравнению с витамином U на модели . иидометациновых язв. На данной модели деструкции желудка предлагаемое соединение является более активным, чем витамин U. Амид I предохраняет слизистую желудка крыс и от образования язв под действием цинкофена.

Количество деструкции у животных, получавших амид I, на 40% меньше, чем у контрольных (,05). Противоязвенное действие соединения I на данной модели также более выражено, чем у витамина U,

П р и м е р 3 о Методика получения амида I,

К 1,2 г трихлорангидрида пента- ацет1 Шглицирризиновой кислоты в 50 мл сухого диоксана добавляют 0,5 г 6-аминохинапина и кипятят с обратным холодильником, снабженным хлоркальциевой трубкой 1 ч„ Охлаждают реакционную массу до комнатной температуры и выливают при помешивании в ледяную воду, подкисленную концентрированной соляной кислотой до рН 2-3, Осадок отфильтровывают, промывают холодной дистиллированной водой до нейтральной реакции промывных вод (по универсальной индикаторной бумаге) и сушат. Полученный

99901в

продукт 11,1 г) кристаллизуют из смеси диоксайа у воды, Выход 0,9 г (70,4%), т,пл, 201-20А С,Мс

+51° (МеОН, с 0,073). Rj 0,38 (бензол:спирт 5:1, силуфол),

ИК-спектр, , см : 3600-3200 (NH), 1800 ( ангидрид), 1750

(оАс) 1660 (с о), 1540 (CONH),

10 1500 (CN аром,), 1230-1210 (С-О-С ацетат), 900, 860 (СН аром,). (igE), нм: 221 (5,58); 246 (5,89); 333 (4,89).

Найдено,%: N 2,82,

15 Cg,,2,.

Вычислено,О: N 2,52, Таким образом, предлагаемое соединение I, являясь практически нетоксичным веществом, обладает высокой

20 противовоспалительной активностью, аналогичной активности вольтарена и превосходящей эффект глнцнррнзнко- вой кислоты и ниглизнна при введении в равньтх дозах, Противовоспали25 тельная активность амида I сочетается cf мощным противоязвенным действием, превосходящим действие витамина U,

30 Формула изобретения

I

N-Хинолин-б-иламид пентаацет глнцирризиновой кислоты общей формулы

V -СОВ

35

40

соон

°-°-}ГТс

NJ И 1Гсоон

ОАс АС О

где

50 -R,- .-NH

Ас - ацетил.

проявляющий противовоспалительную н противоязвенную активность.

1499901.8

Таблица I Влняяяе амида I на воспаления, вызванные формалином и каррагенином

Изобретение относится к производным глицирризиновой кислоты, в частности к (Зр, 20()-П ,з6-ди- оксо-30-(ХИНОЛИН-6-ИЛамино)-18А-оле- ан-12-ен-3-ил -2-П-(,3,4-три-0- ацетилглюкопирануронозил )-6t-D-3,4- ди-0-ацетилглюкопирануроноэиду овла дающему противовоспалительной и противоязвенной активностью Цель - создание нового более активного соединения указанного класса. Синтез целевого вещества ведут реакцией трихпор- ангидрида пентаацетнлглициррнэино- вой кислоты с 2-аминохйнолином в растворе сухого диоксана при 100 С«Выход 70%, т,ш1. 201-204 С, брутто-фор- мула Cg, . Испытания показывают, что в дозе 100 мг/кг противовоспалительное действие аналогично действикз вольтарена в дозе 8 мг/кг ;и превосходит действие глицирризино- ,вой кислоты и ниглизина и дозах 100 мг/кг. Противоязвенная активность в дозе 100 мг/кг превьпаает активность витамина U в дозе 1000 мг/кг, З табл.

Соедяпбяие Колнче- Дозе, Z увеличенияЛоза, Z увеличения отека лапки, вызванного

ство мг/кг отека лапхи,Р мг/кг

живот-выяяаняогокарраге- Р формалином Г Р

ныккаррагениномкиномI|

Амид б50«6,6011,87 dO,001 00 62,,90 П,25 41,6044,25 0,02

Вольтарен 6846,80t4,76 сО,002 В47,2814,35 0,002 U1,5011,87 0,001

Коятроль 666,00+3,5772,2817,5066,2014,0

Т а б л И Ц а 2

Влияние амида Т на каррагениновое воспаление

Соединение Доза, X увеличения отека лапки, мг/кг вызванного

каррагенином I Р

Амид I 100 56,004:3,75 0,001 Тлицирризи- новая кислота 100 69,10i 4,95 :0,01 Ниглизин 100 66,0t3,90 .0,001 Вольтарен 8 50,5013,15 :0,001 Контроль

Таб. лицаЗ Влияние амида I на экопериментальные язвы желудка,

вызванные индометацином и цинкофеиом

I .

Соедине 1 Доза, Количе- Koличectвo деструкции слизистой оболочки, ние мг/кг ствовызванных

живот- --1--.-.--- -I---

ных индометацином Р | цинкофеном | Р

Амид 100 7 7,30±1,20 :П,001 7,80±1,30 0,05 Витамин и 1000 7 9,80±1,35 0,001 10,1411,36 0,1 Контроль 7 23,60±1,6512,,36,

Составитель И.Федосеева Редактор Е.Корина Техред А.Кравчук Корректор М.Самборская

Заказ 2145Тираж 228 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и отк|рытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

,Tt -г-1П- я--ш--гт-г- -гтттг ишлш-м-тш-гшгжт1г гг -т г - TI i. im ;.. л L i .ir -i. i aam им...ад.л-J-JJ.-Ii- m

Проиэводствекно-нэдательсхий комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,lOt