2-Бензилокси-5-эпоксибензамид в качестве полупродукта для синтеза гидрохлорида 2-гидрокси-5 @ 1-гидрокси-2[N-(1-метил-3-фенилпропил)]-аминоэтил @ бензамида, обладающего @ - и @ -адреноблокирующей активностью Советский патент 1992 года по МПК C07D303/20 C07D303/46 

Изобретение относится к оксиранам, а именно к новому химическому соединению - 2-бензилокси-5-эпоксибензамиду формулы I

с,н,сн2оCNII, О

СхН0Я:

которое может быть использовано в качестве полупродукта для синтеза гидрохлорида 2-гидрокси-5{1-гиДрокси-2 М-(1-метил-3-фе- нилпропил)аминоэтил}бензамида, обладающего а- и /3-адреноблокирующей активностью и используемого в медицинской практике под названием лабета/юл при лечении гипертонической болезни.

Известен 2-бензилокси-5-бромаце- тилбензамид. используемый в качестве полупродукта в синтезе лабеталола. Последний получают конденсацией 2-бен- зилокси-5-бромацетилбензамида с М-бензил-Г 1-(1 -мети л-3-фе ни л)проп ил амином в диметилформамиде в присутствии углекислого калия,восстановлением полученного аминокетона боргидридом натрия в этиловом спирте и дебензилированием выделенного гидро- хлоридэ 2-бензилокси-5-{1 -гидрокси-2- М-бензил-М-(1 -мети л-3-фени л пропил

VJ

О

СП

го ю со

миноэтил}бензамида в этиловом спирте ри комнатной температуре при давлении атм в присутствии 20%-ного палладия на гле по следующей схеме:

Л . N-C си,сцен, W

о -О-с -сн,Вг кн-сн-%

«Ц

СЛ

NoBH,

KjCOj/ОМФА

о Hj-с

на

сн, о

СеН, 9«з

ел ел .

ей. c-CHj-N-сн-сн,сн,

2 НС1

«L. уЬя-счГ -01.-01

сн, он сн.

20%Pd/t

ел

CHj

44...J

HO-Q-CHу

на еН:

CHj-NH-CH-CH,

oa сн,

Недостатками известного соединения являются сложность синтеза лабеталола за чет многостадийное™, использование спеифичного катализатора, большого количетва органических растворителей.

Цель изобретения - изыскание новых эпоксипроиэводных, позволяющих при использовании их в качестве полупродукта получить конечный продукт по более простой технологии.

Поставленная цель достигается использованием предложенного соединения формулы I.

Соединение формулы I получают взаимодействием 5-бромацетил-2-бензилокси- бензамида с боргидридом натрия в метиловом спирте при молярном соотношении 1:6 при 3-5°С либо восстановлением боргидридом натрия в щелочной среде по

схеме

с

NoBH4 2 NoBH4 2NNoOH

VW-p-ecH;Br тонн,

сЛ-сн,о-р-сн-сн2

CONK, Ч°

Чистота синтезированного соединения проверена тонкослойной хроматографией на пластинах Sllufot-UV-254, подвижная фаза - бензол:ацетон (3:1). Соединение представляет собой кристаллическое веще- ство белого цвета, растворимое в эфире, бензоле, спирте, нерастворимо в воде.

Пример 1.2 Бензилокси-5-эпокси- бензамид (Q.

К суспензии 6,96 г (0.02 моль) 5-брома- цетил-2-бенэилоксибензамида в 150 мл метилового спирта добавляют небольшими порциями при перемешивании в течение 70 мин 4,56 г (0,12 моль) бор гидрид а натрия, поддерживая температуру реакционной

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

среды в пределах 3-5°С. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 4 ч и оставляют на ночь. Добавляют 150 мл воды, перемешивают при комнатной температуре 40 мин и оставляют в холодильнике на 2-3 ч. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают холодной водой и сушат на воздухе. Выход 4,1 г (76,2%), т.пл. 118-119°С, Rf 0,51.

Найдено.%: С 71,42; Н 5,80; N 5,44.

CieHisNOa.

Вычислено,%: С 71.36; Н 5,61; N 5,20.

ИК-спектр (в вазелиновом масле), v. см 1: 1510.1580,1610(С-С аром). 16301670(ОО), 3180. 3430 (МН2).

Спектр ПМР (СООз + ТМС), 6 . м.д.: 8,29-6,23 (ЮН, м, аром, протоны и NH2); 5,01 (2Н, с. СН2Рп); 3,76 (1Н, м, СН); 3,18 и 2,73 (по 1Н,дхдСН2-0),

М 269 (мэсс-спектрометрически).

Пример 2. 2-Бензилокси-5-эпокси- бензамид (),

К суспензии 40 г (0,114 моль) 2-бензи- локси-5-бромацетилбензамида в 416 мл метилового спирта прибавляют по каплям смеси 8,66 г (0,228 моль) боргидрида натрия в 80 мл воды и 62,5 мл 2 н.раствора гидроокиси натрия при 5-10°С. Смесь перемешивают 2 ч при 10°С, кристаллы отфильтровывают и промывают на фильтре холодной водой, сушат на воздухе, затем в эксикаторе.

Выход 27 г (87,3%). т.пя. 119-120°С, Rf 0.51 (силуфол, бенэол;ацетон, 3:1).

Найдено,%; С 71,71; Н 6,01; N 5.46.

CieHisNOs.

Вычислено.%: С 71 36: Н 5.61; N 5,20.

ИК-спектр. v . см 1: 1580. 1600. 1610 ( аром); 1635(С-О); 3200, 3410 (NH2).

На основе 2-бензилокси-5-эпоксибен- замида согласно нижеприведенному примеру 3 можно получить гидрохлорид 2-гидрокси-5-{1-гидрокси-2 Ы-(1-метил-3- фенилпропил;,)аминоэтил} бензамид, обладающий а- и /3 -адреноблокирующей активностью.

Пример 3. Гидрохлорид 2-гидрокси- 5-{1-гидрокси-2-{М-{1-метил-3- фенил пропил) аминоэтил)} бензамида

Смесь 1.35 г (0,005 моль) 2-бензилокси- 5-эпоксибензамида. 1,18 г (0,005 моль) N- бензил-М-(1-метил-3-фенил)пропиламина, 1-2 капель воды кипятят с обратным холодильником в 40 мл метилового спирта 24-30 ч. Растворитель отгоняют, остаток кипятят с 30 мл гексана, охлаждают, растворитель декантируют, добавляют 100 мл метилового спирта, 2 г 10%-ного палладия на угле и гидрируют водородом при комнатной температуре и нормальном давлении до нэсы

щения. Фильтруют, растворитель отгоняют, остаток при легком нагревании растворяют в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и добавляют эфирный раствор хлористого водорода, фильтруют, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, кристаллы кипятят 5-10 мин в ацетоне, охлаждают, фильтруют и промывают на фильтре ацетоном.

Выход 0,55 г (30,2%), т.пл. 191-193°С, Rf 0,63 (на силуфоле, бутиловый спирт:уксус- ная кислота:вода, 4:1:1).

Найдено, %: С 62,71; Н 6,98; N 7,95; С 10,20.

C19H25N203CI.

Вычио)ено,%:С62.54;Н6.91; N7,68:09,72.

ИК-спектр (в вазелиновом масле),см : 1510, 1580, 1610 ( аром); 1650, 1680 (СО); 3190, 3350 (МН2, ОН).

Использование в качестве исходного соединения 2-бензилокси-5-бромацетил- бензамида влечет за собой такие недостатки, как многостадийность, использование специфичного катализатора, большого количества органических растворителей (уксусная кислота, бензол, эфир, этиловый спирт, диметилформамид).

Использование же в качестве исходного продукта 2-бензилокси-5-эпоксибензэмида во взаимодействие с М-бензил-М-(1-метил- 3-фенил)пропиламином, т.е. с тем же компонентом, что и в случае аналога по структуре, позволяет значительно упростить процесс получения целевого продукта.

Сущность синтеза конечного продукта заключается в том, что 2-бензилокси-5-эпок- сибензамид вводят во взаимодействие с N-6en3Hfl-N-(1 -метил-3-фенил)пропиламин - ом в метиловом спирте в присутствии 1-2 капель воды, дебензилируют без выделения промежуточного продукта в метиловом спирте при комнатной температуре и нормальном атмосферном давлении в присутствии 10%-ного палладия на угле и переводят образовавшийся 2-гидрокси-5

{1-метил-2- М-)1 -гид рокси-3-фенил пропил) аминоэтил) бензамид в гидрохлорид по схеме

vЈ

но-О-сн- он

НС1

сн н-сн-оц-сн н, cv

Таким образом, использование предлагаемого соединения в процессе синтеза ла- бетэлола позволяет значительно упростить процесс, а именно исключить использование ряда органических растворителей, сократить число стадий процесса, исключить использование специфичного катализатора (благодаря дебензилированию именно ос- нования, а не гидрохлорида) и осуществить процесс в более мягких условиях (при комнатной температуре и нормальном атмосферном давлении).

Формула изобретения 2-Бензилокси-5-эпоксибензамид формулы

WH,0-fXH-CH

rwu О

CNH,

в качестве полупродукта для синтеза гидрохлорида 2-гидрокси-5-{1-гидрокси-2-1М-(1- метил-3-фенилпропил)-аминоэтил) -бензамида, обладающего а- и /3-адреноб- локирующей активностью.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 2-бенэи- локси-5-эпоксибензэмиду, который может быть использован для синтеза гидрохлорида 2-гидрокси-5{1-гидрокси-2 М-(1-мети л-3-фе нил про ли л)аминоэтил }бенэами- да, обладающего а - и ft -адреноблоки- рующей активностью. Цель - выявление промежуточных соединений. Получение ведут реакцией 5-бромэцетил-2-бензилокси- бензамида с боргидридом натрия в метиловом спирте при молярном соотношении 1:6 и при 3-5°С либо восстановлением боргидридом натрия в щелочной среде. Ё