Способ получения производных диамина Советский патент 1989 года по МПК C07C103/44 

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых производных диамина общей формулы

Ч

Я

)--NHCQ(CHn,)(CH2)n-N Д)

X v

где R и RJ - одинаковые или различные метил или этил;

R, и R - одинаковые или различные и представляют собой низший алкил;

сд ел

m

п

-целое число, равное 2 или 3;

-целое число равное 2-5. которые могут использоваться для лечения расстройства ритма сердечных сокращений.

Цель изобретения - разработка доступного способа получения новых проы

нзводных диамина формулы (1), которые обладают высокой антиаритмической активностью.

Контрольный пример. Синт З-хлор-2 , б -диметилпропионанилида.

З-Хлор-2 ,6 -диметиланилин (60,5 г) и карбонат калия (45 г) растворяют в смеси этилацетата и воды (1200 мл), взятых в отношении 3:1. К охлажденной льдом смеси по каплям при постоянном перемешивании добавляют этклацетатный раствор 3-хлор- пропионилхлорида (52,5 мл). Перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре продолжают в течение 3 ч до отделения от нее слоя воды. Слой органической жидкости подвергают промывке насьпценным водным раствором бикарбоната натрия и насьш5енным водным раствором хлорида натрия с последующей сушкой на глауберовой соли, В результате вакуумной отгонки растворителя получают бесцветный порошок. Путем рекристаллизации из раствора этанола получаю кристаллический порошок из игольчатых кристаллов в количестве 96,5 г (выход 90,8%), Температура плавления полученного кристаллического порошка составляет ,

ЯМР (CDClj) : . (, S, PhCH), 2,68 (2Н, t, j 7, CHZ, С-2Н), 3,74 (YH, с, j 7, GHZ C-3H), 6,92 (3H, SPhH), 7,40 (1H, широкий, NH),

Пример 1, Синтез 3-(диизо- пропиламиноэтиламино)-2 ,6 -диметил пропионанилида (соединение 1),

100 мл раствора смеси Ы,Ы-диизо- пропилэтилендиамина (6,1 г), 4-хлор -2 ,6 -диметилпропионанилида (3,6 г и триэтиламина (2,0 г) в толуоле в течение 6 ч нагревают с использованием обратного холодильника. После охлаждения реакционной смеси производят вакуумную отгонку растворителя, а к остатку добавляют 200 мл .хлороформа. Полученную смесь подвергают промывке насьщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида нат рия. После сушки на глауберовой соли производят вакуумную отгонку растворителя, в результате чего получают бледно-желтый порошок. Рекристаллизацией из п-гексана получают бесцветный порошок из игольчатых кристаллов в кол11честве 3,0 г (вы

,9%). Температура плавления полученного продукта 78,8 С,

Вычислено, %: углерод 71,43; водород 10,41; азот 13,15,

С,

Найдено, %: углерод 71,25, водород 10,44, азот 13,17. I ЯМР (CDClj) 8 : 0,94 (, cf, j 6,GHZ, CHCHj), 2,18 (, S, PhCHj),

2,40-2,70 (2Н)гЗ, m, NCH), 2,75-

3,20 (, m

CHo

СНС ,N2,96 (2H, Ъ

t, j 6, GHZ, СрСНг); 6,96 (3H, S, PhH), 10,00 (1H, широкий, S, NH).

Раствор свободного основания в этаноле подвергают обработке насы- щенным хлористым водородом эфиром, в результате чего получают бесцветные игольчатые кристаллы (дихлор- гидрат, гигроскопичный). Температура плавления полученного кристалли- ческого продукта 198,3 С.

Раствор того же свободного основания подвергают обработке фосфорной кислотой, в результате чего получают бесцветные игольчатые кристал- лы (дихлоргидрат) с температурой плавления 212,.

Вычислено, %: углерод 44,27; водород 7,63; азот 8,15, ,

Найдено, %: углерод 44,27; водород 7,68; азот 8,24.

Пример 2. Синтез 3-(диметил- аминопропиламино)-2 ,6 -диметилпропионанилида (соединение 2).

60 мл раствора смеси Н,Ы-диметил- -1,3-пропандиамина (3,74 мл), 3-хлор- -2 ,6 -диметилпропионанилида (2,12 г) и тpиэтилa шнa (2,0 мл) в толуоле подвергают обработке, описанной в примере 1, в результате чего получают бесцветную маслянистую жидкость в количестве 2,29 (выход 82,7%),

ЯМР (CDClj) 1 : 2,12, 2,16 (каждый ЗН.2, S, РЬСНз, NCHj), 2,96 (2Н, с, j 5HZ, ,), 6,95 (ЗН, S, PhH), 9,66 (1Н, широкий S, NH),

Гидрохлорид этого соединения представляет собой бесцветный порошок из игольчатых кристаллов с температу- рой плавления 201,, Фосфатная

соль этого же соединения представляет собой бесцветный порошок из игольчатых кристаллов с температурой плавления 218,8°С,

S15

Вычислено, %: углерод 40,60; водород 7,03, азот 88,6.

C. 2HjPO

Найдено, %: углерод 40,48; водород 7,03; азот 8,93.

Ъ р и м е р 3. Синтез 3-(диэтил- аминопропиламино)-2 ,6 -диметилпро- пионанилида (соединение 3).

60 мл раствора смеси Ы,Ы-диэтил- 1,3-пропандиамина (4,73 мл), 3-хлор- -2 ,6 -диметилпропионанилида (2,12 г) и триэтиламина (2,0 мл) в толуоле подвергают обработке, описанной,в примере 1, в результате чего получа- ют маслянистую жидкость в количестве 2,2 г (выход 72,1%).

ЯМР (CDClj) : 2,18 (ЗНх2, S, PhCHi), 2,30-3,10 (2H,vs, m, NCH), 2796 (2Н, t, j 5H, Z, COCH2), 6,97 (3H, S, PhH), 9,80 (Ш, широкий, S, NH).

Гидрохлорид этого соединения представляет собой бесцветный порошок (гигроскопичный) с температурой плавления 81,. Фосфатная соль этого соединения представляет собой бесцветный порошок из игольчатых кристаллов с температурой плавления 187,.

Вычислено, %: углерод 41,11; водород 7,61; азот 7,97.

. 2Н4Р044/ЗН О

Найдено, %: углерод 40,95, водород 7,48; азот 8,47.

Пример 4. Синтез 3-(изопро- пиламиноэтиламино)-2 ,6 -диметилпро- пионанилида (соединение 4).

56

300 мл раствора смеси N-изопропил- -1 ,2-этиланамина (20,0 г), 3-хлор- -2,6-диметилпропионанилида (13,9 г) и триэтиламика (10 мл) в толуоле подвергают обработке, описанной в примере 1, в результате чего получают бледно-желтый порошок. Рекристаллизацией из п-гексана получают бесцветный порошок из бесцветных кристаллов в количестве 11,5 г (выход 63,2%) с температурой плавления 91,.

ЯМР () З : 2,18 (, S,

2,40-3,08 (9Н, т, СН,

PhCHj) ,

СНС );6,96 (ЗН, S,- PhH), 9,62 - СНз

(1Н, широкий, S, NH).

Вычислено, %: углерод 69,28; водород 9,81, азот 15,15.

SeHzTNjO

Найдено, %: углерод 69,46; водород 9,81, азот 15,07.

Фосфатная соль этого соединения представляет собой бесцветный порошок из игольчатых кристаллов с температурой плавления 135,8°С.

Вычислено, %: углерод 39,11, водород 7,18; азот 8,55.

Я.Оз 2НзР04Н,0

Найдено, %: углерод 39,61; водород 6,90; азот 8,71.

Свойства соединений 5-51, полученных способом, описанным в примере 1 приведены в табл. 1.

Таблица I

Продолжение табл. 1

Изобретение относится к амидам карбоновых кислот ,в частности, к получению производных диамина фор-лы @ где R¹ и R² одинаковые или различные метил или этил

R³ и R⁴ - одинаковые или различные и представляют собой низший алкил

M=2 или 3

N=2-5, которые могут использоваться для лечения расстройства ритма сердечных сокращений. Цель - разработка способа получения новых соединений. Получение целевых соединений ведут из производного хлоралкиланилида и производного диамина в среде инертного органического растворителя в присутствии основания. В качестве основания предпочтительно используют триэтиламин, в качестве инертного органического растворителя - толуол и процесс ведут при температуре кипения растворителя с обратным холодильником. 1 з.п.ф-лы, 9 табл.

Предлагаемые химические соединения обладают повьшенным антихимическим действием при уменьшенных побочных эффектах.

Результаты экспериментов, штлюст- рирукяцие преимущества предлагаемых химических соединений при их применении, если это особо не оговаривается, в виде соответствующих солей.

Эксперимент 1, Антиритмическое действие препаратов в от ношении вызываемой хлороформом аритмии сердца крыс.

Применение предлагаемых препаратов .осуществлялось в соответствии с методикой Эркера и Бакера. Амино- филин (доза 20 мг/кг) вводился внут- римьппечно двум группам крыс (самцам) Spraque-Dowley (возраст крыс Зг4 нед, в каждой группе 7 животных, средний вес которых составлял приблизительно. 100 г. Инъекции крысам одной группы проводились после 24-часового голодания, к крысам другой группы - без такого голодания. Через 30 мин после инъекции животных были помещены в стеклянный контейнер емкостью 4000 мл имеющий крьгажу с марлевык тампоном, пропит анным 200 мл хлороформа. Через

О

Q

5

0

5

50 мин животные бьши извлечены из контейнера и им была вскрыта грудная клетка для выявления факта желудочковой фибрилляции сердца. Анализ сердечного ритма производился с использованием электрокардиограммы. В тех случаях , когда отчетливой фибрилляции не обнаруживалось, к сердцу .животного прикасались пинцетом. Фибрилляция сердца отождествлялась с быстрыми, нерегулярными сокращениями сердца на поверхности желудочков, продолжавшимися по меньшей мере в течение 5 с после вскрытия грудной клетки животного или механической стимуляции.

выбранный препарат, суспендированный в 3%-ном растворе аравийской камеди, в различных дозах вводили крысам либо внутрь брюшины (в.Б.), либо через рот (Р) за 30 мин до обработки животных хлороформом. Для каждой крысы производилось определение относительного предупреждения желудочковой фибрилляции сердца. Крысам контрольной группы соответственно вводился 3%-ный раствор аравийской камеди. Результаты эксперимента приведены в табл. 2.

Эксперимент 2, Антиаритмическая активность препаратов в отношении вызываемой аконитином аритмии сердца крыс.

Экспериментальная проверка активности предлагаемых препаратов производилась на двух группах крыс (самца Spraque-Dowley в возрасте 9-10 нед. со средним весом приблизительно 350 г по методике Варгфтига и до.

Анестезия подопытных животных производилась внутрибрюшинной инъекцией уретана (доза 1 г/кг). В бедрен Hyjp артерию и в бедренную- вену каждого животного были введены после иглы. Через иглу в бедренной вене животному вводился препарат, а игла в бедренной артерии использовалась для измерения кровяного давления. Раствор аконитина вводился в вену животного непрерывно со скоростью (1 мг/кг)/мйн, а выбранный препарат вводили внутривенно с 5-минутными

Таблица 2

интервалами. Для исключения влияния на результаты эксперимента вызываемой аконитином одышки каждому животному внутривенно вводили 0,2 мг/кг d-ту- бокурарина и после этого проводили искусственное дыхание через вставленную в трахею трубочку (80 вдохов в минуту по 4 мл воздуха за один вдох).

Идентификация аритмии производилась по электрокардиограмме во втором периоде возбуждения. Появление на электрокардиограмме желудочкового комплекса с резкими отрицательными пиками идентифицировалось как наступление желудочковой аритмии. Регистрация процесса аритмии продолжалась до окончания желудочковой фибрилляции. Результаты экспериментов в величинах длительности периода времени желудочковой экстрасистолы и желудочковой фибрилляции до их прекращения приведены в табл. 3. Та блица 3

Эксперимент 3. Антиаритмическое действие препаратов в отношении вы- зьшаемой строфактивом аритмии сердца морских свинок.

Морские свинки (самцы) Хартли (возраст 5-6 нед., два животщ 1х в группе) со средйим весом 350 г. были анестезированы путем внутри- брюшинной инъекции уретана (доза 1,2 г/Кг). В шейную вену и сонную артерию были введены полиэтиленовые трубочки. Препарат вводился в шейную вену, а кровяное давление измерялось на сонной артерии. Выбранньш препарат вводился подопытным животным за 5 мин до начала непрерывной

Эксперимент 4. Антихолингеричес- кая активность препаратов в отношении ацетилхолина (1).

Подопытные крысы (самцы) SD/Sec (возраст 10 мес., по четыре животных в группе) первоначально были огПродолжение табл.З

внутривенной инъекции раствора строфантина (5 мг/кг)/мин.

Идентификация аритмии производилась по электрокардиограмме во втором периоде возбуждения. Появление на электрокардиограмме желудочкового комплекса с разными отрицательными пиками идентифицировалось как наступление желудочковой аритмии. Регистрация процесса аритмии продолжалась до окончания желудочковой фибрилляции и остановки сердца. Результаты экспериментов в величинах длительности периода времени желудочковой экстрасистолы и желудочковой фибрилляции до их прекращения и остановки сердца приведены в табл. 4.

Таблица 4

лушены, а затем у каждой из них немедленно была удалена подвздошная кишка. Подвздошную кишку подвешивали с грузом в 1 г в раствор Кребс- Хенселейра, оксигенированный смесью из 95% кислорода и 5% углекислого

газа и имеющий температуру . Реакция подвздошной кишки определялась изотонически,

Антихолингерическая активность каждого из предлагаемых препаратов определялась по величине относительного подавления реакции сокращения ацетилхолина (что вызывает 60-70% от максимальной реакции сокращения ацетилхолина), Результаты эксперимента приведены в табл. 5.

ТаблицаЗ

Эксперимент 5. Активность препаратов в отношении подавления действия ацетилхолина (II).

Подопытные собаки Beagle подвергались анестезии внутривенной инъекцией пентаверонала (доза 35 мг/кг). Далее эксперимент проводился в соответствии с методикой Sato и др. Каждому животному была вырезана левая часть нижней челюсти для обнажения подчелюстной железы, протоки для выделяемой железой слюны и артерии, питающей эту железу. В протоку подчелюстной железы была введена канюля, а затем подобная канюля бьша введена в артерию подчелюстной железы и последняя была облита артериальной кровью из бедренной артерии. КаР :0,05 (значительно отличается от времени сна ксптрольных животных)

1500155

14

нюля, введенная в протоку подчелюстной железы, была соединена с капель- ницеД, с помощью которой производился подсчет капель выделяемой железой слюны. Слюноотделение вызывалось внутриартериальной инъекцией ацетилхолина .

За одну минуту до инъекции ацетилхолина. каждому животному внутривенно вводили один из предлагаемых препаратов (доза 100 мг или 1 мл). Экспериментальные данные относительно подавления вызываемого ацетихолином слюноемых препаратов на продолжительность сна, вызываемого гексавероналом.

Выбранный препарат вводили подопытным крысам (самцам) ddY/Slc (возраст 5-6 нед., 10 животных в группе) через рот в количестве 50 или 100 мг/кг. Час спустя внутрибрю- шинно каждому животному было введено 2,5 мг/кг гексаверонала, что вызвало потерю ортогонального рефлекса. Для каждого животного было определено время, необходимое для восстановления ортогонального рефлекса.

Для сравнения некоторЕлм животным через рот было введено 50 или 100 мг/кг дизопирамида и 5 мг/кг ди- азепама.,. Результаты эксперимента приведены в табл. 7.

.Таблица 7

Эксперимент 7. Эффект предлагаемых препаратов на содержание сахара в крови.

После ночного голодания утром у подопытных крыс (самцов) SD/Slc (вес 250 г, 6 животных в каждой группе) без анестеризования из хвостовой вены были взяты пробы крови (20 мл) , Для каждой пробы крови был определен уровень содержания сахара. Каждому подопытному животному через рот был введен выбранный препарат, суспендированный в 3%-ном растворе аравийр го.05; р 0,01;

АА

р 0,001 значительно отличаются от значений для животных контрольной группы для проб через О, 2, 4 л 6 ч.

Соединения по изобретению и некоторые известные лекарственные препараты назначались орально (P.O.) или внутривенно (i.v.) мьппам (самцам) вида ddY весом 30 г и крысам

ской камеди в количестве 50 или 200 мг/кг. Было произведено определение содержания сахара в пробах крови, взятых у животных через 2, 4 и 6 часов. Для определения содержания сахара в пробах крови бьш применен новый измерительный прибор (Boehrin- ger, Mannheim).

Животным контрольной группы вводился 3%-ный раствор аравийской каг- меди. Для сравнения некоторым животным вводился дизопирамид. Результаты эксперимента приведены в табл. 8.

Таблица 8

(самцам) весом, примерно, 130-150 г для определения острой токсичности в виде LDjo в расчете мг соединения ;н а кг веса тела. Результаты приведены в табл. 9.

Таблица 9

715

Приведенные результаты экспериментов показывают, что предлагаемые соединения обладают многосторонней эффективностью в отношении терапии как желудочковой аритмии, так и аритмии предсердия. В частности, предлагаемые соединения характеризуются устойчивой антиаритмической активностью в течение продолжительного периода времени и не имеют таких побочных эффектов, как антихолингерическое действие, подавление функций центральной нервной системы и снижение содержания сахара в крови, которые при лечении аритмии весьма нежелательны. Таким образом, предлагаемые соединения могут иметь широкое применение в качестве безопасных и эффективньк антиаритмических препаратов.

Формула изобретения

,RI R

((CH2)m- NH(CH2)n-N Р

R

R/

R. и R - одинаковые или различные метил или этил; R, и R 4. одинаковые или различные и представляют собой низший алкил;

55

18

- 2 или 3;

- 2-5, целое число, ющийся тем, что хлоралкиланилида общей

)-NHCO(CH2)jT,-Cl, Ri

где R,R и га имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с производным диамина общей формулы

(CH.i)txR.

/

R.

где R,, R и п имеют указанное значение, в среде инертного органического растворителя в присутствии ос- новйния.

качестве инертного органического растворителя - толуол и процесс ведут при температуре кипения растворителя с обратным холодильником.