Способ получения смеси хлорсодержащих @ -кетоэфиров Советский патент 1987 года по МПК C07C69/73 C07C67/307 

11299498

Изобретение относится к органическому синтезу, конкретно к способу получения смеси новых хлорсодержащих р-кетоэфирор, являющихся промежуточными в синтезе псевдоионона, который 5 используется д.пя получения витамина А.

Цель изобретения - создание нов промежуточных соединений в синтезе псевдоионона смесей хлорсодержащих р-кетоэфиров, позволяющих повысить .его выход (На,) и (НЬ,).

Пример. Хлорирование сме соединений формул

СН. СНл

,С .СН СОСНз

сн

сн

СНг

/

/ч

сн.

СООСНз

сосн.,

:ооснз

с .сн ,.

/ / сн СНг С-С1 I 1V

,

CH-i CH-j

(Ib.) 55%

т.кип. при 0,027 кПа (смесь) содержание в смеси хлора 12,4%; степень превращения смеси (Но,) и (НЬ,) составляет 95%; селективность 100%.

Строение соединений (1я,) и (Ib,) подтверждено данными масс, ЯМР- и ИК-спектров.

ЯМР-спектр (в CDCl, с гексаметил- дисиланом в качестве этанола). Цифры указывают химические сдвиги в м.д. соответствующих атомов

/сн.

сн

СОСНз

СООСН-:

JC .сн, СОСНз

/ vf X

СН сн с-хсе

СНг .с.СООСНз

T:HI CHi

(la,) 45%

.(Ila.) 48%

СНа CH-i

v

(JH CH2 , C

CH2 CH;i

(lib,) 52%

к смеси, включающей 32,3 г хлорида двухвалентной меди (0,24 моль) и 5,1 г хлорида лития (0,12 моль), в 100 см N-метилпирролидона добавляют 24,66 г смеси соединений (На,) и (lib,) (0,102 моль). Реакционную смесь выдерживают в течение 91 ч при 20°С. Затем реакционную смесь разбавляют 600 см воды. Выпавший в осадок хлорид двухвалентной меди отделяют фильтрованием, после чего реакционную смесь дважды экстрагируют 50 см пентана. После сушки органической части на сульфате и концентрирования при пониженном давлении получают 28,39 г смеси соединений (1а,) и (Ib,), чистота которой близка к 95% и которая имеет следующие характеристики:

CHj CHj

2,27

5,02

2.29

40

35

СОСНз С1

- СООСНз

45

-г ,70 3,76 Смесь исходных соединений (На,) и (НЬ, ) получают следующим образом.

В реактор из нержавеющей стали, предварительно продутый аргоном, вводят 40,8 мг КЬ 01 (1,5-1Ц1Клооктадие- на),, (0,165 г.атом родия), 2,2 г соединения

(или ТРРТ SNa)

50

55

(3„256 г.атом Р ) , 78,2 мг карбонат натрия (0,68 ммоль), 15 см воды и 5 см метанола. Затем вводят 15,92 г мирцена (0,117 моль) и 13,9 г метил- ацетилацетата (0,120 моль).

Нагревание осуществляют при перемешивании при 90 С в течение 1ч.

После обработки реакционной смеси получают 12,488 г смеси соединений.

31299498

Если нагревание проводить при 100°С 5 ч, то выход увеличивается до 72,7%. Пример 2. Хпорирование смеси соединений (Иа,) и (lib,)

С Ш СОСНз Ш Ш СН Шо .Нь

v

Ш2 СН

(На.,) 45%

Шз CHj

V Ш, СОСНз СН Шт. СН

СН /С COOCzHs

И7.Ш7.

(ПЬ) 55%

к смеси 120 г хлорида двухвалентной меди (0,89 моль) и 17 г хлорида лития (0,4 моль) в 300 см N-метил- пирролидона прибавляют 107 г смеси соединений (Иа) и (Ilb) (0,102 моль) Реакционную смесь выдерживают при 20°С в течение 90 ч. Затем реакционную смесь разбавляют двумя литрами холодной воды. Выпавший в осадок хлорид двухвалентной меди отделяют фильтрованием, после чего реакционную смесь подвергают двукратному экстрагированию 200 см пентана. После сушки органической фазы на сульфате натрия и концентрирования при пониженном давлении получают 119 г смеси соединений (iQz) и (Ib), чистота которой близка 92% и которая имеет следующие характеристики:

,

oj

i /GOCHj C-Cl

(IQ) 45%

5

0

0

Шз Ш

, /СОСНз Ш СНо С-С1

I I

сн /с

СНт, CH-i

(Ib,) 55%

температура кипения при 0,027 кПа (смесь) 129.°С, содержание хлора (смесь) 11,8%.

Ct eneHb превращения смеси соединений (IIa,j) и (Ilbj) составляет 91%, селективность по соединениям (IQ) и (ХЪ) - 100%.

Смесь соединений (Ир,) и (ИЪ) получают следующим образом.

В реактор, выполненный из нержавеющей стали, предварительно продутый аргоном, вводят .100 мг RhCl (1,5-ци- клооктадиена) (0,41 г.матом родия), 0,78 г ТРРТ SNa (1,15 г. матом , 0,156 г карбоната натрия (1,5 матома) и 30 см воды. Затем вводят 8,8 г мирцена (64,7 ммоль) и 16,5 г этил- ацетилацетата (127 ммоль). При перемешивании нагревают до 100°С в течение 6 ч. После обработки реакционной смеси получают 12,66 г смеси соединений (llQj) и (II bj) .

Пример 3. Хлорирование смеси соединений (На,) и (Ilbj)

0

Ш Щ

сн о

:А

I

С02СНз

Шз

сн/ о

г II

%н,

СОгШз

45 I

(Ilq,) 40%

(lib,) 60%

к смеси 32,3 г хлорида двухвалентной меди (0,24 моль) и 5,1 г хлорида

50 лития (0,12 моль) в 100 см N-метил- пирролидона прибавляют 18,87 г смеси соединений (На,) и (Ilb) (0,102 моль). Выдерживают реакционную смесь при 20 С в течение 27 ч. После обработки

55 реакционной смеси аналогично примеру 1 получают 21,57 г смеси соединений (loj) и (Ib,), чистота которой близка 88%, имеющей следующие характеристики : .

сн

снг ш

/

сн,

о

II

с

X

СНо

о

ccf

(IP,) 40%

Шз

СНт, с /

СС1 СНз

СОгШз

(Ib,) 60%

т.кип. при 0„067 кПа (смесь) содержание хлора (смесь) 16,2%.

Степень превращения смеси соедине- 5 ИИ (На,) и (II bO равна 88%, селективность соединений ( 1а,) и (I Ъ ) составляет 100%, выход сырого проукта 96,8%, чистого продукта - 5,1%.20

Масс-спектр соединения

5

Ш

СОСНг Ч1

соосш

тТз-

ИК-спектр: С СН 3080 С О : 1735

С

СН2 890 см

1755 см .

Смесь соединений (На,) И (НЬ,) может быть получена следующим образом. I

У) реактор, выполненный из нержавеющей стали, предварительно продутый аргоном, вводят 20,8 мг Rh С1 (1,5-1щклооктадиена).2 (0,085 г. мато родия), 0,24 г карбоната натрия (2,2 ммоль),, 1,128 г ТРРТ SNa (1,7 г.матом Р / и 15 см воды. Затем вводят 10,,2 г изопрена (150 ммоль) и 21,6 г метилацетилацетата (186 ммоль Осуществляют нагревание реакционной смеси при перемешивании и при 100. С в течение 1 ч. После обработки реакционной смеси получают 15,85 г смеси соединений (На,) и (НЬэ)- Выход 58,37%.

Пример 4. Хлорирование смес

- 5 20

2994986

20°Св течение 70 ч. После обраоотки реакционной.смеси по примеру 1 полу- ают 5,26 г смеси соединений, имеющих формулы (IQ,) и (Ib,), чистота, кото- 5 рой близка 60% и которая имеет следующие характеристики: (1а,) 45%; (IbJ 55%.

Степень превращения смеси соединений (На) и (lib) составляет 62%j селективность соединений (Iq) и (1Ь) равна 100%. Характеристики продукта приведены в примере 1. Выход на исходную смесь составляет 91,7% (сырой продукт) или 55,1% (чистый продукт).

Пример 5. К1г хлорида лиШ

25

тия (0,0235 моль) в 10 см N-метил- пирролидона и 0,18 г воды (0,010 моль) прибавляют 2,56 г смеси соединений, имеющих формулы (1о,) и (Ib, ), полученных в примере 1 (8,5 ммоль). Смесь выдерживают в инертной атмосфере аргона, после чего осуществляют нагревание до 100°С в течение 45 мин при перемещивании. Таким образом происхом).

30

дит полное декарбоксилирование. Затем нагревание продолжают в течение 17 ч при указанной температуре. После обработки реакционной смеси путем присоединения 30 см воды, экстрагирования соединений 20 см пентана и удаления пентана при пониженном давлении Получают 1,83 г смеси, содержащей согласно хроматографическому анализу, осуществленному в газовой фазе, 35 0,559 г (выход 34,25%) псевдоионона, 0,34 г смеси соединений, имеющих формулы (I,IIa) и (I,IIb), в которых R представляет собой 4-метил-З-пенте- нил, и 0,6 г тяжелых соединений не- элюированных при хроматографии.Т.кип. псевдоионона 124-126 С (4 мм рт.ст.). Спектр ЯМР протона псевдоионона 1,62

7,36 «

2,22 6,01

40

45

1,1) it

5,00

50

спектр ЯМР протона деацилированно- го соединения

(На.) и (НЪ,). РППГН

К смеси 5,,38 г хлорида двухвалент- (СнеСЬ . S

ной меди (0,40 моль) и 0,87 г Ьшори- да лития (0,020 моль) в 20 см диме- тилформамида прибавляют 5,1 г смеси соединений (На,) и (HbJ (пример 1) (0,020 моль). Смесь выдерживают при

55

С1

СООСНз)

С1

55

С1

СООСНз)

С1

1,62

1,53 2,68 г,

2.57

11эдг,

1 3,71 1,57

ОСНз

2

3,73

Пример 6. КО,46 г хлорида лития (0,0108 моль) в 5 см Ы-метил- пирролидона и 0,3 г воды (0,0166 моль) прибавляют 3,14 г смеси соединений (I Q,) и (1Ь, ), полученных в примере 1 (0,011 моль). Смесь нагревают при 105°С в течение АО мин. Таким образом

Пример 7. КО,5 г хлорида 5 лития (11,7 ммоль) в 5 см N-метил- пирролидона, содержащего 0,49 г соляной кислоты (13,4 ммоль), прибавляют 2,64 г смеси соединений (1а,) и (1Ъ,) полученных в примере 1 (9,2 ммоль). 20 Смесь нагревают до т. 105°С, в течение 2 ч 30 мин. После обработки реакционной смеси получают 1,025 г смеси соединений (Illa) и (111Ь), (4,5 ммоль) (выход 48,91%). Наблюдают образование

реакционная смесь содержит 1,87 г

,,„ /-ттт N 25 соединении деструкции, степень деаци(0,0082 моль) смеси соединении (Ilia) „„ «1...%

и (ШЬ). Выход составляет 74,5%.

лирования близка 5%.

Пример 8. КО,5 г хлорида лития (11,7 ммоль) в 5 см N-метил- пирролидона, содержащем 0,13 г соляШ Шз

сн

/сн

сн СНС1-СОсн, с сн сн

(llla) 45%

с СИ- сн СНг СНСЬСО-СНз

I I /с

СН2 CHi

(Illb) 55Уо

.кип. при 0,054 кПа (смесь) 93°С. Степень деацилирования близка 25% Спектр ЯМР протона г

:А ь 1. месь

(с

2,2 }U

,99

2,26

Пример 7. КО,5 г хлорида лития (11,7 ммоль) в 5 см N-метил- пирролидона, содержащего 0,49 г соляной кислоты (13,4 ммоль), прибавляют 2,64 г смеси соединений (1а,) и (1Ъ,), полученных в примере 1 (9,2 ммоль). Смесь нагревают до т. 105°С, в течение 2 ч 30 мин. После обработки реакционной смеси получают 1,025 г смеси соединений (Illa) и (111Ь), (4,5 ммоль) (выход 48,91%). Наблюдают образование

„„ «1...%

лирования близка 5%.

Пример 8. КО,5 г хлорида лития (11,7 ммоль) в 5 см N-метил- пирролидона, содержащем 0,13 г соляной кислоты (3,6 ммоль), прибавляют 2,6 t г смеси соединений (1а,)и (1Ь(), полученных в примере 1, (9,2 милли- моля). Смесь нагревают до 130 С при перемешивании в течение 2 ч. Наблюда5 к)Т полное декарбоксилирование в течение 15 мин. После обработки реакционной смеси получают при выходе, составляющем 40,5%, 0,716 г псевдоионона (т.кип. 124-126°С/4 мм рт.ст.). Сте0 пень деацилирования-близка 5%. Образовалось около 28% тяжелых соединений неэлюированных при БГХ.

Селективность псевдоионона равна 57,4% при степени дегидрохлорировании,

5 равном 70,6%.

Пример9. К5,0г хлорида лития (11,7 ммоль) в 5 см N-метил- .пирролидона, содержащем 0,19 г соля- ной кислоты (5,7 ммоль), прибавляют

0 2,22 г смеси соединений (Iq) и (1Ъ), полученных в примере 1 (9,5 ммоль). Смесь вьщерживают в атмосфере аргона, после чего нагревают до 140°С в течение 1 ч при перемешивании. Набc людают полное декарбоксилирование в течение 15 мин.

После обработки реакционной смеси получают при выходе 40%, 0,734 г псевдоионона (т.кип. 1241299498

126°суд мм рт.ст.). Степень деагщли- рования близка 5%. Образовалось около 18% тяжелых соединений неэлюиро- ванных при БГХ.

О

Селективность псевдоионона равна 75,5% при степени дегидрохлорирова- нии, равной 92,4%.

Пример 13. К О,5 г хлорида

Селективность псевдоионона состав- г лития (11,7 ммоль) в 20 см N-метилляет 60j6% при степени дегидрогало- генирования 66%.

Пример 10. КО,5 г хлорида

пирролидона, содержащем 0,45 г соляной кислоты (12,3 ммоль), прибавляют г смеси соединений (la) и (Ib), полученной в примере 1, (9,4 ммоль).

пирролидона, содержащем 0,44 г соля- )0 Затем смесь нагревают до 150 с в те- ной кислоты (12 ммоль) прибавля- чение 2 ч 30 мин при перемешивании.

лития (11,7 ммоль) в 5 см N-метилют 1,27 г 2,4,6-триметилпиридина (10,5 ммоль) и 2,58 г смеси соединений, имеющих формулы (iQ,) и (Ib,), йолученной в примере 1 (9 ммоль). Затем смесь нагревают до 130 С в течение 4 ч при перемешивании. Наблюдают полное декарбоксилирование в течение 15 мин. После обработки реакционной смеси получают при выходе, равном 52,5%, 0,909 г псевдоионона (т,кип. 124-126°С/4 мм рт.ст,). Степень деадилирования менее 1 %. 06

разуется около 2,5% тяжелы.х соедине- , ствия по примеру 13, однако прибав 5 ляют 1,26 г 2,4,6-триметилпиридина (10,5 ммоль) и 2,55 г смеси соединений (Ict|) и (1Ъ, ), полученной в примере 1 (8,9 ммоль). Получают при вьжоде 71,2% 1,218 г псевдоионона

НИИ неэлюированных при БГХ.

Селективность псевдоионона равна 90% при степени дегидрохлорирования, равном 58,1 %.

Пример 11. К 0.,5 г хлорида 30 (т.кип. 124-126°С). лития (11,7 ммоль) в 10 см N-мeтил Степень деацилирования менее 1%. пирролидона,, содержащем 0,46 г соля- Образовалось около 11% тяжелых соеди. ной кислоты (12,6 миллимоля), при- нений неэлюированных по БГХ. бавляют 1,26 г 2,456-триметилпиридина Селективность псевдоионона равна (10,5 ммоль) и 2,70 г смеси соедине- 35 3,2% при степени де гидрохлорирований (1а,) и (1Ь,)э полученной в при- ния 97,2%. мере 1 (9,4 ммоль). Затем смесь нагревают до 130 С в течение 8 ч при перемешивании. Наблюдают полное декарбоПример 15. Повторяют действия по примеру 13, однако прибавляют 2,83 г 2,4,6-триметштпиридина

Пример 15. Повторяют действия по примеру 13, однако прибавляют 2,83 г 2,4,6-триметштпиридина

ксилирование в течение 15 мин. После 40 (23,3 миллимоля) и 2,66 г смеси сое- рбработки реакционной смеси получают динений, имеющих формулы (Id,) и при выходе 59,7% 1,069 г псевдоионона (т.кип. 124-1 26°С/4 мм рт.ст,).

Степень деацитшрования менее 1 %.

(j.Ь, ), полученной в примере 1 (9,3 миллимоля). Получают при выходе, равном 76,2%, 1,366 г псевдоионона (т,кип. Образуется около 12% тяжелых соедине-4.5 24-126°С/4 мм рт,ст.), НИИ неэлюированных (по БГХ). Степень деацилирования менее 1%.

Селективность псейдононона равна 62,5% при степени дегидрохлорироваОбразуется около 12,5% тяжелых соединений неэлюированных по БГХ,

Селективность псевдоионона равна 797, при степени дегидрохлорированйи стЬия, указанные в примере 11, однако 96 5%,

используют 20 см N-MeTminHppoj fflOHa, Пример 16, Повторяют дей- :

ствия, указанные в примере 13, однако прибавляют 4,25 г этилдициклогек- 55 силамина (22,7 ммоль) и 2,66 г смеси .соединений, имеющих формулы (Iq,) и ,(1Ь,), полученной в примере 1 (9,3 ммоль).

ния, равном 95,50%.

Пример 12., Повторяют дей

Получают при выходе 69,7% 1,274 г псевдоионона (т,кип. 124- 126 С/4 мм рт.ст.).

Степень деацилирования менее 1%. Образуется около 9% тяжелых соединений неэлюированных (БГХ),

О

Селективность псевдоионона равна 75,5% при степени дегидрохлорирова- нии, равной 92,4%.

Пример 13. К О,5 г хлорида

Наблюдают полное декарбоксилирование в течение 10 мин. После обработки реакционной смеси получают при выхо- де 28,2% 0,509 г псевдоионона (т.кип. 124-12б с).

Степень деацилирования менее 1%. Образуется около 10,5% тяжелых соединений неэлюированных по БГХ,

Селективность псевдоионона равна 29,3% при степени дегидрохлорирова- ния, равной 96,2%.

Пример 14. Повторяют дей(т.кип. 124-126°С). Степень деацилирования менее 1%. Образовалось около 11% тяжелых соединений неэлюированных по БГХ. Селективность псевдоионона равна 3,2% при степени де гидрохлорирования 97,2%.

Пример 15. Повторяют действия по примеру 13, однако прибавляют 2,83 г 2,4,6-триметштпиридина

(23,3 миллимоля) и 2,66 г смеси сое- динений, имеющих формулы (Id,) и

1

Получают при выходе 77 4% 1,385 г псевдоионона (температура кипения 12А-126°С/4 мм рт.ст.).

Степень деацилирования менее 1%. Образуется около 1% тяжелых соединений неэлюированных по БГХ.

Селективность псевдоионона равна 85,7% при степени дегидрохлорирова- нии, равной 90,4%.

Пример

17. К 0,5 г

хлорида

лития (11,7 ммоль) в 20 см N-метил- пирролидона прибавляют 1,29 г 2,4,6- -триметилпиридина (10,6 ммоль) и 1,94 г смеси соединений, имеющих формулы (lllo) и (IIIЬ), полученной в примере 6 (8,5 ммоль). Смесь нагревают до 150 С. Получают при выходе, равном 88%, 1,44 г псевдоионона (температура кипения 124-126°С/4 мм рт.ст.)

Образуется около 6,5% тяжелых соединений неэлюированных по ТИСХ.

Селективность псевдоионона составляет 94,6% при степени дегидрохлори- рования 93%.

Пример 18. Повторяют дей- ствия по примеру 13, однако прибавляют 4,82 г этилдициклогексиламина (23 матома) и 2,70 г смеси соединений, имеющих формулы (la) и (Ib), полученной в примере 2 (9 ммоль).

Получают при выходе 79,9% 1,377 г псевдоионона.

Степень деацилирования менее 1%. Образуется около 2% тяжелых соединений неэлюированных по БГХ.

Селективность образования псев- ионона равна 90,2% при степени дегид- рохлорирования, равной 88,6%.

Пример 19. К0,5г хлорида лития (11,7 ммоль) в 20 см тетраме- тилмочевины, содержащей 0,5 г соляной кислоты (13,7 ммоль), прибавляют 2,72 г смеси соединений, имеющих формулы (Id,) и (1Ь| ), полученной в примере 1 (9,5 ммоль). Затем смесь наг- ревают при в течение 2 ч 30 мин при перемешивании. Наблюдают полное декарбоксилирование за 15 мин. После обработки реакционной смеси получают при выходе, составляющем 55,9%, 1,0 г псев- доионона (т.кип. 124-126 С/4 мм рт.ст.)

Степень деацилирования менее 1%. Образовалось около 5% тяжелых соединений неэлюированных по БГХ.

Селективность псевдоионона составляет 80% при степени дегидрохлориро- вания, равной 68,4%.

Пример 20. Кб,45 г хлорида лития (0,15 моль) в 250 см N-ме

1299498

12

тилпирролидона, содержащем 5,77 г соляной килоты (0,16 моль), прибавляют 64,52 г этилдициклогексиламина (0,31 моль) и 32,77 г смеси соедине- НИИ (IQ,) и (1Ъ), полученной в примере 3 (о, 15 моль). Затем смесь нагревают до 150 С в течение 3 ч 30 мин при перемешивании. Наблюдают полное декарбоксилирование за 10 мин. После обработки реакционной смеси получают при выходе 75,5% 14,237 г метилгепта- диенона формулы (IVa)

сн о

И сн j:

Сн

Степень деацилирования менее 1%. Образовалось около 7% тяжелых соединений незлюированных при БГХ.

Селективность метилгептадиенона (IVa), составляет 79% при степени де- гидрохлорирования, равной 95,6%.

Пример 21. КО,5 г хлориДа лития (11,7 ммоль) в 20 см диметил- формамида, содержащего 0,42 г соляной кислоты (11,5 ммоль), прибавляют 4,18 г этилдициклогексиламина (20 ммоль) и 2,72 г смеси соединений, имеющих формулы (1а,) и (1Ь,), полученной в примере 1 (9,5 ммоль). Затем смесь нагревают при температуре 15С С в течение 2 ч 30 мин при перемешивании. Наблюдают полное декарбоксилирование за 15 мин. После обработки реакционной смеси получают при выходе, равной 59,3%, 1,079 г доионона (т.кип.124-126 С/4 мм рт.ст.).

Степень деацилирования менее 1%. Образуется около 6,5% тяжелых соединений неэлюированных при БГХ.

Селективность псевдоионона составляет 80% при степени дегидрохлориро- вании, равном 74,1%.

Формула изобретения

Способ получения смеси хлорсодер- жащих -кетоэфиров общей формулы

R.

/сосн

COOR.

131299498 14

/СОСЩ рн/ сосн

II U ,

U f C-ClнЛ COOR, L

R, OOR. «.- -

ГДГ Кд и R имеют указанные значения,

где К,- метил или 4-метш1-3-пентенил;подвергают взаимодействию е CuCl в

R - с.- С.4- аЛкил,присутствии LiCl при их молярном соо т л и ч а ю щ и и с я тем, чтоотношении 1;;2,35-20:1-4. соответственсмесь соединений общей форму - юно, в среде диметилформамида или N-мелытилпирролидона при 20 С.

Изобретение касается хлорсодер- жащих соединений, в частности новых хлорсодержащих сложных -кетоэфиров общей формулы (I): R20(0)C С1 -С- CH2.-CH(ROC- СНз НзС1о)с U R20(0)C НзС(01С C0C-CH2-CH2( где R - метил или 4-метш1-3-пенте- нил; Rj- С, алкил,которые являются новыми промежуточными соединениями в синтезе псевдоионона, который используется для получения витамина А. Соединение (I) получают путем в:заимодей- ствия соединений общей формулы (II): НзС(0)С )CH-CH2.(RiVCH3. i О) t{20(0)C 1Л СНчЮЮ. /CH-CH2-CH2CIR . R OCOlC где R, и R2 имеют вышеуказанные значения, с CuClj в присутствии LiCl при их молярном соотношении 1:2,35- 20:1-4 соответственно, в среде диме- тилформамида или Н-метилпирррлидона при 20 С. Степень превращения исходной смеси 95%, селективность по целевой смеси кетоэфиров 100%. ю ;о ) UD эо CN