Способ получения 1-оксиалкил-5-нитроимидазолов Советский патент 1991 года по МПК C07D233/92 A61K31/415 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-оксиалкил-5-нитроимидазолов, которые обладают ценными терапевтическими свойствами.

Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается тем, что алкиленсульфат общей формулы

(СН2)п 0

:о

о

,

о

где п 2 или 3,

вводят во взаимодействие с нитроимидазолом общей формулы

N02

NVN-X СН3

где X - ацетоксиметил, при температуре 80 - 120°С, при необходимости, в среде органического растворителя, такого как гликольди - ацетат или ксилол, полученный продукт гидролизуют водой в присутствии сильной кислоты, выбираемой среди серной или соляной кислот, или подвергают алкоголизу с помощью спирта, выбираемого среди метанола или этанола и выделяют целевой продукт.

Пример 1. В колбу, снабженг ную мешалкой, вводят 2 г (0,01 моль) 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-ими Я

3

О

о

со

3165

дазола, 2,6 г (0,02 моль) этиленсуль- фата и 5 см 5 этиленгликольдиацетата, затем нагревают в течение 4 ч до 80°С. Появившийся белый осадок отделяют фильтрованием и промывают 2 раза 5 см метилацетата. После сушки получают 3,4 г белого твердого вещества.

Анализ фильтрата высокоразрешающей жидкостной хроматографией (ВРЖХ) по- казывает, что он содержит 98,6 мг |-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроими- дазола, степень превращения которого составляет 95%, а смесь производных имидазолов образована из 98,5% аце- токсиметил-2-метил-4-нитроимидазола и 0,5% 2-метил-4- (или 5)-нитроимида- зола.

Добавляют 1,705 г полученного бе

лого твердого вещества, в раствор I см концентрированной серной кислоты в Ь см воды. Полученный раство нагревают в течение 10 мин до 80 С, а затем подщелачивают до рН 10 присоединением щелочи натрия. Образую- щийся осадок отделяют фильтрованием, затем сушат. Получают 0,685 г продукта, содержащего 95% метронидазола (дозировка методом ВРЖХ с внутренним эталоном).

Выход выделенного метронидазола составляет 76,1% по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-2-метил-4- -нитроимидазолу.

Анализ фильтрата показывает, что он содержит 69,6 мг метронидазола и 11,3 г 2 метил-4 (или 5)-нитроимида- зола. Общий выход метронидазола соетавляет 84,2% по отношению к исходному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нит- роимидазолу и 89% по отношению к превращенному I-ацетоксиметил-2-ме- тил-4-нитроимидаз олу.

Пример 2. Работают аналогично примеру 1, но используют 2 г 1- -ацетокспметил-2 метил 4-нитроими- дазола (0,01 моль) и 1,3 г этилен- сулырата (0,01 моль). После нагревания в течение 4 ч до 80°С образованный осадок отделяют фильтрованием и сушат. Получают 2,85 г белого продукта.

Анализ фильтрата методом ВРЖХ после подщелачивания до рН 10 показывает, что он содержит 315 мг 2-ме- тил-4 (или 5)-нитроимидазола. Степень превращения 1-ацетоксиметил-2- -метил-4-нитроимидазола 75%.

5

0

5

0

5

0

5

0

5

Смесь производных имидазола, присутствующих в растворе, образована из 96% 2-метил-4 (или 5)-нитсоими- дазола и 1,5% метронидазола (дозировка методом ВРЖХ с внутренним стандартом).

Добавляют 0,57 г полученного белого продукта в 5 см этанола. Смесь нагревают при флегме этанола в течение 4 ч до получения однородного раствора. После разбавления реакционной смеси обнаружено 201 мг метронидазола.

Выход метронидазола составляет 59% по отношению к исходному 1-аце- токсиметил-2-метил-4-нитроимидазолу и 81% по отношению к превращенному , 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроими- дазолу.

Смесь производных имидазола, присутствующих в растворе, образована из 94,8% метронидазола и 4,1% 2-ме- тил-4 (или 5)-нитроимидазола.

Пример 3. Добавляют 0,57 г белого продукта, полученного в примере 2, в раствор 0,2 см концентрированной серной кислоты в 2 см воды. Полученный раствор нагревают в течение 1 ч 30 мин до 80°С, затем подщелачивают до рН 10 присоединением щелочи натрия. Б полученном растворе обнаруживают методом ВРЖХ 260 мг метронидаз ола.

Выход метронидазола составляет 71,6% по отношению к исходному 1-аце- токсиметил-2-метил-4-нитроимидазолу и 95% по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроими- даз олу.

Смесь производных имидазола, присутствующих в растворе, образована из 92,8% метронидазола и 2,5% 2-ме- тил-4 (или 5)-нитроимидазола.

Пример 4. Работают по примеру 2, используя 0,603 г (0,003 моль) 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимида- зола и 0,372 г (0,003 моль) этилен- сульфата в 3 см хлороформа. Нагревают в течение 5 ч до температуры кипения хлороформа. Появившийся осадок отделяют фильтрованием и промывают хлороформом. После сушки получают 0,56 г белого твердого вещества.

Фильтрат анализируют методом ВРЖХ с внешним эталоном и обнаруживают в нем 270 мг 1-ацетоксиметил-2-метил- -4-нитро-имидазола и 7,35омг 2-метил- -4- (или 5)-нитроимидазола.

51

Смесь производных имидазо.па в фильтрате образована из 94,6л 1-аце- токсиметил-2-метил-4-нитроимидазола и 3,4% 2-метил-4 (или 5)-нитроимида- зола.

Полученное белое твердое вещество (0,56 г) добавляют к 6 см этанола. Смесь нагревают в течение 4 ч до температуры флегмы этанола. После разбавления реакционной смеси обнаруживают методом ВРЖХ 193 мг метро- нидазола и 16,5 мг 2-метил-4 (или 5)- нитроимидаз ола.

Выход метронидазола составляет 38% по отношению к исходному 1-аце- токсиметил-2-метил-4-нитроимидазо- лу и 76% по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-2-метил 4-нит- роимидазолу.

Степень превращения 1-ацетокси- метил-2-метил-4-нитроимидазола составляет 49%.

Смесь производных имидазола в растворе образована из 89,1% метронидазола и 9,6% 2-метил-4 (или 5)-нит- роимидазола.

Пример 5. Работают по примеру 2, но используют 0,208 г (0,01 моль) 1-ацетоксиметил-2-метил- -4-нитроимидазола и 0,156 г (0,0012 моль) этиленсульфата в 2 см ксилола. Нагревают до в течение 4 ч, затем добавляют 3 см этанола и нагревают при флегме в течение Зч. В полученном растворе обнаруживают 103 мг метронидазола и 44 мг 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола.

Смесь производных имидазола в растворе образована из 65,2% метронидазола и 33,5% 2-метил-4 (или 5)-нитроимидаз ола.

Степень превращения 1-ацетокси- метил-2-метил-4-нитроимидазола составляет 67%.

Выход метронидазола составляет 58% по отношению к исходному 1-аце- токсиметил-2-метил-4-нитроимидазолу и 87% по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроими- даэолу.

Пример 6. Работают по примеру 5, используя в качестве растворителя метилизобутилкетон (2 см3). После 4 ч нагревания до появляется клейкий осадок. Добавляют 3 см3 этанола и нагревают при флегме в течение 4 ч.

570bO6

В полученном растворе обнаружено

46,8 мг метронидазола и 94,9 мг 2-метил-4 (или 5)-нитромидазола.

Степень превращения 1-ацетоксиме- - тил-2-4-нитроимидазола составляет 28%.

Выход метронидазола состпвялет 26% по отношению к исходному 1-аце- токсиметкл-2-метил-4-нитроимидазолу и 93,5% по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимида- золу.

Пример 7. Работают по примеру 5, используя в качестве растворите- (2 см5).

. иоявл 3

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Нагревают в

ля ацетонитрил

течение 4 ч до 80°С. Появляется белый осадок. Добавляют 3 см этанола, затем нагревают при флегме в течение 4 ч.

В растворе обнаруживают 57,7 мг метронидазола, 30,2 мг 1-ацетокси- метил-2-метил-4-нитроимидазола и 58,3 мг 2-метил-4 (или 5)-нитроимида- зола.

Степень превращения 1-ацетоксиме- тил 2-метил-4-нитроимидазола составляет 41%.

Выход метронидазола составляет 32,5% по отношению к исходному 1-аце- токсиметил-2-метил-4-нитроимидазолу и 79% по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимида- золу.

Пример 8. Б колбу, снабженную мешалкой-, вводят 0,573 г (0,00283 моль) 1-ацетоксиметил-2-ме- тил 4-нитроимидазола и 0,4 г (0,00322 моль) этиленсульфата. Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч до 90 С, затем добавляют 5 см- этанола и нагревают при флегме в течение 4 ч.

После разбавления в полученном растворе обнаруживают 393 мг метронидазола и 23,7 мг 2-метил-4 (или 5)- -нитроимидазола.

Смесь производных имидазола в растворе образована из 6,9% 2-метил- -4 (или 5)-нитроимидазола и 91% метронидазола.

Степень превращения 1-ацетокси- -2-метил-4-нитроимидазола составляет 93,5%.

Выход метронидазола 80% по отношению к исходному 1-ацетокси-2-ме- тил-4-нитроимидазолу и 85,3% по отношению к превращенному 1-ацетокси- метил-2-метил-4-нитроимидазолу.

Пример 9. В колбу, снабженную мешалкой, вводят 130 мг 2-метил- -4 (или 5)-нитроимидазола (0,001 моль) 130 мг этиленсульфата (0,001 моль) и 0,53 см гликольдиацетата. Нагревают до в течение 1 ч. Образуется осадок. Добавляют. 30 мкл серной кислоты (d 1,83), затем нагревают реакционную смесь в течение 4 ч до 120°Со После охлаждения добавляют раствор 0,2 см концентрированной серной кислоты в 1 см воды. Нагревают полученный раствор до 80°С в течение 1 часа 30 мин.

После охлаждения реакционную смесь разбавляют. Методом высокоразреша- ющей жидкостной хроматографии обнаружено 70 мг метронидазола и 29 мг 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола.

Степень превращения 2-МСТИЛ-41- (или 5)-нитроимидазола составляет 77%.

Выход метронидазола составляет 41% по отношению к исходному 2-ме- тил-4 (или 5)-нитроимидазолу и 53,2% по отношению к превращенному 2-ме- тил-4 (или 5)-нитроимидазолу.

Пример 10. В колбу, снабженную мешалкой, вводят 131 мг 2-метил- -4 (или 5)-нитронмидазола (0,001 моль) 130 мг этиленсульфата (0,001 моль)

нагревают в течение ,Э

и 2 см ксилола,

4 ч до 80°С, затем добавляют 5 см этанола и нагревают при флегме в течение 4 ч.

В полученном растворе обнаружено методом ВРЖХ 25 мг метронидазола и 100 мг 2-метил-4 (или 5)-нитроими- дазола.

Степень превращения 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола составляет 23%.

Выход метронидазола составляет 14% по отношению к исходному 2-ме- тил-4 (или 5)-нитроимидазолу и 60% по отношению к превращенному 2-метил -4 (или 5)-нитроимидазолу.

Пример 11. В колбу, снабженную мешалкой, вводят 130 мг 2-ме- тил-4 (или 5)-нитроимидазола (0,001 моль) и 130 мг этиленсульфата (0,001 моль). Нагревают реакционную смесь в течение 4 ч до 90 С, затем

течение

добавляют 5 см этанола и нагревают при флегме в течение 4 ч.

После разбавления реакционной смеси обнаружено методом ВРЖХ 42,4мг

0

5

0

5

метронидазола и 76,2 мг 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола.

Степень превращения 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола составляет 42%.

Выход метронидазола составляет 24% по отношению к исходному 2-ме- . тил-4- (или 5)-нитроимидазолу и 58%/ по отношению к превращенному 2-ме- тил-4 (или 5)-нитроимидазолу.

Приме р 12. В колбу, снабженную мешалкой, вводят 12 г (0,06 моль) 1-ацетоксиметил-2-ме- тил-4-нитроимидазола, 10 г (0,072 моль) пропиленсульфата и 40 см ксилола. Реакционную смесь нагревают до 110°С в течение 5 ч. С самого начала нагревания появляется клейкий осадок. Затем добавляют 20 см воды и 1,5 см концентрированной серной кислоты (0,028 моль) и нагревают при флегме в течение 4 ч.

Реакционную смесь охлаждают до 20°С, выделенную фазу ксилола экстрагируют 90 см3 воды. В соединенных водных фазах дозируют методом ВРЖХ 4,32 г секнидазола, 0,33 г (1-окси-2-метил)-1-этил-2-метил-5- -нитроимидазола и 3,1 г 2-метил-4 (или 5)-нитроимидазола.

Степень превращения 1-ацетокси- метил-2-метил-4-нитроимидазола составляет 59%.

Выход секнидазола составляет 39% по отношению к исходному 1-аце- токсиметил-2-метил-4-нитроимидазолу и 64% по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроими- дазолу.

Пример 13. В колбу, снабженную мешалкой, вводят 4,65 г (0,025 моль) 1-ацетоксиметил-4-нит- роимидазола, 4,16 г (0,0325 моль) 5 этиленсульфата и 30 см ксилола. Смесь нагревают в течение 6 ч до 80°С, затем добавляют 30 см- воды и 20 см концентрированной серной кислоты. Двухфазную реакционную смесь нагревают при флегме в течение 4 ч.

Анализ водной фазы методом ВРЖХ с внешним эталоном показывает, что степень превращения 1-ацетоксиметил- -4-нитроимидазола составляет 86%; выход 1-оксиэтил-5-нитроимидазола составляет 73,7% по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-4-нит- роимндазолу.

0

5

0

0

5

Пример 14. В колбу, снаб- женную мешалкой, вводят 2 г (0,01 моль) 1-ацетоксиметил-2-метил- -4-нитроимидазола, 1,8 г(0,013 моль) пропиле«сульфата и 10 г ксилола. Смесь нагревают в течение 6 ч до 100РС, затем добавляют 10 см3 воды и 1 см концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь нагревают при флегме в течение 3 ч.

Анализ водной фазы высокоразрешающей жидкости хроматографией (ВРЖХ) с внешним этанолом показывает что степень превращения 1-ацетокси- метил-2-метил-4-нитроимидазола составляет 43%; выход 1-(3-окси-пропил) -2-метил-5-нитроимидазола составляет 95% по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроими- дазолу.

Формула изобретения

Способ получения 1-оксиалкил-5- -нитроимидазолов общей формулы

NYN-(CH2VOH СН,

где п 2 или 3,

на основе производного нитроимидазола, отличающийся тем,

что, с целью повышения выхода цедевого продукта, алкилен сульфат общей

формулы:

(СН2)П

ю

СГ

О

о

где п 2 или 3,

вводят во взаимодействие с нитроимидазолом общей формулы

щ

СН3

где X -1 ацетоксиметил, при температуре 80 - 120°С, при необходимости, в среде органического растворителя, такого как гликольди- ацетат или ксилол, полученный продукт гидролизуют водой в присутствии сильной кислоты, выбираемой среди серной или соляной кислот, или подвергают алкоголизу с помощью спирта, выбираемого среди метанола или этанола, и выделяют целевой продукт.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1-оксиалкил-5-нитронмидазолов ф-лы aij-C N-CH iC(NOj)-N- -(CH(j)n-OH, где п 2 или 3, которые обладают терапевтическими свойствами. Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта. Получение ведут реакции алкиленсульфата с нитроимида- золом ф-лы CH3-C N-C(NO)CH-N-X, где X - ацетоксиметил, при 80-120 С, при необходимости, в среде органического растворителя. Полученные продукт гидролизуют водой в присутствии сильной кислоты, выбираемой среди HgSO. или НС1, или подвергают ал- коголизу с помощью спирта, выбираемого среди метанола или этанола, и выделяют целевой продукт. Ё