1-(2-ЭТОКСИЭТИЛ)-4-ОКСИПИПЕРИДИН В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ В СИНТЕЗЕ ГИДРОХЛОРИДОВ 1-(2-ЭТОКСИЭТИЛ)-4-АЦИЛОКСИПИПЕРИДИНОВ, ОБЛАДАЮЩИХ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1996 года по МПК C07D211/46 

Изобретение относится к новым химическим соединениям пиперидинового ряда, а именно к 1-(2-этоксиэтил)- 4-оксипиперидину формулы I

являющемуся промежуточным соединением в синтезе гидрохлоридов 1-(2-этоксиэтил)-4-ацилоксипиперидинов общей формулы II

где R метил, этил, фенил,
обладающих местноанестезирующей активностью, что может быть использовано в медицине.

Цель изобретения поиск новых соединений в ряду производных пиперидина, являющихся промежуточными соединениями в синтезе веществ, обладающих выраженной местноанестезирующей активностью и низкой точностью.

Соединение I представляет собой бесцветную густую вязкую жидкость без запаха, растворимую в диэтиловом эфире, спиртах, ацетоне, R_f 0,18 (элюент эфир:гексан 1:1).

Индивидуальность и строение синтезированных соединений I-IV подтверждены ИК-спектроскопией, элементным анализом и тонкослойной хроматографией (Al₂O₃, нейтральная, третья степень активности).

П р и м е р 1. 1-(2-Этоксиэтил)-4-оксипиперидин (I).

К 304 г (0,89 моль) NaBH₄ в 200 мл изопропанола при постоянном перемешивании добавляют 34,2 г (0,2 моль) 1-(2-этоксиэтил)-4- кетопиперидина в 40 мл изопропанола. При этом наблюдается незначительное разогревание реакционной смеси. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и 1 ч при 50 55^oC. Затем к охлажденному раствору добавляют по каплям соляную кислоту (1: 1) до полного прекращения выделения газа. На холоде раствор подщелачивают насыщенным раствором NaOH до рН 9 10 и многократно экстрагируют продукт бензолом. После упаривания растворителя и высушивания в вакуум-эксикаторе получают 34,6 г (99,9% от теоретического) спирт I, R_f 0,18.

Найдено, C 62,61; H 11,27; N 7,90.

C₉H₁₉NO₂
Вычислено, C 62,39; H 11,05; N 8,08.

ИК-спектр, ν см^-1 (CCl₄, 10^-1 моль/л): 1090, 1130 (C 0), 3617 (0 H).

П р и м е р 2. Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4- ацетоксипиперидина (МАВ-30).

К раствору 5 г (0,029 моль) спирта I в 27,4 мл (0,29 моль) уксусного ангидрида прибавляют 20,5 мл (0,29 моль) хлористого ацетила. При этом происходит незначительное разогревание смеси. Смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Отгоняют избыток реагентов, остаток перекристаллизовывают из метилэтилкетона, выделяют 5,9 г (80,2% от теоретического) гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4- ацетоксипиперидина с т. пл. 101 102^oC, R_f 0,70.

Найдено, C 52,53; H 9,09; N 5,61; Cl 14,50.

C₁₁H₂₂NO₃Cl
Вычислено, C 52,48; H 8,81; N 5,56; Cl 14,08.

ИК-спектр, n см^-1 (в таблетке с KCl): 1040, 1118, 1240 (C 0), 1745 (C 0 сл. эфирн.).

П р и м е р 3. Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4- пропионилоксипиперидина (МАВ-31).

К раствору 5 г (0,029 моль) спирта 1 в 36,5 мл (0,29 моль) пропионового ангидрида приливают 25,2 мл (0,29 моль) хлористого пропионила. При этом происходит разогревание. Смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Отгоняют избыток реагентов, остаток перекристаллизовывают из метилэтилкетона, получают 6,3 г (81,7% от теоретического) гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4-пропионилоксипиперидина III с т. пл. 99 100^oC, R_f 0,63.

Найдено, C 54,61; H 9,19; N 5,32; Cl 13,37.

C₁₂H₂₄NO₃Cl.

Вычислено, C 54,53; H 9,10; N 5,27; Cl 13,34.

ИК-спектр, n см^-1 (в таблетке с KCl): 1080, 1122, 1193 (C 0), 1740 (C 0 сл. эфирн.).

П р и м е р 4. Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4- бензоилоксипиперидина (МАВ-32).

К 10 г (0,058 моль) спирта I в 50 мл пиридина прибавляют 20 мл (0,173 моль) хлористого бензоила. Смесь оставляют на 24 ч при комнатной температуре, затем отгоняют пиридин, на холоде остаток подщелачивают раствором Na₂CO₃ до рН 9 10, экстрагируют продукт эфиром, экстракт сушат сульфатом магния. Отфильтровывают осушитель, растворитель упаривают, остаток высушивают в вакуум-эксикаторе, растворяют в эфире и по каплям добавляют эфирный раствор HCl до рН 3 4, образовавшееся масло кристаллизуют из смеси - этанол + эфир, получают 12,3 г (67,5% от теоретического) гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4-бензоилоксипиперидина с т. пл. 181 182^oC, R_f 0,65.

Найдено, C 61,44; H 7,82; N 4,95; Cl 11,18.

C₁₆H₂₄NO₃Cl
Вычислено, C 61,34; H 7,71; N 4,46; Cl 11,30.

ИК-спектр, n см^-1 (в таблетке с KCl): 740 (Ph), 1090, 1130, 1285 (C 0), 1705 (C 0 сл. эфирн.).

П р и м е р 5. Исследование биологической активности.

Гидрохлориды 1-(2-этосиэтил)-4-ацет (МАВ-30)-, пропионил (МАВ-31)-, бензоил (МАВ-32)-оксипиперидина, образующиеся из предлагаемого соединения I и гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4- пропионилоксипиперидина (проксидол, аналог по структуре) испытаны на кафедре фармакологии Алма-Атинского государственного медицинского института.

Соединения II и проксидол изучены по общепринятым методикам (терминальная по Ренье, инфильтрационная по Бюльбрингу-Уэйду, проводниковая по Искареву). Острая токсичность изучена на белых мышах обоих полов массой 17 22 г при подкожном и внутрибрюшинном введении. Анализ результатов исследований проводили по следующим показателям: индекс анестезии, ЕД₅₀, ЛД₅₀, длительность полной анестезии. Данные по местноанестезирующей активности МАВ-30-32, проксидола, новокаина, лидокаина, тримекаина и пиромекаина и по острой токсичности приведены в табл. 1 и 2 соответственно.

Как видно из табл. 2, МАВ-30 обладает низкой токсичностью. Так, при внутрибрюшинном введении он в 7 22 раза менее токсичен, чем эталонные препараты, при подкожном введении в 4 46 раз. Однако изученный препарат уступает новокаину, лидокаину, тримекаину и пиромекаину по всем показателям инфильтрационной анестезии. Так, ЕД₅₀ МАВ-30 16% а у эталонных препаратов она колеблется в пределах 0,14 0,37% При проводниковой анестезии этот показатель МАВ-30 равен 13% у эталонных 0,41 1,01% Полная проводниковая и инфильтрационная анестезия этого препарата имела место только в концентрациях 5% и выше, длительность ее 5 мин.

МАВ-31 также малотоксичен, при внутрибрюшинном введении он менее токсичен, чем эталонные препараты, в 6 18 раз, а при подкожном в 5 62 раза. Он в меньшей степени, чем МАВ-30, уступает эталонным препаратам по местноанестезирующей активности. ЕД₅₀ МАВ-31 при инфильтрационной анестезии 1,4% у эталонных 0,14 0,37% при проводниковой 2,3% и 0,41 - 1,01% Полная инфильтрационная и проводниковая анестезия у МАВ-31 появлялась уже в 1 и 2%-ной концентрациях.

Проксидол токсичнее, чем МАВ-30 и 31, при подкожном введении в 11,5 и 15,4 раза, однако он не обладает инфильтрационной анестезией.

Обладая меньшей токсичностью, МАВ-31 незначительно уступает эталонным препаратам и проксидолу по активности, особенно по проводниковой анестезии, следовательно, МАВ-31 обладает большей широтой фармакологического действия.

Из табл. 1 следует, что МАВ-32 обладает инфильтрационной анестезией, идентичной по всем показателям новокаину. Так, ЕД₅₀ у МАВ-32 равна 0,26% длительность полной анестезии в 0,25%-ном растворе 5 мин. У новокаина эти показатели 0,21% и 5 мин. МАВ-32 несколько превосходит по ЕД₅₀ пиромекаин, но уступает тримекаину и лидокаину. Проксидол в отличие от МАВ-32 не обладает инфильтрационной анестезией.

По проводниковой анестезии МАВ-32 превосходит эталонные препараты в 2,5 раза по всем показателям. Максимально возможный индекс анестезии (600,0) МАВ-32 имеет в 1,5%-ной концентрации, лидокаин и пиромекаин в 2 и 1%-ном растворах соответственно, а новокаин, тримекаин и проксидол в концентрациях свыше 2% Длительность полной анестезии у МАВ-32 и МАВ в 0,5%-ном растворе более 90 мин, у эталонных препаратов от 0 до 15 мин. ЕД₅₀ МАВ-32 равна 0,21% Токсичность МАВ-32 (табл. 2) при обоих путях введения равна аналогичному показателю новокаина и в 1,5 2 раза меньше, чем у остальных эталонных препаратов и проксидола.

Таким образом, соединение III (МАВ-31) малотоксично и превосходит новокаин, лидокаин, тримекаин, пиромекаин, а также и проксидол по широте фармакологического действия.

МАВ-32 имеет существенные преимущества перед применяемыми в медицине анестетиками и проксидолом.

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности 1-(2-этоксиэтил)-4-оксипиперидина - промежуточного соединения для синтеза гидрохлоридов 1-(2-этоксиэтил)-4- ацилоксипиперидинов, обладающих местноанестезирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового промежуточного вещества для синтеза биологически активных веществ. Синтез нового соединения ведут реакцией 1-(2-этоксиэтил)-4-кетопиперидина с боргидридом натрия в изопропаноле. Выход 99,9%, R_f = 0,18, брутто ф-ла C₉H₁₉NO₂. Синтезируемые на основе нового соединения вещества обладают местноанестезирующей активностью, сравниваемой с активностью новокаина.

1-(2-Этоксиэтил)-4-оксипиперидин формулы

в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлоридов 1-(2-этоксиэтил)-4-ацилоксипиперидинов общей формулы

где R метил, этил, фенил,
обладающих местно-анестезирующей активностью.