ГИДРОХЛОРИД 1-(2-ЭТОКСИЭТИЛ)-4-БЕНЗОИЛОКСИПИПЕРИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1996 года по МПК C07D211/46 A61K31/445 

Изобретение относится к новому химическому соединению пиперидинового ряда, а именно к гидрохлориду 1-(2-этоксиэтил)-4-бензоилоксипиперидина формулы I

обладающему местно-анестезирующей активностью, что может найти применение в медицине.

Цель изобретения поиск новых веществ в ряду производных пиперидина, обладающих выраженной местно-анестезирующей активностью и высоким терапевтическим индексом.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1. 1-(2-Этоксиэтил)-4- оксипиперидин. К 3,4 г (0,89 моль) NaBH₄ в 200 мл изопропанола при постоянном перемешивании добавляют 34,2 г (0,2 моль) 1-(2-этоксиэтил)-4-кетопиперидина в 40 мл изопропанола. При этом наблюдается незначительное разогревание реакционной смеси. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и при 50 55^oC 1 ч. Затем к охлажденному раствору добавляют по каплям соляную кислоту (1:1) до полного прекращения выделения газа. На холоду раствор подщелачивают насыщенным раствором NaOH до рН 9 10 и многократно экстрагируют продукт бензолом. После упаривания растворителя и высушивания в вакуум-эксикаторе получают спирт в количестве 34,6 г (99,9% от теоретического) в виде густой бесцветной жидкости, растворимой в спиртах, эфире, ацетоне, бензоле, R_f 0,18.

Найдено, C 62,61; H 11,27; N 7,90.

C₉H₁₉NO₂.

Вычислено, C 62,39; H 11,05; N 8,08.

ИК-спектр, ν, см^-1 (CCl₄, 1:10^-1 моль/л): 1090, 1130 (C-O), 3617 (O-H).

П р м м е р 2. Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-бензоилоксипиперидина (I). К 10 г (0,058 моль) пиперидола в 50 мл пиридина прибавляют 20 мл (0,173 моль) хлористого бензоила. Смесь оставляют при комнатной температуре в течение 24 ч, затем отгоняют пиридин, на холоду подщелачивают раствором Na₂O₃ до 1 10, экстрагируют продукт эфиром, экстракт сушат сульфатом магния. Осушитель отфильтровывают, растворитель упаривают, остаток высушивают в вакуум-эксикаторе и растворяют в эфире. К раствору по каплям добавляют эфирный раствор НСl до рН 3 4, образовавшееся масло кристаллизуют из смеси этанола и эфира. Получаю 12,3 г (67,5% от теоретического) гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4-бензоилксипиперидина в виде белого кристаллического порошка без запаха с т.пл. 181 182^oC, R_f 0,65 (элюент эфир:гексан=1:1).

Найдено, C 61,44; H 7,82; N 4,95; C; 11,18.

C₁₆H₂₄NO₃Cl.

Вычислено, C 61,24; H 7,71; N 4,46; Cl 11,30.

ИК-спектр, n, см^-1 (в таблетке с КСl): 740 (Ph), 1090, 1130, 1285 (C-O), 1705 (C=O_{сл.эфирн.}).

П р и м е р 3. Исследование биологической активности. Изучены местно-анестезирующая активность и острая токсичность соединения I (МАВ-32).

МАВ-32 исследовано по общепринятым методикам: терминальная анестезия по Ренье, инфильтрационная по Бюльбрингу-Уэйду, проводниковая по Искареву. Острая токсичность изучена на мышах обоего пола массой 17 22 г при подкожном (п/к) и внутрибрюшинном (в/бр) введении. Анализ результатов проведен по следующим показателям: индекс анестезии, ЕД₅₀, ЛД₅₀, длительность полной анестезии.

Данные активности и острой токсичности МАВ-32, эталонных препаратов (лидокаин, тримекаин, новокаин, дикаин и пиромекаин, проксидол) приведены в табл.1 и 2.

Из табл.1 видно, что МАВ-32 не обладает практически значимой терминальной анестезией, однако проявляет инфильтрационную анестезию, идентичную по всем показателям таковой новокаина. Так, ЕД₅₀ у МАВ-32 равна 0,26% длительность полной анестезии в 0,25%-ном растворе 5 мин у пяти животных из шести. Изученный препарат несколько превосходит по ЕД₅₀ пиромекаин, но уступает лидокаину и тримекаину. Проксидол, в отличие от МАВ-32, не обладает ни терминальной, ни инфильтрационной анестезией.

По проводниковой анестезии МАВ-32 превосходит эталонные препараты и проксидол в 2 5 раз по всем показателям. Максимально возможный индекс анестезии (600,0) предлагаемый препарат имеет в 0,5%-ной концентрации, лидокаин и пиромекаин 2% -ном и 1%-ном растворах соответственно, а новокаин, тримекаин и проксидол в концентрациях выше 2% Длительность полной анестезии у МАВ-32 в 0,5% -ном растворе более 90 мин, у эталонных препаратов от 0 до 15 мин. ЕД₅₀ МАВ-32 равна 0,21% у эталонных препаратов 0,41 1,01% (табл.1).

Токсичность МАВ-32 (табл.2) при обоих путях введения равна таковой новокаина и в 1,5 2 раза меньше, чем эталонных веществ (лидокаин, тримекаин, дикаин, пиромекаин, проксидол).

Проведены также исследования по оценке продолжительности общей анестезии гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4-бензоилоксипиперидина (МАВ-32) при проводниковой анестезии. Полученные данные позволяют провести сравнение фармакологического действия соединения I и гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-3е-метил-4е-фенилэтил-4-ацетоксипиперидина (ФАВ-34; аналог по структуре).

Так, продолжительность общей анестезии МАВ-32 в 0,1%-ном растворе уступает таковой ФАВ-34 (табл. 3), в 0,5%-ном растворе по данному показателю сравниваемые соединения одинаковы. В 0,5%-ной концентрации у МАВ-32 достигается максимально возможный индекс проводниковой анестезии (600,0).

МАВ-32 в 2 3 раза менее токсичен, чем ФАВ-34, в опытах на мышах при введении препаратов под кожу, из чего следует, что МАВ-32 превосходит ФАВ-34 по широте фармакологического действия (см. табл.4).

Таким образом, соединение I обладает выраженной местно-анестезирующей активностью, превосходя по широте терапевтического действия известные аналоги.

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4-бензоилоксипиперидина, обладающего анальгетической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового более активного вещества указанного класса. Синтез ведут реакцией 1-(2-этоксиэтил)-4-оксипиперидина с хлористым бензоилом в пиридине при комнатной температуре в течение 24 ч. Выход 67,5%; т.пл. 181 - 182^oC; брутто-ф-ла С₉H₁₉NO₂. Продолжительность общей анестезии, вызываемой 0,5%-ным раствором нового вещества, составляет 261,4 мин при токсичности ЛД₅₀=253 мг/кг (в/б) против 285,4 мин при ЛД₅₀=115 мг/кг для гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-3е-метил-4е-фенилэтил-4-ацетоксипиперидина. 4 табл.

Гидрохлорид1-(2-этоксиэтил)-4- бензоилоксипиперидина формулы

обладающий местно-анестезирующей активностью.