1-(3-Н-БУТОКСИПРОПИЛ)-4-ГИДРОКСИПИПЕРИДИН В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА В СИНТЕЗЕ ГИДРОХЛОРИДОВ 1-(3-Н-БУТОКСИПРОПИЛ)-4-АЦИЛОКСИПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНОВ, ОБЛАДАЮЩИХ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩЕЙ ИЛИ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1995 года по МПК C07D211/64 A61K31/445 

Изобретение относится к новому производному пиперидола-4, конкретно к 1-(3-н-бутоксипропил)-4-гидроксипиперидину формулы I
являющемуся промежуточным соединением в синтезе фармакологически активных веществ, в частности гидрохлоридов 1-(3-н-бутоксипропил)-4-ацетоксипиперидина (II), 1-(3-н-бутоксипропил)-4-пропионилоксипи- перидина (III), 1-(3-н-бутоксипропил)-4-бензоилоксипиперидина (IV), обладающих местно-анестезирующей и противоаритмической активностью.

Известный структурный аналог описываемого соединения I 1-(2-этоксиэтил)-3e-метил-4е-этинил-4а-гидроксипиперидин формулы V
не обладает фармакологической активностью.

Соединения II-IV, образующиеся из соединения I имеют формулы

обладают местно-анестезирующей и противоаритмической активностью.

На основе известного промежуточного соединения 1-(2-этоксиэтил)-3е-метил-4е-этинил-4а-гидроксипиперидина (V) может быть получен гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-3е-метил-4е-этинил-4а-бензоилоксипипе-ридина (МАВ-39), который является структурным аналогом соединений II-IV, формулы VI
и обладает местно-анестезирующей активностью.

Недостатком указанного соединения VI является умеренная местно-анестезирующая активность.

Целью изобретения является поиск нового производного пиперидола-4, являющегося промежуточным соединением в получении веществ, обладающих повышенной фармакологической активностью.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1.

1-(3-н-Бутоксипропил)-4-гидроксипипе- ридин (I). В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, мешалкой и термометром, помещают 1,51 г (0,04 моль) NaBH₄ в 120 мл изопропанола. При постоянном перемешивании прибавляют 21,32 г (0,1 моль) 1-(3-н-бутоксипропил)-4-оксопиперидина в 50 мл изопропанола. При этом наблюдается незначительное разогревание реакционной смеси. Затем смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и 1 ч при 50-55^oC. К охлажденному раствору прикапывают соляную кислоту до рН 3-4 до полного прекращения выделения газа. Полученную смесь подщелачивают насыщенным раствором NaOH до рН 9-10 и многократно экстрагируют продукт бензолом. Бензольный экстракт сушат сульфатом магния. Отфильтровывают осушитель, упаривают растворитель. Получают 21,15 г (98,24% от теоретического) 1-(3-н-бутоксипропил)-4-гидроксипиперидина, R_f 0,12.

Найдено, C 67,26; Н 11,76; N 6,72
С₁₂Н₂₅NO₂
Вычислено, C 66,93; Н 11,70; N 6,51
ИК-cпектр: ν, cм^-1 (10^-1 моль/л в ССl₄): 1060, 1115 (С-O), 3626 (O-Н).

П р и м е р 2.

Гидрохлорид 1-(3-н-бутоксипропил)-4-ацетоксипиперидина (II). К 3,0 г (0,0139 моль) соединения I в 13,3 мл (0,141 моль) уксусного ангидрида приливают 9,9 мл (0,141 моль) хлористого ацетила. При этом наблюдается разогревание смеси. Раствор оставляют при комнатной температуре в течение 24 ч. отгоняют избыток реагентов, остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают 3,52 г (86,06% от теоретического) гидрохлорида 1-(3-н-бутоксипропил)-ацетоксипиперидина (II), т.пл. 164-166^oC, R_f0,82.

Найдено, C 57,22; Н 9,53; N 4,70; Cl 12,01.

С₁₄H₂₈NO₃Cl
Вычислено, С 57,23; H 9,60; N 4,77; Cl 12,06.

ИК-спектр, ν, см^-1 (в таблетке KCl): 1115, 1235 (С-O), 1745 (С=O cл. эфирн.).

П р и м е р 3.

Гидрохлорид 1-(3-н-бутоксипропил)-4-пропионилоксипиперидина (III). К раствору 5,0 г (0,0232 моль) соединения I в 29,2 мл (0,232 моль) пропионового ангидрида приливают 20,2 мл (0,232 моль) хлористого пропионила. При этом наблюдается разогревание реакционной среды, раствор оставляют при комнатной температуре в течение 24 ч. Отгоняют избыток реагентов, остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают 5,62 г (78,7% от теоретического) гидрохлорида 1-(3-н-бутокси- пропил)-4-пропионилоксипиперидина (III), т.пл. 170-172^oC, R_f 0,81.

Найдено, C 58,47; Н 9,82; N 4,82; Сl 11,54
С₁₅H₃₀NO₃Cl
Вычислено, C 58,52; Н 9,82; N 4,55; Cl 11,52
ИК-спектр, ν,см^-1 (в таблетке c KCl): 1190, 1112 (С-O), 1740 (С=O cл.эфирн.).

П р и м е р 4. Гидрохлорид 1-(3-н-бутоксипропил)-4-бензоилоксипиперидина (IV). К 4 г (0,0186 моль) соединения I прибавляют 3,38 г (2,78 мл, 0,0241 моль) хлористого бензоила. При этом наблюдается разогревание реакционной смеси. После охлаждения раствор оставляют при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь густую стеклообразную массу перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 7,86 г (95,2% от теоретического) гидрохлорида 1-(3-н-бутоксипропил)-4-бензоилоксипиперидина (IV), т.пл. 180-182^oC, R_f0,8.

Найдено, C 64,20; Н 8,54; N 3,74; Сl 10,02
С₁₉H₃₀NO₃Cl
Вычислено, C 64,12; Н 8,49; N 3,94; Cl 9,96.

ИК-спектр, ν,см^-1 (в таблетке с KCl): 720 (Ph): 1100; 1120; 1270 (С-O); 1735 (C=O cл.эфирн.)
Испытание биологической активности.

Гидрохлориды 1-(3-н-бутоксипропил)-4-ацет (II), пропионил (III) и бензоил (IV) оксипиперидина под шифрами МАВ-52, МАВ-53 и МАВ--54 cоответственно испытаны на кафедре фармакологии Алма-Атинского государственного медицинского института на местно-анестезирующую и противоаритмическую активность и острую токсичность.

Активность веществ при поверхностной анестезии определяли на роговице глаза кроликов по методу Ренье, при инфильтрационной на морских свинках по методу Бюльбринга-Уэйда, при проводниковой на обнаженном седалищном нерве лягушек по методу, описанному Н.А. Искаревым и В.В. Аракеловой. Антиаритмическое действие изучалось на белых беспородных крысах-самцах с использованием моделей хлоридкальциевой и аконитиновой аритмии.

Фармакологическая активность и токсичность новых соединений сопоставлялись с аналогичными данными эталонных препаратов: новокаина, тримекаина, лидокаина и пиромекаина (местно-анестезирующая активность): лидокаина и этмозина (противоаритмическая активность) по показателям: продолжительность местно-анестезирующего действия, ЭК₅₀, ЭД₅₀, выживаемость, предупреждающее действие и ЛД₅₀. Данные приведены в табл. 1-3.

Активность соединений II-IV (MАВ-52-54) cравнивалась с таковой гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-3е-метил-4е-этинил-4а-этинил-4а-бензоилоксипиперидина (МАВ-39).

При терминальной анестезии МАВ-54, как и МАВ-39, малоэффективно. При введении лишь 5%-ных растворов они вызывают анестезию, продолжительностью 45 и 56,87 мин соответственно (табл.1). МАВ-52 и МАВ-53, а также эталонные препараты неактивны.

При анализе данных проводниковой анестезии оказалось, что продолжительность в 0,5%-ном растворе анестезии у МАВ-52 в раза превосходит таковую новокаина. МАВ-54 в концентрации 0,1% оказывает действие длительностью 168 мин, эталонные препараты в этой концентрации неактивны МАВ-39 действует в течение 160 мин. В концентрации 0,5% МАВ-54 значительно дольше действует, чем эталонные препараты и МАВ-39. По показателю ЭК₅₀ МАВ-54 (ЭК₅₀ 0,0015%) превышает эталонные препараты в 270-600 раз (ЭК₅₀0,41-1,01%) и МАВ-39 в 11,9 раз (ЭК₅₀ 0,01785%).

При инфильтрационной анестезии МАВ-54 вызывает выраженное действие в 0,1% -ной концентрации длительностью 35 мин. Эталонные препараты действуют в концентрации 0,25% и выше. В 0,5%-ных растворах продолжительность действия равна 16,3 (новокаин), 31,2 (тримекаин), 27,5 (лидокаин), 33,3 (пиромекаин) мин и 71,0 (МАВ-39) мин; в то время как МАВ-54 действует в течение 75,83 мин. По показателю ЭК₅₀ МАВ-54 превосходит эталонные препараты в 10-25 раз, а МАВ-39 в 4 раза.

МАВ-52, 53 и 54 изучены на противоаритмическую активность при сравнении их с действием лидокаина и этмозина. Так, в дозе 0,5 мг/кг при хлоридкальциевой аритмии МАВ-52, 53 и 54 обеспечивали выживаемость и антифибрилляторный эффект в 100% случаев, тогда как у лидокаина и этмозина эти показатели соответственно равны 50% и 16,6% (табл.2).

На модели аконитиновой аритмии этот показатель составлял для МАВ -53 83,3% МАВ-53 66,6, МАВ-54 66,6% а для лидокаина 37,5% в дозе 10 мг/кг, этмозина 33,3% в дозе 1,0 мг/кг, тогда как МАВ исследовались в дозе 0,5 мг/кг.

Анализ данных по токсичности (табл.3) свидетельствует о том, что при внутрибрюшинном введении МАВ-52 и 53 менее токсичны эталонных препаратов и равны МАВ-39. По показателю ЛД₅₀ МАВ-54 сопоставим с этмозином и пиромекаином и менее токсичен лидокаина. МАВ-54 уступает по этому показателю новокаину, тримекаину и МАВ-39.

Таким образом, 1-(3-н-бутоксипропил)-4-гидроксипиперидин является промежуточным соединением для синтеза соединений, обладающих местно-анестезирующей и противоаритмической активностью. При проводниковой и инфильтрационной анестезии МАВ-54 превосходит эталонные препараты и МАВ-39 по продолжительности действия и ЭК₅₀, МАВ-52, 53 и 54 на моделях хлоридкальциевой и аконитиновой аритмии превосходят по активности лидокаин и этмозин. МАВ-52 и 53 менее токсичны эталонных препаратов и равны МАВ-39 при внутрибрюшинном введении. МАВ-54 токсичнее новокаина, тримекаина и МАВ-39, сравним с пиромекаином и менее токсичен, чем лидокаин.

Использование: в качестве промежуточного продукта в синтезе гидрохлоридов 1-(3-н-бутоксипропил)-4-ацилоксипроизводных пиперидинов, обладающих местно-анестезирующей или противоаритмической активностью. Сущность изобретения: продукт 1-(3-н-бутоксипропил)-4-гидроксипиперидин. Реагент 1:1-(3-н-бутоксипропил)-4-оксопиперидин. Реагент 2: боргидрид натрия. Условия реакции: в среде изопропанола при температуре от комнатной до 50-55°С. 3 табл.

1-(3-н-Бутоксипропил)-4-гидроксипиперидин формулы

в качестве промежуточного продукта в синтезе гидрохлоридов 1-(3-н-бутоксипропил)-4-ацилоксипроизводных пиперидинов, обладающих местно-анестезирующей или противоаритмической активностью.