Способ получения таблеток никорандила Советский патент 1991 года по МПК A61K9/22 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения никорандила.

Целью изобретения является повышение стабильности.

Пример 1. Состав одной таблетки, мг: Никорандил10

Стеариновая кислота8

Маннит65,7

Кукурузный крахмал15

Метил целлюлоза0,3

Стеарат магния1

Итого100,0

Маннит (65,7 г), кукурузный крахмал (15 г) и метилцеллюлозу М-400 (0,3 г, производ- с.тва фирмы Синтецу кемикл индастри) тщательно перемешивают в ступке и масти- цируют с добавлением воды. Смесь пропускают через сито 30 меш и сушат в течение 3 ч при 45°С. Высушенные частицы рассеивают пропусканием через сито 30 меш для получения гранул.

Никорандил (10 г), стеариновую кислоту, просеянную через сито 35 меш (8 г), гранулят(81 г) и стеарат магния (1 г) смешивают в полиэтиленовом мешке, и смесь прессуют под давлением 2000 кг/см2 в пресс-форме ( 7 мм) с получением таблеток массой по 100 мг.

Таблетки для сравнения готовят в тех же условиях, но с тем исключением, что стеариновую кислоту заменяют тем же количеством маннита.

Каждую из двух групп таблеток делят на две подгруппы. Таблетки одной подгруппы подвергают вакуумной сушке для их существенного обезвоживания, а таблетки другой подгруппы остаются недегидратированными. Все таблетки затем помещают в стеклянные флаконы, закрывают винтовыми пробками и хранят при 40°С в течение 3 мес. Стабильность таблеток оценивают по остаточному количеству никорандила, исчисленному в процентах от начальной массы перед ускорением.

Результаты приведены в табл.1. Пример 2 Состав одной таблетки, мг:

ы

-ей

Ј

о

00

3

SO 43

jJ

Никорэндил10

Стеариновый спирт10

Маннит72,4

Карбоксиметилцеллюлозакельций5

Гидроксипропилцеллюлоза1,6 Стеарат кальция1 Итого 100.0 Стеариловый спмрт(Юг), пропущенный через сито 35 меш, маннит (72,4 г), карбок- симетилцеллюлозукалъдий (Б г) и гидро- ксипропилцеллюлозу HPC-L (1,6 г, производства фирмы Ииппон сода) тщательно перемешивают в ступке и мастици- руют с водой. Смесь пропускают через сито 30 меш и сушат 5 ч при 40°С, Высушенные частицы просеивают пропусканием через сито 30 меш для получения гранул.

Никорандил (10 г), гранул.чт (89 г) и сте арат кальция (1 г) смешивают в полиэтиленовом мешке, и смесь прессуют при 2000 кг/см2.в пресс-форме (07 мм) с получением таблеток массой 100 мг каждая.

Пример 3. Состав одной таблетки, мг: Никорандил10

Пальмитиновая

кислота3

Лактоза 82

Кросскармеллозэ- натрий5

ИтогоЮС, О

Никорандил (10 г), пальмитиновую1 кислоту (3 г), измельченную до среднего размера частиц 1-3 мкм на микроструйкой мельнице (модель FS-4 производства фирмы Сэйсин киге ), лактозу (82 г) и кросскар- меллозунатрий (5 г. Ac-Di-Sol производства фирмы ФМС) смешивают в полиэтиленовом мешке. Смешанный порошок прессуют при 2000 кг/см2 в пресс-форме (07 мм) с получением таблеток массой 100 мг каждая. Результаты приведены в табл.2. Пример 4. Состав здной таблетки мг; Никорандил10

Стеариновая

кислота16

Лактоза85

Кросскармеллозл- натрий8

Кукурузный крахмал1,0

Итого100,0

Стеариновую кислоту (16 г), лактозу (85 г) и кросскармеллозунатрий (В г, Ac-DI--So K производства фирмы ФМС) смешивают а ступке, а затем мастицируют с 20 г 5%-ной пасты кукурузного крахмала. Смесь просеивают через сито 30 меш л сушат при 45С С а течение 4 ч. Высушенные частицы классифицируют пропусканием через сито 30 меш с получением гранулята.

Гранулят (90 г) и никорандил (10 г) смешивают в полиэтиленовом мешке, и смесь прессуют при 2000 кг/см2 в пресс-форме (Ј1 мм) с получением таблеток массой 100 мг каждая.

Пример 5. Состав одной таблетки, мг:

Никорандил10

0 Лактоза65,5

Стеариновая

кислота8

Кросскармеллоэанатрий5

5 Фумаровая

кислота10

Кукурузный

крахмал1

Стеарат магния0,5

0 Итого 100,0

Лактозу (65,5 г), стеариновую кислоту (8 г) и кросскармеллозунатрий (5 г, Ac-Di-SolR производства фирмы ФМС) смешивают в ступке, затем мастицируют с 20 г 5%-ной 5 пасты кукурузного крахмала, Смесь просеивают через сито 30 меш и сушат 4 ч при 45°С. Высушенные частицы классифицируют пропусканием через сито 30 меш для получения гранулята.

0 Никорандил (10 г), фумаровую кислоту (10 г), гранулят (79,5 г) и стеарат магния (0,5 г) смешивают в полиэтиленовом мешке.

С использованием однопуансонной таблетирующей машины, снабженной пуан- 5 соном 7 мм с плоским торцом, смешанный порошок прессуют до полного давления около 1 т с получением таблеток массой 100 мг каждая.

Пример 6. Состав препарата в капсу- 0 пах (на 1 шт), мг:

Никорандил10

Маннит40

Фумаровая

кислота10

5Стеариловый

спирт30

Карбоксиметилиеллюлоззкальций10

Итого100,0

0 Никорандил (10 г), маннит (40 г), фумаровую кислоту (10 г), Стеариловый спирт (30 г) w карбокснметалцеллюлозукальций (10 г) смешивают в ступке, а затем мастицируют с 22 г 20%-ного этанола. Смесь просеивают 5 через сито 14 меш и сушат 6 ч при 40°С, Высушенные частицы классифицируют пропусканием через сито 10 меш с получением грзнулята.

Пример 7. Состав таблетированного препарата (на 1 штуку), мг:

Никорандил10

Маннит52

Салициловая

кислота5

Пальмитиновая

кислота2

Кукурузный

крахмал10

Кристаллическая

целлюлоза20

Стеарат кальция1

Итого100,0

Никорандил (10 г), маннит (52 г), салициловую кислоту (5 г) пальмитиновую кислоту (2 г), кукурузный крахмал (10 г), кристаллическую целлюлозу (20 г) и стеарат кальция (1 г) смешивают в полиэтиленовом мешке.

С использованием однопуансонной таблетирующей машины, снабженной пуан- сонами Т мм с плоскими торцами, смесевой порошок прессуют под нагрузкой 1 т с получением таблеток массой 100 мг каждая.

Пример 8. Состав таблетированного препарата с низкой скоростью выделения активного вещества (на 1 шт), мг:

. Никорандил (10 г), фумаровую кислоту (85,5 г), стеариновую кислоту (4 г) и стеарат кальция (0,5 г) смешивают в полиэтиленовом мешке для получения смеси (смесевой порошок А). Отдельно фумаровую кислоту (39,8 г) и стеарат кальция (0,2 г) смешивают в полиэтиленовом мешке с получением смеси (смесевой порошок В).

Используя однопуансонную таблетиру- ющую машину, снабженную пуансонами в мм с плоскими торцами, смесевым порошком А (100 мг) наполняют в матрицу и слегка спрессовывают, Затем на спресованный смесевой порошок подают смесевой порошок В (40 мг) и проводят прессование под нагрузкой 1,3 т с получением таблеток с замедленным выделением.

Пример 9. Состав одной таблетки, мг:

Никорандил10

Маннит63,5

Стеариновая

кислота8

Щавелевая кислота12

Карбоксиметилцел- люлозакальций5

Кукурузный

крахмал1

Стеарат кальция0,5

Итого100

Маннит (63.5 г), стеариновую кислоту (8 г) и щавелевую кислоту (12 г) смешивают в ступке и затем перемешивают с 5%-ной пастой кукурузного крахмала (20 г). Смесь просеивают через сетку 30 меш и высушивают при 45°С 4 ч. Сухие частицы классифицируют пропуском через сито 30 меш и получают гранулы. Гранулы (84,5 г), нико- рандил (10 г),, карбоксиметилцеллюлозу- кальций (5 г) и стеарат кальция (0,5 г) смешивают в полиэтиленовой камере.

Используя однопуансонную таблеточ- ную машину, оборудованную плоскими штампами мм, смешанный порошок сжимают с общим давлением 1 т и получают таблетки, каждая массой 100 мг.

Пример 10. Состав одной таблетки, мг:

Никорандил10

Лактоза63,5

Цетиловый спирт8

Винная кислота .12

Низшая замещенная оксипропилцеллюлоза5

Оксипропилцеллюлоза1

Стеарат магния 0,5

Итого100

Лактозу (63,5 г), цетиловый спирт (8 г) и винную кислоту (12 г) смешивают в ступке и затем перемешивают с 5%-ным водным рас- твором оксипропилцеллюлозы (20 г). Эту смесь пропускают через сито 30 меш и высушивают при 45°С 4 ч. Сухие частицы классифицируют пропусканием через сито 30 меш и получают гранулы. Эти гранулы (84,5 г), никорандил (10 г), низшую замещенную оксипропилцеллюлозукальций (5 г) и стеарат магния (0,5 г) смешивают в полиэтиленовом сосуде.

Используя однопуансонную таблеточ- ную машину, оборудованную плоскими штампами мм, смешанный порошок прессуют при суммарном давлении 1 т и получают таблетки, каждая из которых весит 100 мг. Пример 11. Состав одной таблетки,

мг:

10 63,5

8

Глутаровая кислота12

Оксипропиловый крахмал5

Оксипропилметил-

целлюлоза1

Стеарат кальция0,5

Итого100

Маннит (63,5 г), миристиновую кислоту (8 г) и глутаровую кислоту (12 г) смешивают в ступке и затем перемешивают с 5%-ным водным раствором оисипропмлметилцеллю- лозы (20 г). Смесь просеивают через сито 30 меш и высушивают при 45°С 4 ч. Сухие частицы классифицируют пропуском через ей- то 30 меш и получают гранулы, Гранулы (84,К г), никорандил (10 г), оксипропилоеый крахмал (5 г) и стеарат кальция (0,5 г)смешивают в полиэтиленовом сосуде.

Сравнительные (аблетки получают при тех же условиях, за исключением того, что мистриновую и глутаровую кислоты заменяют разным количеством маннита.

Каждую из двух групп таблеток помеща- ют в стеклянные сосуды и хранят при ускоренных условиях при 40СС. Один комплект этих групп держат 3 мес в закрытых сосудах, в то время как другои комплект этих групп

держат при относительной влажности 61,5% 3 мес с открытыми сосудами.

Результаты этой проверки на устойчивость показаны в табл.3 через процентное содержание активного ингредиента, который остается, по сравнению с процентным содержанием активного ингредиента, подвергнутого ускоренным условиям.

Предлагаемый способ обеспечивает повышение стабильности, по сравнению с известным способом не только в условиях влажности, но также и при таблетировании под прессом.

Формула изобретения Способ получения таблеток никоранди- ла путем смешения с вспомогательными веществами с последующим гранулированием и таблетированием. отличающийся тем, что, с целью повышения стабильности, никорандил смешивают с органической кислотой, такой как фумаровая или винная кислота, в количестве не менее 0,1% и насыщенной высшей алифатической кислотой, включающей пальмитиновую или гтеа- риновую кислоту, или насыщенным высшим спиртом, выбранным из групп, включающих цетиловый или стеариловый спирт в количестве не менее 0,5% от общей массы.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения никорандила. Цель изобретения - повышение стабильности. Нико- рандил смешивают с органической кислотой: фумаровой или винной в определенном количестве, насыщенной высшей алифатической кислотой: пальмитиновой или стеариновой или насыщенным высшим спиртом, а именно цетиловым или стеарило- вым в количестве не менее 0,5% от общей массы, пропускают через сито для получения гранул и таблетируют. 3 табл.

Таблетки

Предлагаемые Ср авнит1 тьнь1е

Таблица

Таблица 2