Способ получения -ацетил- -валина Советский патент 1980 года по МПК C07C101/04 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных: аминокислот и пептидов, широко используемых в химии, биологии, медицине. Известны различные способы получения N -ацетил-1)1,-валина из DL -валина. Известен способ получения N -ацетил-ЪЬ-валина взаимодействием TiL -ua лина с уксусным ангидридом в присутст ВИИ гидроокиси натрия в водном растворе при . Выход целевого продукта не указан 1. Этот способ был усовершенствован. N - ацетил-БЬ -валин был получен с выходом 8О% и трехкратной экстракцией хлороформом, из фильтрата выделили по- полнительно 12% целевого продукта 2 Однако, несмотря на высокий выход целевого продукта, этот способ не технологичр, так как для выделения N-ацетил-DL-валина необходима нейтрализация натриевого иона кислогой, что связано с бурным выделением тепла, т. е. необходимостью сильного охлаждения на 1 моль аминокислоты по методике требуется 7 моль гидроокиси натрия, тем самым и 7 моль соляной кислоты, проведение процесса требует длительного времени (;«акционную смесь выдерживают примерно 12 ч ) и для дополнительного выделения целевого продукта необходима трехкратная экстракция хлороформом. Известен также способ получения N -ацетил- DL-валина, основанный на испсльзовании в качестве .ацелирующбго агента уксусной кислоты, tio которому кипятят с уксусной кислотой в течение 2О ч. Целевой продукт получают с выходом 74% . Проведение этой реакции в присутствии катализатора - дикетена позволяет значительно сократить время реакции. Выход целевого продукта при этом 75,3% 4. Наиболее распространенным является способ, основанный на ацетилировании 3 tsb -валина уксусным ангидридом в . присутствии ледяной уксусной кислоты. Способ заключается в следующем. 1 -салина и 1,9 моль ледяной уксусной кислоты при перемешиваниинагревают до кипения. Прекратив нагревание, посто,пенно прибавляют Ij5 моль уксусного ангидрида, снова нагревают до кипения и выдерживают пр этой температуре (12ОС) 2 мин. Когд реакционная смесь охладится до 2., ее упаривают в вакууме при 40 С. Сиро пообразный остаток обрабатывают нecкoл ко раз водой и каждый раз снова упарив ют в вакууме. Последний раз прибавляют бензол. К сиропообразному остатку добавляют минимальное количество сухого этилацетата и раствор охлаждают. После выдержки при в течение 18ч кристаллы фильтруют и на фильтре промываю cyxifM диэтиловым эфиром до исчезновен желтой окраски осадка. Выход целевого продукта 80% б. Недостатками этого способа являются сравнительно низкий выход целевого про дукта в связи с образованием побочных продуктов, главным образом азлактона, и с потерями при очистке; длительность процесса из-чза сложного выделения и очистки целевого продукта; применение ядовитых и огнеопасных веществ, таких, как бензол, этилацетат, диэтиловый эфир Целью изобретения является повышен выхода целевого продукта и упрощение процесса. Поставленная цель достигается тем, что в известном способе получения N -ацетил-Т)Ь-валина ацетилированием DL --валина уксусным ангидридом в присутствии ледяной уксусной кислоты при температуре кипения реакционной смеси уксусный ангидрид вводят в реакционную смесь одновременно с DL -валином и ледяной- уксусной кислотой при молярном соотношении DL -валик : уксусный ангид рИд : ледяная уксусная кислота, равном 1:1,5-1,6:19-22. Как правило, полученную смесь постепенно нагревают до температуры кипения Целевой продукт выделяют добавлением воды в реакционной смеси и последующей отгонкой уксусной кислоты. Выход целевого продукта 99%; т. пл. 148,5-15О°С. : Пример 1. Смесь Юр (0,086 моль) DL-валика, 103 мл (1,799 моль) ледяной уксусной кислоты и 13 мл (0,137 моль) уксусного ангид4рида при перемешивании нагревают до 12О С (ТЭЬ-валин полностью растворяется) и выдерживают при этой температуре 25 мин. По окончании выдержки реакционную смесь охлаждают до ЗО-4О С, прибавляют 8 мл дистиллированной воды и растворитель отгоняют досуха в вакууме, создаваемом водоструйным насосом при температуре водяной бани не выше 5О°С. Сушат в вакуум-эксикаторе над гидроокисью натрия 10 ч. Выход N-ацетил-DL-валина 13,5 г (99,4%), т. пл., 148,5-15О,. Найдено, %: N8,80. C,H,,N03. Вычислено, %: N8,80. П р и м е р 2. Смесь Ю г (0,086 моль)ПЬ -валина, 93,56 мл (1,634 моль) ледяной уксусной кислоты и 12,19 мл (0,129 моль) уксусного ангидрида при перемешивании нагревают до 12О С (т и-валин полностью растворяется) и выдерживают при этой температуре 25 мин. Далее, как в примере 1. Выход N-ацетил-иЬ-валина 13,44 г (99,0%), т. пл. 148,5-150,. Найдено,%: N8,90. ,. Вычислено,%: N 8,80. П р и м е р 3. Смесь 10 г (0,086 моль) DL -валина, 104,18 мл (1,892 моль) ледяной уксусной кислоты и 13 мл (0,137 моль) уксусного ангидрида при перемешивании нагревают до 12О С (DL-валин полностью растворяется) и выдерживают при этой температуре 25 мин. Далее, как- в примере 1. Выход N-ацетил-ТЭЬ-валина 13,41 г (98,8%), т. пл, 148,5-: 150,5°С. Найдено, %: N8,77. . Вычислено,%: N8,80. Хроматографическую однородность . проверяют, хроматографируя на пластинках Situfpt UV-254 в системе этиловый спирт : аммиак (7:3), идентифицированием смеси 1%-пого раствора KD , 1%-ного раствора КЛО, и 1%-ного крахмального раствора с R г 0,74. Формула изобретения Способ получения N -ацетил- 1)Ь-ва ика ацетилированием DL-валина уксусным ангиаридом в присутствии ледяной уксусной кислоты при температуре кипения реакционной смеси, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, уксусный ангидрид вводят в реакционную смесь одновременно с DL -валином и ледяной уксусной кислотой при молярном соотношении D L -валин : уксусный ангидрид : ледяная уксусная кислота, равном 1:1,5-1,6:19-22, а целевой продукт выделяют добавлением вод к реакционной смеси и последующей отгонкой уксусной кислоты.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

R-U.IA-,Amino acids.l.Ttie port-itioti of Qcetaminosacids taetween imtnisc4b.e soEvents ,Bioc1ieni.3.,i2,-i9i, 1939.

2.OverЪ L R-,3ngersote A.W.Tlie resolution o ominoQCids. I. PVien jEatanine and vaLine.O..C1iem-,Soc,l3j5363 195-13.Be.6 f.A Reactions olqwinodcids. SN-iiVi aceiic acndi,a.Ctieni.Soc.,p.2.. 4. Лукницкнй Ф. И. Синтез и .реакции -лактонов, ХУ1. О киспотко-катапитической функции 7Ь -лактонов. Органическая химия, 1971, 7, №.-6, с. 1247. 5-Greevi5tein cl.,(,c-herflistrv о om-inoocAd9,1962.,t 4,v,3,p. (прототип).