СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНПРЁГНАДИЕНОВ Советский патент 1972 года по МПК C07J5/00 

Изобретение отнбсйтся К .способу лолучеПия :новых галогенйрегнадиенов, обладающих физиологической активностью.

Применение известного способа галоидирования (поаволило получить новые соединения, Имеющие ценные свойства.

.Предлагаемый способ .получения галогенпрегнадиенов формулы

CHgRi 0

Нз

.ГДе / j-свободная или этерифицирозаяная оксилруп.на.

Н ОН

/ Ч

- rpyiHina

или

ооссн/

X - атом водорода или фтора, или R вместе с X - 9,11-двойная связь или 9р, Ир-эпоксигрушла, У - атом водорода, свободная или этерифицирова.нная в сложный эфир оксигрулпа, заключается в том, что соединение формулы

10

где Ri - свободная или этерифицированная оксигруппа,

Н ОН

/

/

Rz - груола

или

ооссн.

X - атом водорода или фтора, Y-атом водорода, свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигрутпа, хлорируют по 1,2двойной связи преимущественно в среде диоксана в .присутствии пропионовой кислоты, от полученного 1,2-дихлор1Нроизвод.ного отщепляют хлористоводородную кислоту, преимущественно триэтиламином, с выделением целевого

продукта в свободном виде или переводом в эфиры известными приемами.

ского рядов, в частности, с 1-18 атомами углерода.

Эфирные прутпы могут быть также производными ортокарбоновых кислот, например ортомуравьиной, ортоуксусной или ортолропиояовой, иричем от этих кислот как и от названных дикарбоновых можно получить щик iичecкиe 17,21-сложные эфиры.

В качестве этерифицированных в простой эфир оксигруии следует назвать в особенности те группы, которые являются производными спиртов с 1 -18 атомами углерода (как низших алифатических аия-ртоъ, так и моноцикличеоких арил-низших алифатических или гетероциклических спиртов, например а-тетра1Пидр011И|раН1ола или фурайола).

Хлорирование лроводят в инертном растворителе, диоксане, в присутствии карбоновой кислоты, например лропионовой, лри низкой температуре в темном месте. Отщепление хлористого водорода от 1,2-дихлорсоединений осуществляют о-бработкой основанием, например, триэтиламином, пиридином или колидином.

Свободные оксигруппы этерифидируют в сложный эфир в положениях 17 и- 21. Молсно изготовить как сложные 17а- или 21-моноэфиры, так и сложные 17а, 21диэфиры. Для изготовления сложных 21-мо-ноэфиров 21оксисоединения обрабатывают производными карбоновой кислоты, предпочтительно ангидридом или галогенидом кислоты, например ,в трет, основании как пиридине.

Свободная оксигруппа в положении 17а может быть этерифицирована селективно в сложный эфир известным методом. Так изготовляют, например, алкилированием ангидридом карбоновой кислоты, ацетангидридом, прибавляя сильную кислоту, особенно ароматическую сульфоновую, например п-толуолсульфоновую кислоту как катализатор, сложные 17сс, 21-диэфиры и затем омыляют сложную 21-эфирную группу в мягких условиях. Для этого употребляют, в |частности, растворы карбоната или бикар боната щелочного металла в водном алифатическом алкоголе, .метаноле или этаноле.

Из соединений, имеЮ|Щих в положениях 17а и 21 свободные оксигруппы, получают при реакции обмена со сложным ортоэфиром типа R-С{ОК)з, причем R означает атом водорода или алкилостаток и R - алкилостаток, Б присутствии сильной кислоты, например «толуолсульфонов-ой КИСЛОТ1Ы в качестве катализатора, в инертном растворителе, .в частности бензоле, циклические сложные 17а, 21ортоэфиры. Слабой органической кислотой, например щавелевой, селективно гидролизуют сложную 21-эфирную связь, причем получают сложный .17а-моноэфир.

Если необходимо, этерифицируют свободную оксигруппу в положении 21 в простой эфнр предпочтительно реактивными производными названных спиртов. Так получают простые 21-тетрагид ропираниловые эфиры с дигидропираном в инертном растворителе, как тетрагидрофуране, простом этиловом эфире или хлороформе, в присутствии фосфороксиXлорида.

5 Пример 1. 30,0 г А-6сс-фтор-16а-метил1 IP, 17а-дйокси-21-ацетокси-3,20-диоксо-прегнадиена (параметазон-ацетат) растворяют в 150 мл диоксана. Охлаждают до начинающейся кристаллизации диоксана, подливают сразу 150 мл раствора из 84 г хлора в 1000 мл пропионовой кислоты и оставляют на два дня в темном месте при О-5° С. Затем реакционный раствор выгружают в 15 л воды. Экстрагируют четыре раза 1 л метиленхлорида и зкс5 тракты по очереди промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и опять водой. Промытые, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и полностью упаривают в вакууме

0 (температура бани 30-35° С). Получают 48,2 г Д-6а-фтор-1,2-дихлор-16а-метил-11р,17диокси-21 - ацетокси - 3,20-диоксо-прегнена; (с 0,9% в диоксане); Ямакс- этиловый спирт высшей очистки - 250 мл{к

5 (8 10500).

Дихлорид не стабильный и разлагается, если его оставляют при комнатной температуре. Пример 2. Растворяют полученные 48,2 г Д-6а-фтор-1,2-дихлор- 16а-метил-11 р, 17а-ди окси-21-ацетокси-3,20-диоксо-прегнена в500ж. пиридина и оставляют при комнатной температуре, причем можно наблюдать постепенный (переход цвета от розового к желто-коричневому. Затем выгружают реакционный раствор

на смесь - 3 кг льда, 10 л воды и 2 л концентрированной соляной кислоты. Экстрагируют пять раз 1 л метиленхлорида и экстракты по очереди промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и еще

раз водой. Промытые, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и полностью упаривают в вакууме. Для очистки кристаллизуют остаток от упаривания, прибавляя немного активированного угля из ме танола, и получают 21,0 г Д-6а-;фтор-2-хлор16а-метил-1 ip, 17а-диокси-21-ацетокси-3,20диоксо-прегнадиейа, т.пл. 232-233°С; ,а z +55° (с 1 % в диоксане); Ямакс - этанол- 251 ммк (е,14700).

В инфракрасном спектре (Nujol) видны полосы поглощения три 2,76, 2,86,5,71,5,77,6,00, 6,09, 8,14, 9,41, 9,60, 9,92, и 10,87 ж/с. Пример 3. 9,4 г Д-6а-фтор-2-хлор-16а5 метил-lip, 17а-диокси-21-ацетокси-3,20-диоксо-прегнадиена растворяют в 400 мл метанола, нагревая до кипения и пропуская азот. После этого охлаждают полученный раствор под азотом до 1-3° С и прибавляют в течение

0 15-30 мин по каплям раствор 1,7 г бикарбоната натрия ,в 50 мл воды. Реакционный раствор продолжают перемешивать в продолжение ночи при 1-3°С под азотом, причем постепенно выкристаллизовывается реакционпосредством тонкослойной хроматографии на силикагеле толуол-уксусным эфиром (1:1) как растворителем. .После омыления в течение 10-15 час в реакционном растворе невозможно больше обнаружить исходного материала. Теперь реакционную смесь выгружают в 2 л воды. Экстрагируют несколько раз метиленхлоридом, лромы.вают экстракты но очереди несколько раз водой, сушат их «ад сульфатом натрия, фильтруют и полностью ушаривают. Выход кристаллического сьгрого нродукта, плавящегося при 175° С, составляет 7,65 г. Продукт является чистым в тонкослойио-хро.матографическом отношении (силикагель, толуол-уксусный эфир 1:1). Для дальнейшей очистки кристаллизуют слегка желтоватый сырой Лродукт из уксусного эфира, причем сначала иолучают 2,87 г А -6а-фтор-2-хлор16а-метил-11|3, 17а, 21-триокси-3,20-диоксоп регнадиена, т. пл. (180°С) 181-182°С.

Из маточного раствора после сгущения получают дополнительно тот же продукт.

Пример 4. 9,0 г A-ба, 9а-дифтор-16аметил-1113, 17а-диокси-21 -а1Цетокси-3,20-диоксо-:прегнадиена (фторометазоновый ацетат) растворяют, нагревая, в 750 мл чистого дио.ксана. После охлаждения до начинающейся кристаллизации диоксана подливают сразу 66 мл раствора из 36 г хлора в 500 мл чистой про-пионовой кислоты и все оставляют в темНОМ месте «а семь дней при О-5° С. Реакционный раствор выгружают в 3 л ледяной воды. Экстрагируют трижды 500 мл метиленхлорида и экстракты промывают по очереди водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и опять водой. Промытые, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и полностью упаривают в вакууме (температура бани 30-35°С). Получают 11,7 г , 9а-дифтор-1,2-дихлор-16аметил-11 р, 17а-диокси-21 -ацетокси-3,20-диок€о-прегнена. В инфракрасном спектре (метиленхлорид) -полосы поглощения видны при 2,80, 3,95, 5,75, 5,95, 7,25 8,20, 8,85, 9,45, 9,60, 10,05 и 11,35. Дихлорид не является стабильньш и разлагается, если его оставляют при комнатной температуре.

Растворяют 11,7 г A-ба, 9а-дифтор-1,2-дихлор-16а-метил-11р, 17а-диокси-21-ацетокси3,20-диок-со-:прегнена в 150 мл чистого пиридина и раствор оставляют на 24 час при комнатной температуре, причем можно наблюдать постепенный переход цвета от розового к желтому. Реакционный раствор затем выгружают в 1 л охлаледенной льдом н. соляной кислоты. Экстрагируют пять раз 250 мл метиленхлорида и экстракты ло очереди промывают несколько раз охлажденной льдом н. соляной кислотой, водой, охлажденной льдом, насыщенным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Промытые и после этого объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и полностью упаривают в вакууме. Хроматографируют полученный

коричневатый частично кристаллический сЫрой продукт (10 г на 750 г силикагеля, диаметр колонны 6 см) и элюируют сначала толуол-уксусным эфиром 95 : 5, затем 90 : 10 и,.

5 наконец, 80 : 20. Из первый погонов (функции 69-80) получают после концентрирования 0,7 г A-ба, 9а-дифтор-2-хлор-16а-метил-17аокси-1 IP, 21-диацетокси-3,20-диоксо-прегнадиена, т. пл. (240° С) 246-250° С;

+90° (с-1% вдиоксане); Лмакс-этиловый спирт высшей очистки--245 ммк (е 14600).

Функции 86-115 вместе полностью выпаривают и остаток их этилового спирта высшей

5 очистки повторно растворяют. Получают 2,4 г , 9а-дифтор-2-хлор-16а-метил-11|3, 17адиокси-21-а|Цетокси-3,20-дио.ксо - (прегнадиена, плавящегося между 200-210° С; : + 61° ( вдиоксане); №1акс - этиловый

0 спирт высшей очистки - 246 ммк (е 16100). Из маточных растворов можно дополнительно получить после концентрирования то же соединение.

5 Пример 5. 18,0 г A-ба, 9а-дифтор-16осметил-1 ip, 17а-диокси-21-триметил-ацетоксп3,20-диоксо-прегнадиена растворяют в 1500 мл чистого диоксана. Охлаждают до начинающейся кристаллизации диоксана, подливают

0 сразу 90 мл раствора из 72 г хлора в 1000 мл пропионовой кислоты и оставляют на семь дней при О-5° С в темном месте. Исходную смесь перерабатывают (описано в примере 1) и получают 22.7 г A-ба, 9,а-дифтор-1,2-ди5 хлор-16а-метил-1 ip, 17а-диокси-21-три.метилацетокси-3,20-диоксо-прегнена, плавящегося при 200° С.

К полученным 22,7 г , 9а-дифтор-1,20 дихлор-16а-метил-1 IP, 17а-диокси-21-триметил-ацетокси-3,20-диоксо приливают 300 мл чистого сухого пиридина, тотчас же образуется светло-коричневый прозрачный раствор. Его оставляют на два дня при комнатной температуре и перерабатывают согласно примеру 2. Получаемый коричневый кристаллический сырой продукт (20,9 г) хроматографируют на 2300 г силикагеля (диаметр колонны 12 см с толуол-уксусным 95:5. После

0 выделения первого погона (функции 10-25) функции 38-61 выпаривают и остаток из уксусного эфира перекристаллизовывают. Получают 4,86 г A-ба, 9а-дифтор-2-хлор-16аметил- up, 17а-диокси-21 -триметил-ацетокси5 3,20-диоксо-прегнадиена, т. цл. (242° С) 243- 244° С; (,8% в диоксане);

Ямаке - ЭТИЛОВЫЙ ОПИрТ ВЫСШеЙ ОЧИСТКИ -

247 ммк (8 16200).

60

С1

или этерифицированная

где- свободная оксигруппа,

/Н/Н

X - атом

Rz - rpVinna Сили

ОН ООССН,

водО|рода или фтора, или R вместе с X - 9,11двойная связь или Эр, 11р-элокси:пру|П,па, У - атом водорода, свободная или втерифицированная в сложный эфир оксигруппа, отличающийся тем, что соединение формулы

8 или этерифвцированная

где 1 - свободная оксигруппа.

Н ОН

/

группа

или

ооссн,

X - атом водорода или фтора, У- атом водорода, свободная или этерифицированная в сложный эфи|р окси.групла, хлорируют .по 1,2двойной связи, от полученного 1,2-дихлор1Производного отщепляют хлористоводородную кислоту, с выделением проду кта в свободном виде или переводом в эфиры известными приемами.

2. Способ 1ПО 1П. 1, отличающийся тем, что присоединение хлора ло 1,2-ДБОЙной связи осуществляют .в инертном растворителе, налрнмер диоксане, в присутствии низшей алифатической .карбоновой

кислоты, например пропионовой.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что отщепление хлористого водорода от 1,2-дихлорпроизводного осуществляют обработкой основанием, например триэтиламином.