Способ получения N-ацетиламинокислот Советский патент 1992 года по МПК C07C231/02 C07C233/05 C07C233/07 

Изобретение относится к способу получения N-ацетиламинокислот, которые имеют широкое применение в биотехнологии и в тонком органическом синтезе, рацемические ацетилпроизводные аминокислот являются сырьем для получения оптически активных аминокислот с помощью фермента аминоацилазы.

Известен способ, основанный на ацети- лировании аминокислот уксусным ангидридом, где реакционной средой служит уксусная кислота.

Известен способ, где М-ацетил-0,1 -ала- нин получают взаимодействием D.L-алани- на с уксусным ангидридом в среде ледяной

уксусной кислоты. Целевой продукт выкристаллизовывают из ацетона. Выход 40%.

Недостатком способа является низкий выход целевого продукта, а также использование взрывоопасного ацетона для выделения ацетилаланина.

N-Ацетил- а -моноаминомонокарбоно- вые кислоты получают взаимодействием D,L-a -аминокислоты с уксусным ангидридом в среде ледяной уксусной кислоты при молярном соотношении 1:1,5:15,7-26,2 и кипячении реакционной массы. Выход М-аце- тил-D.L-G: -аминокислоты составляет 60-80%.

Недостатками способа являются сравнительно низкий выход М-ацетил-0, а3

СО

о

о

аминокислот, высокая температурареакции яцетилирования, прпводч цяя к образованию побочных продуктов, использование ядовитых и взрывоопасных органических растворителей (бензол, этилацетат, диэти- ловый эфир), загрязнение окружающей среды.

Известен способ, согласно которому D.L-аланин ацетилируют уксусным ангидридом в среде уксусной кислоты при молярном соотношении 1:1,2-1,3:4,5-5,0. Целевой продукт выделяют из воды.

Недостатком способа является сравнительно низкий выход целевого продукта, трудности, возникающие при выделении целевого продукта и масштабировании процесса.

Известен способ, где М-ацетилглицин получают ацетилированием 25%-ного водного раствора глицина уксусным ангидридом, количество последнего берут в двухкратном избытке. Выход эцетилглици- на составляет 89-92%,

Недостатками способа являются сложность выделения целевого продукта, использование избыточного количества уксусного ангидрида, неудовлетворительные результаты при распространении способа на другие аминокислоты.

Например, М-ацетил-О.Ьаланин этим способом получают с выходом 48,9%, а аце- тилпроизводные валина, лейцина и фенилэ- ланина - с выходами 86; 72; 90% соответственно.

Однако во всех случаях аминокислота ацетилируется не полностью, количество свободной (неацетилированной) аминокислоты в образцах Ы-ацетил-0,1--аланина, N- ацетил-О.Ьвалина, М-ацетил-О.Ьлейцина и М-ацетил-0,1 -/ -фенил-а-эланина составляет 11; 2; 23 и 5% соответственно.

Известен также способ, где эцетилиро- еание 10-40%-ных водных растворов а- аминокислотпроводят 1-3 моль-эквивалентами 1-5 углеродсодержа- щих ангидридов. Выход ацетиламинокислот составляет 40-50%.

Недостатком способа является низкий выход N-ацетилпроизводных аминокислот, трудность выделения целевого продукта.

Наиболее близким к изобретению является способ получения Ы-ацетил-0,1-метио- иина, где для облегчения выделения целевого продукта метионин ацетилируют уксусным ангидридом в инертных по отношению к исходным реагентам и конечному продукту растворителях (этилацетат, ацетон и т.д.), содержащих 0,4-7% воды и 0,1-0,6% минеральных кислот (H2S04, ). рассчитанных ча метионин. Выход М-ацетил- О.Ь-метионина 72-78%.

Недостатками способа являются сравнительно низкий выход и низкое качество

целевого продукта (содержание основного вещества 98,5%), сложная технология, требующая предварительной обработки исходного сырья (измельчение, просеивание), создание избыточного или остаточного дав0 ления, необходимого для регулирования реакции, трудность регенерирования растворителей, содержащих минеральные кислоты, загрязнение окружающей среды. Цель изобретения - упрощение процес5 са и улучшение качества целевого продукта. Цель достигается тем, что аминокислоту ацетилируют уксусным ангидридом в среде этилацетата при кипении реакционной массы, где в качестве катализатора используют

0 катионит КУ-2х8 в Н+-форме. Целевой продукт после выделения катионита выделяют непосредственно из реакционной массы, охлаждая до 0°С. Маточный раствор повторно рециркулируют на стадии эцетилирова5 ния.

Способ дает возможность получить целевой продукт с выходами 82,4%-92,0% и чистотой более 99,0%.

П р и м е р 1. Получение М-ацетил-О.Ь

0 метионина.

В четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 4 л, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником и капельной воронкой, помещают 895,26 г (6,0

5 моль) D.L-метионина, 1500 мл этилацетата и 240 г катионита КУ-2х8 в Н+-форме. Перемешивают, доводят температуру до 78°С. добавляют в течение 20 мин 721,81 г (7,07 моль) уксусного ангидрида и выдерживают

0 еще 10 мин. Затем катионит отделяют на воронке Бюхнера и используют повторно, а фильтрат охлаждают при перемешивании в течение 2,5 ч, плавно снижая температуру до 0°С. Выпавший осадок фильтруют на во5 ронке Бюхнера и высушивают при 40-45°С в течение 5-6 ч.

Получают 929,5 г М-ацетил-О,1-метио- нина.

Маточный раствор возвращают в колбу,

0 туда же помещают 895,26 г (6,0 моль) D.L-ме- тионина, 500 мл этилацетата и катионит из первого цикла, пускают в ход мешалку, подогревают до 78°С и добавляют в течение 20 мин 721,81 г 3 (7,07 моль) уксусного ангид5 рида и выдерживают при этой температуре еще 10 мин.

Выделение целевого продукта и его высушивание осуществляют, как описано выше. Получают 1,015 кг М-ацетил-0,1 -мети- онина.

Таким образом, выход целевого продукта после двух циклов получения 2,0445 кг, что соответствует 84,7% от теоретического в расчете на D.L-метионин. Содержание основного вещества 99,2%, Т.пл. 113,5- 114,5°С. Продукт хроматографически гомогенен.

Найдено, %: С 43,70; Н 6.75: N 7,44: S 16,65.

СуЖзМОзЗ

Вычислено, %: С 43,95: Н 6,85; N 7.32; S 16,76.

П р и м е р 2. Получение М-ацетил-О.Ь / -фенил-/9 -аланина,

М-Ацетил-О, -фенил- /3-аланин получают аналогично примеру 1 стой разницей, что в качестве аминокислоты используют D.L-/5 -фенил-/ -аланин. Соотношение ами- нокислота:уксусный ангидрид 1:1,1, а количество смолы составляет 14% от количества аминокислоты.

1.16 кг (7 моль) О.ЬуЗ-фенил- З -аланина ацетилируют 785,4 г (7,7 моль) уксусного ангидрида в среде, содержащей 2100 мл эти- лацетата и 165 г катионита. Получают 1.27 кг М-ацетил-0,1 -/ -фенил-/ -аланина. На маточный раствор добавляют 1,16 кг (7 моль) D.L-/ -фенил- /j-аланинэ, 500 мл этилацета- та, катионит от первого цикла и осуществляют ацетилирование добавлением 785,4 г (7,7 моль) уксусного ангидрида. Получают 1.32 кг М-ацетил-ОХ- З-фенил- -аланина.

Выход целевого продукта после двух циклов 2,59 кг, что соответствует 89,3% от теоретического в расчете на D,L-/ -фенил- -ft -аланин. Содержание основного вещества 99,4%. Т.пл. 162-163°С. Продукт хроматографически гомогенен.

Найдено. %: С 63,48; Н 6.21; N 6,92. CiiHi3N03

Вычислено. %: С 63,76; Н 6,32; N 6,76.

П р и м е р 3. Получение М-ацетил-0,1,- а-аланина.

М-Ацетил-0, -аланин получают аналогично примеру 1 и 2 с той разницей, что в качестве аминокислоты используют D,L-a -аланин. Соотношение аминокисло- та:уксусныйангидрид 1:1,08. Маточный раствор концентрируют в вакууме и выделяют дополнительное количество М-ацетил- D.L- а-аланина.

534,5 г(6 моль) D,L-a -аланина в 1800мл этилацетата, содержащего 74,8 г катионита, подвергают взаимодействию с 661,54 г(6,48 моль) уксусного ангидрида при 78-80°С в течение 35 мин.

Получают 512,6 г Ч-ацетил-0, а -аланина.

Маточный раствор концентрируют в вакууме и подвергают осаждению. Выпавшие кристаллы отделяют на воронке Бюхнера. Дополнительно получают 136,3 г целевого 5 продукта.

Таким образом, выход N-эцетил- D,L-a -аланина составляет 648,9 г, что соответствует 82,4% от теоретического в расчете на D.L-a-аланин. Чистота продукта 0 99.0%. Т.пл. 135-136°С. Продукт хроматографически однороден.

Найдено, %: С 45,80; Н 6,72; N 10.65.

CsHgNOa

Вычислено, %: С 45,80; Н 6.92; N 10,86. 5 П р и м е р 4. Получение М-ацетил-D.L- валина.

М-Ацетил-0,1 -валин получают аналогично примерам 1,3 с той разницей, что в качестве аминокислоты используют D.L-валин. 0 702,9 г (6 моль) D.L-валина подвергают взаимодействию с 661,54 г (6,48 моль) уксусного ангидрида в среде 1500 мл этилацетата, содержащего 98,4 г катионита.

Получают 786.1 г М-ацетил-О.Ьвалина. 5 Из маточника после концентрирования дополнительно получают 91.6 г целевого продукта.

Общий выход М-ацетил-0,1--валина 879,1 г, что соответствует 92.0% от теорети- 0 ческого в расчете на 0,1 -валин. Чистота продукта 99,1%. Т.пл. 149-150°С. Продукт хроматографически гомогенен.

Найдено. %: С 52.94; Н 8.22; N 8.63.

C7Hi3N03 5 Вычислено. %: С 52,82; Н 8.23; N 8.80.

Примерб. Получение М-ацетил-О.Ь- -фенил-or-аланина.

М-Ацетил-О, /J-фенил- а -аланин получают аналогично примеру 1,3 с той разни- 0 цей. что в качестве аминокислоты используют D.L-Д-фенил-а -аланин.

991,14 г (6 моль) D.L- -фенилчг -аланина в среде 1800 мл этилацетата. содержащего 138,8 г катионита, подвергают 5 взаимодействию с 662,6 г (6,48 моль) уксусного ангидрида.

Получают 1,023 кг целевого продукта.

Из концентрированного маточника получают дополнительно 111,9 г целевого про- 0 дукта.

Таким образом, получают 1135,2 г N- ацетил-D.L-/ -фенил- а-аланина с содержанием основного вещества 99,3%, что 5 составляет91,3% от теоретического в расчете на D. -фенил-а -аланин. Т.пл. 150- 151°С. Продукт хроматографически гомогенен.

Найдено. %: С 63.48; Н 6.36; N 6,51.

СпНиМОз

Вычислено, %: С 63,47; Н 6,32; N 6,76.

П р и м е р 6. Получение М-ацетил-0, лейцина.

М-Ацетил-0,1--лейцин получают аналогично примеру 1 с той разницей, что в качестве аминокислоты используют D.L-лейцин. Соотношение аминокислота:уксусный ангидрид 1:1,4, продолжительность ацетили- рования 60 мин.

26,24 г (0,2 моль) D.L-лейцина ацетили- руют взаимодействием с 28,58 г (0,28 моль) уксусного ангидрида в среде, содержащей 50 мл этилацетата и 3,66 г катионита, при 78-80°С в течение 60 мин.

Получают 27,0 г М-ацетил-0,1 -лейцина.

На маточный раствор добавляют 26,24 г (0,2 моль) D.L-лейцина, 25 мл этилацетата, катионит от первого цикла и осуществляют ацетилирование добавлением 28,58 г (0,28 моль) уксусного ангидрида. Получают 30,0 г целевого продукта,

Выход М-ацетил-0,1 -лейцина после двух циклов составляет 57,0 г, что соответствует 82,3% от теоретического в расчете на D.L-лейцин. Содержание основного вещества 99,3. Т.пл. 147-148°С. Продукт хроматог- рафически гомогенен.

Найдено, %: С 55,61; Н 8,60; N 8,10.

СвЖзМОз

Вычислено. % С 55,47; Н 8,73; N 8,09.

П р и м е р 7. Получение М-ацетилглици- на,

N-Ацетилглицин получают аналогично примеру 3 с той разницей, что в качестве аминокислоты используют глицин. Соотношение аминокислота:уксусный ангидрид 1:1,5, а количество катионита 69,4 г.

450,42 г (б моль) глицина ацетилируют взаимодействием с 918,8 г (9 моль) уксусного ангидрида в среде 1000 мл этилацетата, содержащего 69,4 г катионита. После окончания реакции ацетилирования растворитель удаляют в вакууме, осадок растворяют

в минимальном количестве воды, удаляют катионит фильтрованием. Водный раствор концентрируют в вакууме и охлаждают до 0°С. Выпавшие кристаллы N-ацетилглицина отделяют фильтрованием и сушат.

Получают 632.54 г N-ацетилглицина, что составляет 90,02% от теоретического в расчете на глицин. Содержание основного вещества 99,5%. Т.пл. 205-206°С. Продукт хроматографически гомогенен.

Найдено, %: С 41,23; Н 6,12; N 12,01.

Вычислено, %: С 41.02; Н 6.03; N 11,96. Таким образом, предлагаемый способ

универсален, позволяет получить N-ацетил- производные аминокислот, где аминогруппа расположена в альфа- или бета-положении. По сравнению с известным, предлагаемый способ позволяет упростить и удешевить процесс благодаря повышению выхода, исключению стадии измельчения и просеивания исходного сырья - аминокислоты, повторного использования гетерокатализатора, сокращению расходных норм уксусного ангидрида и этилацетата.

Положительный эффект также достигается уменьшением загрязнения окружающей среды и увеличением качества целевого

продукта.

Формула изобретения Способ получения N-ацетиламинокис- лот ацетилированием аминокислот уксусным ангидридом в среде этилацетата при температуре кипения в присутствии катализатора, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и улучшения качества целевого продукта, в качестве катализатора

используют катионит КУ 2x8 в Н -форме и после выделения целевого продукта маточный раствор возвращают на стадию ацетилирования.

Изобретение касается аминокислот, в частности получения N-ацетиламинокислот - сырья для синтеза активных веществ. Цель изобретения - повышение качества целевого продукта и упрощение процесса. Его ведут ацетилированием аминокислоты уксусным ангидридом в среде этилацетата при кипячении в присутствии катализатора КУ 2x8 в Н -форме с последующим выделением целевого продукта из раствора и возвращением маточного раствора в стадию ацетилирования. Эти условия повышают выход целевого продукта при возможности повторного использования катализатора, сокращении расхода уксусного ангидрида и этилацетата и исключении просеивания исходного сырья - аминокислоты. Этот способ универсален, т.к. позволяет использовать в процессе как альфа-, так и бета-аминокислоты. С е