Способ получения таблеток никорандила Советский патент 1993 года по МПК A61K9/20 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения никорандила.

Цель изобретения - повышение стабильности.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Одну часть Ы-(2-оксиэ: тил)никотинамиднитратного эфира (нико- рандил) тщательно смешивают с 9 частями грануляции маннита, полученной с помощью мокрого способа из частиц (средний размер 3 мкм), измельченных струйной мельницей. Смесь сжимают статически в таблетки (диаметр - 10 мм и вес - 300 мг), имеющие твердость приблизительно 10 кг, измеренную автоматическим склерометром (Okada Seiko К.К.). Другую группу таблеток изготавливают теми же способами с использованием неизмельченного порошка ман- нитз. Две группы таблеток хранят в ускоренных условиях (50°С в эксикаторе с десикантом, силикагелем). Результаты приведены в таблице, в которой цифры обозначают остаточное количество никорандила в

таблетке как процентное содержание начального веса.

Пример 2. Состав таблеток, мс (для одной таблетки):

Никорандил10 Лактоза 89,5 Стеарат кальция 0,5 Итого: 100,0 Лактозу (268,5 г), которую измельчают при помощи струйной мельницы (Модель FS-4 Seishin Kigyo KK.) в частицы со средним размером 5 мкм помещают в ступку и смешивают с водой. Замешанную лактозу просеивают через сито (35 меш) и высушивают при 50°С в течение 3 ч. Высушенные частицы классифицируют путем пропускания через сито (35 меш) до получения грануляции лактозы. Никорандил (30 г), грануляцию лактозы (268,5 г) и стеарат кальция (1.5т) смешивают в полиэтиленовом мешке.

Используя одноштамповочную машину (модель N-20 Okada Seiko K.K.), оборудованную плоскогранными штампами диаметром 7 мм, смешанный порошок сжимают при 0,6 т, 0,9 т и 1,2 т для изготовления таблеток. каждая весом 100 мг.

ел С

00

о

со

Сравнительные таблетки изготавливат при таких же условиях как описано выше, а исключением того, что измельченные чатицы лактозы (средний размер 5 мкм) заменяют неизмельченными частицами лактозы средний размер 100 мкм).

Две группы таблеток помещают в стекянные бутылки в присутствии десиканта силикагель) и закрывают винтовым колпачком, затем хранят при 50° С в течение 10 ней. Результаты приведены в табл.2, в которой устойчивость таблеток обозначена остаточным количеством никорандила в процентах от начального веса.

П р и м е р 3. Состав таблеток, мг (для одной таблетки):

Никорандил, 10 Маннит . 84,5 Кальций карбокси- метилцеллюлоза 5 Стеарат магния 0,5 Итого:., . :..., ..,.,, 100,0 ; Маннит (253,5 г) измельченный струйной мельницей (модель F$-4 Selshin Kigyo К.К.) в частицы со средним размером 3 мкм, помещают в ступку и замешивают водой. Замешанный маннит просеивают через сито (35 меш) и высушивают при 50°С в течение 3 ч. Высушенные частицы маннита классифицируют путем пропускания через сито (35 меш) с получением грануляции маннита. Никорандил (30 г), грануляцию маннита (253,5 г), кальций карбоксиметилцеллюлозу (15 г) стеар|т; магния (1,5 г) смешивают в полиэтиленовом

метке. - --.- : .. -, -..i ..,..,,.,. Используя одмбштамповочную мащину (Модель N-20 Okada Seiko К.К.), ббог удован пАЬ с когра н мй штампами диаметром 7 мм, с1меШаййыи riopbiiiok сжимают при 1,2 т дли изготовления таблеток, каждая весом

100.мг.; Я-i ;., :,;:.:,; : v,;,:,;.:,.;;..;,....../.,.:.. :

Сргайнмтелькыетаблетки с)тзвлШа- ют при сих же услЬбйях, как :рНисанЬ, ;за тргр, чтЬ /iedfb; измёльчен- (средний размер 3 мкм)

.Mc ri jrrb t ;: ii e).Иан--: нита|ср;еднийЩз ер 50 мкм). : ; :; :

:; ;| аж|у :1л|:д;1з груН

ЮТ (1

V BMJBX fjij |b,;

дст йля|од на дней в п рйёутсте й Йёси- канта (сцЯйкйгель) в бутылках, закрытых винтовой пробкой, тогда как Другой набор пЬдгрупп срставляют на 5 дней при относительной влажности 50% в ЬутылШ откр ыТЫХ.; ;.. -.V-.; . -. ,. . , . ../,.,..:..-. ....... :. . ... ;.,.

Пр и м е р 4. Состав таблеток, мг (для одной таблетки):

НикорандилЮ .

Лактоза

Кукурузный крахмал Фумаровая кислота Стеарат магния Итого

76,5

10

3

0,5

100,0

Никорандил - (200 г), лактозу (1,530 г; средний размер частиц 100 мкм), кукурузный крахмал (200 г) и мелкий порошок фума- ровой кислоты (60 г; средний размер частиц 3 мкм) смешивают в смесителе shlnagawa и . - : втечение 20 мин и в течение еще 1 мин после добавления стеарата магния (10 г).

Смешанный порошок сжимают с использованием одноштамповочной машины, 5 оборудованной плоскогранными штампами с диаметром 7 мм, под давлением 1 т для получения таблеток, каждая весом 100 мг.

Сравнительные таблетки изготавливают при таких же условиях, как описано, за 0 исключением того, что вместо фумаровой кислоты используют равное количество частиц лактозы (средний размер 100 мкм).

Каждую из двух групп таблеток разделяют на две подгруппы. Их помещают в стек- 5 лянн ые бутылки| и хранят при ускоренных условиях при-4р°С. Один набор подгрупп оставляют на13 месяца в бутылках, закрытых винтовой пробкой, тогда как другой набор подгрупп оставляют на 3 месяца в открытых 0 бутылках при относительной влажности Ч 615%. г ---; :; ; . . Пример 5. Состав капсулы, мг (для одной капсулы):

Никбрайдил10 5 Маннит - -44 Кальций карбрксимётилцелл юлоза5Салициловая кислота 40 Стеараткальция 1 0 Итого ;: . 100,0

Никорандил (200 г), маннит (380 г; средний размер частиц 50 мкм), кальций карбок- СЙМё;тйлц|лл1с)лЬзу (100 -г), салициловую кислоту (800 г) и стеарат кальция (20 г) рав- 5 номёрно г| е ё й(ш|л |й а й|т..ё полиэтиленовом .мешке. Смесь 5брабать(вают в роликовом уг лотнШел5е 1 шлаки классифицируют пу тем пропускания через сито (10 меш) для получения гранул.

0 Гранулы заполняют в твердые желатиновые капсулы (Nt 3) с тем, чтобы каждая из них содержала100 мг гранул.

Сравнительные капсулы получают при таких же условиях за исключением того, что 55 вместо салициловой кислоты используют равное количество частиц маннита (средний размер 50 мкм).

Каждую из двух групп капсул разделяют на две подгруппы. Их помещают в стеклян- ные бутылки и хранят при ускоренных уеловиях при 40°С. Один набор подгрупп оставляют на 3 месяца в бутылках, закрытых винтовой пробкой, в присутствии десиканта (силикагель), тогда как другой набор подгрупп оставляют на 3 месяца в бутылках, закрытых винтовой пробкой, однако в отсутствии силикагеля.

Пример 6. Состав гранул, мг(для 1000 мг ): Никорандил 50 Маннит 920 Щавелевая кислота 10 Кукурузный крахмал 20 Итого 1000 Никорандил (100 г), маннит (1840 г; средний размер частиц 50 мкм) и щавелевую кислоту (20 г) смешивают в смесителе вертикального перемещения, например, смесителе Shlnagawa, в течение 20 мин и замешивают в течение 10 мин после добавления 10%-ной пасты кукурузного крахмала (400 г).

Смесь гранулируют в грануляторе типа с вибрационным ситом диаметром 1,0 мм. Гранулы высушивают в полочной сушилке при 50°С в течение 4 ч. Высушенные гранулы классифицируют путем пропускания через сито (10 меш).

Сравнительные/ранулы изготавливают при таких же условиях, как и выше, за исключением того, что вместо щавелевой кислоты используют равное количество частиц маннита (средний размер 50 мкм).

Каждую из двух групп гранул раздел я- ют на две подгруппы. Их помещают в стек- лянные бутылки и хранят при ускоренных условиях при 40°С в течение 3 месяцев. Первый набор подгрупп оставляют в бутылках, закрытых винтовой пробкой, тогда как дру- гой набор подгрупп оставляют при относительной влажности 61,5% в открытых бутылках.

Пример 7. Состав таблеток, мг (для одной таблетки): Никорандил 10 Маннит 74,5 Кальций карбокси- метилцеллюлоза 5 Фумаровая кислота 10 Стеарат магния 0,5 Итого 100,0 Маннит (223,5 г; средний размер частиц 50 мкм) помещают в ступку и замешивают с водой. Мокрую массу просеивают через си- то (35 меш) и высушивают при температуре 50°С в течение 3 часов. Высушенные частицы маннита классифицируют путем пропускания через сито .(35 меш) для получения грануляции маннита. Никорандил (30 г), грануляцию маннита (223,5 г) кальций карбоксиметилцеллюлозу (15 г), фумаровую кислоту (30 г) и стеарат магния (1,5 г) смешивают в полиэтиленовом мешке.

Используя однощтамповочную машину Модель N-20 Okada Seiko К.К.), оборудова- ную плоскогранными штампами диаметром 7 мм; смешанный порошок сжимают пр 1,2 т для изготовления таблеток, каждая весом 100 мг.

Сравнительные таблетки изготавливают при таких же условиях, как описано, за исключением того, что вместо фумаровой кислоты используют равное количество грануляции маннита.

Каждую из двух групп таблеток разделяют на две подгруппы. Их помещают в стеклянные бутылки и хранят при ускоренных условиях при 50°С. Первый набор подгрупп оставляют на 10 дней в бутылках, закрытых винтовой пробкой, в присутствии десиканта (силикагель), тогда как второй набор подгрупп оставляют на 5 дней при относительной влажности 50% в открытых бутылках.

Пример 8. Состав таблеток, мг (для одной таблетки):

Никорандил10 Маннит 75,5 Кальций карбокси- метилцеллюлоза. 5 Фумаровая кислота 10 Стеарат магния 0,5 Итого 100,0 Маннит (223,5 г), который был измельчен в струйной мельнице (Модель FS-4 Seishin Kigyo К.К..) в частицы со средним размером 3 мкм, помещают в ступку и замешивают с водой. Мокрую массу просеивают через сито (35 меш) и высушивают при 50°С в течение Зч. Высушенные частицы маннита классифицируют путем пролускания через сито (35 меш) для получения грануляции маннита. Никорандил (30 г), грануляцию маннита (223,5 г) кальций карбоксиметил- целлюлозу (15 г), фумаровую кислоту (30 г) и стеарат магния (1,5 г) смешивают в полиэтиленовом мешке.

Используя одноштамповочную машину 3 Модель N-20 Okada Seiko K.K.), оборудованную плоскогранными штампами диаметром 7 мм, смешанный порошок сжимают при 1,2 т для изготовления таблеток, каждая весом 100 мг.

Сравнительные таблетки изготавливают при таких же условиях как описано выше, за исключением того, что вместо измельченных частиц маннита и фумаровой кислоты используют неизмельченные частицы маннита (средний размер 50 мкм) в количестве, равном общему количеству двух компонентов. Один набор подгрупп оставляют на 10

дней в присутствии десиканта (силикагеля) в бутылках, закрытых винтовой пробкой, тогда как другой набор подгрупп оставляют на 5 дней при относительной влажности 50% в бутылках открытых.

Пример 9. Состав таблеток, мг (для одной таблетки):

Никорандил10 Лактоза .59 Кукурузный крахмал .10 Салициловая кислота 20 Стеарат кальция 1 Итого 100,0 Лактозу (177 г), которую измельчали 6 струйной мельнице (модель FS-4 Selshln Kigyo K.K.) в частицы со средним размером 5 мкм. Помещают в ступку и замешивают с водой. Мокрую массу просеивают через сито (35 меш) и высушивают при 50°С в течение 3 ч. Высушенные частицы лактозы классифицируют путем пропускания через сито(35 меш) для получения грануляции лактозы. ,; ....... ..-. .

Никорандил (30 г), грануляцию лактозы (177 г), кукурузный крахмал (30 г) салицило: вую кислоту (60 г) и стеарат кальция (3 г) смешивают в полиэтиленовом мешке. ,

Используя одноштамповочную таблеточную машину (Модель N-20 Okada Seiko К.К.), оборудованную плоскогранными штампами диаметром 7 мм, смешанный порошок при 1,2 т сжимают для изготовления таблеток, каждая весом 100 мг.

Сравнительные таблетки изготавливают при таких же условиях, как описано, за исключением того, что вместо измельченных частиц лактозы и салициловой кислоты используют неизмельченные частицы лактозы (средний размер 100 мкм) в количестве, равном общему количеству двух компонен- тов.

Каждую из двух групп таблеток разделяют на две подгруппы. Их помещают в стеклянные бутылки и хранят при ускоренных условиях при 50°С. Один набор подгрупп оставляют на 10 дней в присутствии диси- канта (силикагель) в бутылках, закрытых винтовой пробкой, тогда как другой набор подгрупп оставляют на 5 дней при относительной влажности 50% в открытых бутылках.

Результаты приведены в табл.3, в которой устройчивость таблеток обозначена остаточным количеством никорандила как процентное содержание начального веса.

Предложенный способ получения никорандила обеспечивает повышение стабильности по сравнению с известным способом получения никорандила, полученный нико- рандил более устойчив.

Формул а изобретения Способ получения таблеток никорандила путём смешивания активного вещества с вспомогательным веществом, где в качестве вспомогательного вещества используют ман- нит и лактозу, отличающийся тем, что, с целью повышения стабильности, ингредиенты только измельчают до среднего размера частиц не более чем 10 мкм и добавляют вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей фумаровую кислоту, салициловую кислбту и щавелевую кислоту в количестве не менее чем 0,1 мас.% от общей массы.

Приоритет по признакам: 17.12.98 - измельчение частиц маннита и лактозы до 3 и 5 мкм;

08.07.85 - количество добавляемых кислот не менее 0,1 мас.%;

26.09.85 - добавление фумэровой кислоты, салициловой кислоты и щавелевой кислоты.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения никорандила. Цель изобретения - повышение стабильности. Никорандил смешивают с измельченным маннитом размером частиц не более 10 мкм и вспомогательным веществом - фумаровой или салициловой кислотой. 3 табл.

Та б л и ц. а 1

Т а б л иц а 2

Таблица 3