ГИДРОХЛОРИД 1-(2-ЭТОКСИЭТИЛ)-4-ЭТИНИЛ-4-БЕНЗОИЛОКСИПИПЕРИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1996 года по МПК C07D211/40 A61K31/445 

Изобретение относится к новому химическому соединению пиперидинового ряда, к гидрохлориду 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-бензоилоксипиперидина формулы I

обладающему местно-анестезирующей активностью, что может быть использовано в медицине.

Цель изобретения поиск новых биологически активных веществ в ряду производных пиперидина, обладающих выраженной местно-анестезирующей активностью и низкой токсичностью.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1. 1-(2-Этоксиэтил)-4-этинил-4-оксипиперидин. В трехлитровую колбу с 2 л жидкого аммиака вносят 205 г (3,65 моль) порошкообразного КОН, в течение 1 ч через раствор пропускают ацетилен. Затем при постоянном перемешивании и барботировании ацетилена приливают 171,24 г (1 моль) 1-(2-этоксиэтил)-4-кетопиперидина в 300 мл эфира. Пропускают HC≡CH еще в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляют на 12 ч при комнатной температуре, при этом происходит частичное испарение аммиака. К остатку приливают 1500 мл воды, экстрагируют эфиром (2,0 л). Из эфирного экстракта выпадает осадок, который отфильтровывают, промывают охлажденным эфиром, сушат. Маточный раствор упаривают до 1/3 объема, выпавший осадок отфильтровывают, промывают охлажденным эфиром, сушат. Получают 171,74 г (87,0% с теоретического) 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-оксипиперидина с т.пл. 81 82^oC (гексан), R_f 0,4.

Найдено, C 67,01; H 9,58; N 7,33.

C₁₁H₁₉NO₂.

Вычислено, C 66,97; H 9,71; N 7,10.

ИК-спектр, ν, см^-1 (CHCl₃, 10^-1 моль/л): 1065, 1113 (C-O), 2347 (C≡C), 3300 (≡C-H), 3580 (O-H).

Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-оксипиперидина белые кристаллы с т.пл. 124 125^oC (этанол).

Найдено, C 56,67: H 8,55; N 6,57; Cl 15,22.

C₁₁H₂₀NO₂Cl.

Вычислено, C 56,52; H 8,25; N 6,0; Cl 15,16.

ИК-спектр, ν, cм^-1 (в таблетке с КСl): 1080, 1110 (C-O), 2109 (C=C), 3210 (широкая) (=C-H, O-H).

П р и м е р 2. Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-бензоилоксипиперидина (I). К 10,0 г (0,05 моль) ацетиленового спирта в 100 мл сухого пиридина добавляют 21,1 г (17,3 мл, 0,15 моль) хлористого бензоила, при этом наблюдается разогревание смеси, раствор оставляют при комнатной температуре в течение 32 ч. Отгоняют пиридин, остаток темная масса подкисляют разбавленной кислотой (НСl, 1:1). Кислый раствор экстрагируют бензолом для удаления нейтральных продуктов, после чего раствор нейтрализуют поташом, основание бензоата I извлекают бензолом, экстракт сушат сульфатом магния. К темно-коричневому раствору добавляют 3 5 г активированного угля, смесь встряхивают в течение 3 ч для поглощения углем смолистых продуктов. Отфильтровывают уголь, упаривают растворитель, остаток сушат в вакуум-эксикаторе, и затем растворяют в 30 мл метилэтилкетона и подкисляют эфирным раствором НСl до рН 3 4, добавляют эфир до легкого помутнения. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром, перекристаллизовывают из смеси метилэтилкетона и этилацетата (1: 3) и получают 10,22 г (59,66% теоретического) гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-бензоилоксипиперидина (I) с т.пл. 173-174^oC, R_f 0,85 (эфир), белое кристаллическое вещество без запаха.

Найдено, C 63,80; H 7,58; N 4,21; Cl 10,00. C₁₈H₂₄NO₃Cl.

Вычислено, C 63,99; H 7,16; N 4,15; Cl 10,49.

ИК-спектр, n, см^-1<(в таблетке с КСl): 690, 717 (Ph), 1060, 1100, 1220 (C-O), 1722 (C=O сл. эфирн.), 2125 (С=С), 3300 (=С-Н).

П р и м е р 3. Испытание биологической активности.

Местно-анестезирующую активность гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-бензоилоксипиперидина (МАВ-23) изучали по общепринятым методикам: терминальную по Ренье, инфильтрационную по Бюльбрингу-Уэйду, проводниковую по Искареву. Острую токсичность исследовали при внутрибрюшинном (в/б) и подкожном (п/к) введении на белых беспородных мышах обоего пола массой 17 22 г. Анализ результатов проводили по показателям: индекс анестезии, ЭК₅₀, длительность анестезии, ЛД₅₀.

Активность и токсичность МАВ-23 сравнивали с аналогичными показателями их структурного аналога проксидола и широко используемых местных анестетиков
дикаина, новокаина, тримекаина, лидокаина, пиромекаина.

Данные по местно-анестезирующей активности приведены в табл.1, по острой токсичности в табл.2;
МАВ-23, не обладая практически значимой терминальной анестезией (табл. 1), высоко активен при инфильтрационной и проводниковой анестезии. Так, при инфильтрационной анестезии индекс МАВ-23 в 0,5%-ном растворе равен 33, в то время как у новокаина в пределах 21 31. Только тримекаин в этой концентрации незначительно превосходит МАВ-23 (индекс анестезии тримекаина равен 36). Длительность анестезии в этой концентрации равна 15 мин у МАВ-23, у эталонов
10 30 мин. По показателю ЭК₅₀ предлагаемый препарат превосходит новокаин, тримекаин и пиромекаин в 1,5 3 раза и равен лидокаину. Проксидол не обладает активностью при инфильтрационной анестезии.

При проводниковой анестезии МАВ-23 значительно превосходит все препараты по всем показателям. Так, если индекс анестезии МАВ-23 в 0,1%-ной концентрации равен 433 (72% от максимальной активности), то у сравниваемых препаратов аналогичная активность появляется в концентрациях 1% и выше. Длительность анестезии у изученного препарата в концентрации 0,1% равна 20 мин, у всех эталонов и проксидола такая длительность появляется в концентрациях 0,5% и выше. По показателю ЭК₅₀ МАВ-23 превосходит сравниваемые с ним вещества в 20 50 раз.

Анализ данных табл.2 показывает, что МАВ-23 менее токсичен, чем проксидол и эталонные препараты в 2 6 раз при внутрибрюшинном введении и в 1,1 13 раза при подкожном введении.

МАВ-23 превосходит проксидол и эталонные препараты по всем показателям инфильтрационной и проводниковой анестезии и обладает более низкой токсичностью.

Проведены также исследования по оценке продолжительности общей анестезии гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-бензоилоксипиперидина (МАВ-23) при проводниковой анестезии. Полученные данные позволяют провести сравнение фармакологического действия предлагаемого соединения и гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-3е-метил-4е-фенилэтил)-4-ацетоксипиперидина (ФАВ-34, аналог по структуре).

Так, продолжительность общей анестезии МАВ-23 в 0,1%-ном растворе немного уступает таковой ФАВ-34 (табл.3), а в 0,5 и 1,0%-ном растворах МАВ-23 действует более продолжительно, чем ФАВ-34.

МАВ-23 в опытах на мышах при введении под кожу в 3,3-3,8 раза менее токсично, чем ФАВ-34 (табл.4). Следовательно, МАВ-23 превосходит ФАВ-34 по широте фармакологического действия.

Таким образом, соединение I обладает выраженной местно-анестезирующей активностью и превосходит известные аналоги по широте терапевтического действия.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, а именно к гидрохлориду 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-бензоилоксипиперидина, обладающему местно-анестезирующей активностью, что может найти применение в медицине. Цель - создание нового более активного вещества указанного класса. Синтез ведут реакцией 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-оксипиперидина с хлористым бензоилом в пиридине при комнатной температуре в течение 32 ч. Выход 59,66%; т. пл. 173 - 174^oC; брутто-ф-ла С₁₈H₂₄NO₃Cl. Продолжительность общей анестезии, вызываемой 0,5%-ным раствором нового вещества составляет 316 мин при токсичности ЛД₅₀= 335 (в/б) мг/кг против 285,4 мин при ЛД₅₀=115 мг/кг для гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-3е-метил-4е-фенилэтил)-4-ацетоксипиперидина. 4 табл.

Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил -4-бензоилоксипиперидина формулы

обладающий местно-анестезирующей активностью.