СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Советский патент 1973 года по МПК C07C91/10 

Изобретение относится к способу получения новых физиологически активных веществ, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Известен способ получения произ водных ами ноэта1ноламина общей формулы f V ОСНг СН- СН I ОН заключающийся в том, что соединение общей формулы V СНг- СН- CHr-N- СН где X, Y-водород, -СИ2СбН5, подвергают гидролизу. Предлагаемый способ получения рацемических или онтически активных производных амипоэтанола общей формулы Кэ СНОН- СНКгЖ- C(R5)2-CHrCHOPjA е RI - водород, низщий алкил или алкокR2 - водород, Метил, этил; Rs - водород, метил; R4 - водород или низший алкил; RS - водород или оксигруппа; А - фенил, который может быть замещен Галогеном, низщим алкилом, низщей адкокси- и/или оксигруппой или конденсированный бицикл, ;на основе известной реакции -получения ок- и аминосоединений позволяет получить единение с иными свойствами но сравнею с известными. Данный способ заключается в том, что соенение общей формулы VСИОН- СШ2- N- С(В 5)г- Б, е Ri-Rs и А - имеют указанные значения; Rg и R - тидрогенолитически отщепляемые радикалы, предпочтительно бепзиловый радикал, причем один из радикалов может быть атомом водорода.

.подвергают гидрогенолизу в присутствии палладия на угле, или 1платипы па угле, или никеля на угле в качестве катализатора. Целевой -продукт выделяют в виде осповапия или соли.

Пример 1. 1-(4-Гидроксифепил) - 1 - гид-рокси-2-(3-феяил - 3 - гидрокси) - пропил аминоэтаи (форма V). 15,25 г р-бепзилоксиш-бромацетопфепана с 12 г ,-бепзил-л -(3-фенил-З-гидрО(Кси) - пропиламипа (получеп из ш-бензиламипопропиофеиопа путем восстано.влеиия с боргидридом натрия) в 100 мл адетонитрила в течепие 90 мип кипятят потоком в присутс1вии И г соды. 9,3 г образовавшегося 4-бензилокси - со - N-бепзил- (3-фенил - 3 - гидрокси) - пропиламипо - апетофепона (т. пл. 101°С, :выход 93% от теоретического) в 45 мл этанола сначала смешивают с 0,8 м-г боргидрида натрия через 1 час - еще с 0,8 г. Через 2 час этанол отгоняют, остаток поглощают уксусным эфиром, экстрагируют всдо; в-стряхива-нием, сущ.ат сульфатом натрия и раствор сгущают. Затем остаток поглощают уксусным эфиром, смешивают с рассчитанным количест1вом эфириой соляной кислоты и после затравливания кристаллами -получают 4,5 г обозначенной Y диастереомерной формы образовавшегося 1-(4-бензилокси - фенил) - 1-гидрокси - 2-N-(3 - фенил - 3 - гидрокси) - пропил N - бензил - аминоэтана в качестве гидрохлорида (т. пл. 142°С, из ацетонитрила).

Маточный раствор содержит Х-диастереомеры. Для обезбензилирования 25,2 г этого вещества в 250 мл метанола гидрируют с пикелем Репея в качестве катализатора при 60°С и 5 ати до поглощения необходимого для отцепления двух бензоловых групп количества водорода. После удаления катализатора метанол отгоняют и в небольшом количестве воды с потащом освобождают основание и изолируют уксусным эфиром. Образовавшийся с 75%-ным выходом 1-(4-гидроксифенил)-1-гидрокси-2- 3-фенил-3-гидрокси)-пропил - а.миноэтан (форма V) имеет т. пл. 112°С (из ацетонитрила) и дает сульфат (т. пл. 150°С, примерно при 140°С начинает плавиться).

Пример 2. 1-(4-Гидроксифепил) - 1 - гидрокси - 2 - (3 - фенил - 3 - гидрокси)-пронил аминоэтан (фор-ма X). Маточный раствор из примера 1 с Х-диастереомером 1-(4-бензилокси-фенил) - 1 - гидрокси - 2 - N - |(3 - фенил 3-гидрокси)-пропил - N - бепзиламиноэтаиа сгущают, а амин с небольшим количеством уксусного эфира доводят до кристаллизации (т. пл. 116-118°С, из уксусного эфира) и гидрируют описанным в примере 1 образом. 1-(4Гидроксифеннл) - 1 - гидрокси - 2 - {(3-фепил3 - гидрокси) - пропил - аминоэтан (форма X) имеет как основание т. ил. 158°С (из ацетонитрПла).

Пример 3. 1-(3-Гидроксифенил) - 1-гидрокси - 2 - {(3 - фенил - 3 - гидрокси) - пропил аминоэтан. 3 - Бензилокси - со - бромацетофеноя, как описано в примере 1, с ;М-бензил-М(3-фепил-З-гидрокси) - пропиламииом превращают в соответствующий аминокетон (90% выхода, т. пл. биоксалата 173°С) и затем в этаноле восстанавливают с боргидридом иатрия. Продукт Восстановления как основание

отделяют с уксусным эфиром, который отгоилют, а остаток в метаноле после добавления раствора хлористого палладия и активного угля при 60°С и 5 ати гидрируют в 1-(3-гидр01Ксифенил) - 1 - гидрокси - 2 - {(3 - фенил-3-гидрокси) - пропил - аминоэтап.

Соединение кристаллизуется как бензоат (т. пл. 128°С, из ацетопитрила).

Пример 4. 1-(4-Гидроксифенил) - 1 - гидрокси - 2 -(3 - фенил - 3 - гидрокси - 1, I - диметил) - пропил - аминоэтан. 6,1 г р-13ензилокси-со-бромацетофенона подвергают реакции с 3,58 г 3-фенил - 3 - гидрокси - 1, 1 - диметилнрониламина получен гидрированием р-метилр-амино-бутирофеиона над платиной; т. кин.

83-84°С/0,01 мм рт. ст. в 36 мл ацетонитрила в присутствии 3; 18 г соды с 70%-пым выходом, в 4-беизилоксн-со-М-(3-фенил-З-гидрокси1,1 - диметил) - пропила Мино - ацетофеион (т. пл. 142°С, из этанола), который при восстанОВленин боргидридом натрия дает cooiBeTствующпй спирт (т. пл. 102°С) с выходом 96%. Бензиловую групну отщепляют путем гидрирования с иикелем Ренея. 1-(4-Гидрокснфепил) - 1 - гидрокси - 2 - i(3 - фепил - 3 гидрокси - 1, 1 - диметил) - пропил -аминоэтап как гидрохлорид (т. пл. 212°С, из воды) изолируют с выходом 90%.

Пример 5. 1-(4-Гидроксифенил)-1-гидрокси - (3 - фенил - 3 - метокси) - пропил амипоэтан. 3,05 г п-Бензилокси-со-бромацетофенона с 2,9 г Ы-бензил-М-(3-феиил-3-метокси)-пропиламина (т. кип. 120-130°С) 0,01 мм рт. ст. с выходом 90% превращают в соответствующий аминокетон, т. пл. биоксалата 144°С,

который сначала с бортидридом патрия восстапавливают в спирте и затем с никелем Ренея, тидрируя, обезбензилируют в 1-(4-гидроксифенил) - 1 - гидрокси - 2 - {(3 - фенил - 3метокси) - пропил - амипоэтан (т. пл. 130°С,

из ацетонитрила). Выход 73%. Растворенное в этаноле основание после добавления этапольной серной кислоты дает сульфат с т. пл. 205°С.

Пример 6. Трео - 1 - (4-гидроксифенил)1 - гидрокси - 2 - метил - 2 - {(3-фенил-З-гилрокси)-пропил -аминоэтан. 6,38 г п-Бензило:хси к-бромпропиофенона с 4,82 г М-бензил-Н- Зфенил-3-гидрокси) - пропилампна в 48 мл ;шетонитрила в присутствии 3,18 г соды npe-jpaщают в 4-бепзилокси - а - N - бензил - N - i3фенил - 3 - гидрокси) - пропиламино - пропиофенон (биоксалат имеет т. пл. 122°С. из апетонитрила). Его в этаноле, с боогидрилом .натрия восстанавливают в трео - 1 - (4 - Гиарок сифенил) - 1 - гидрокси - 2 - метил - 2 - N (3-фенил - 3 - гидрокси) - пропил - N - бензил - аминоэтан, который как гидрохлориа (т. пл. 154°С) кристаллизуется из ацетонитрила. Для обезбензилирования 20 г аминоснирта

гидрируют нри нормальных условиях, изолируют трио - 1 - (4 - гидроксифепил) - 1 - гидрокси - 2 - метил - 2 - {(З-фенил-З-гидрокси) пропил - амвдюэтан с выходом 82% (т. пл. основания 169°С, из ацетонитрила) и эфирпой соляной кислотой в ацетоне получают гидрохлорид (т. пл. 160°С, из изопропанола).

Пример 7. 1 - (4-Гидрокси-З-метокскфенил) - 1 - гидрокси - 2 - (3-феннл-З-гидрокси)пропил -аминоэтаи (форма X). Исходя из п-бензилокси - 3 - метохси - со - бромацетсфенопа, как описано в примере , получают 1-(4бепзилокси-3-метоксифенил) - 1 - тидрокси - 2N - {3 - фенил - 3 - гидрокси)-Пропил -Н-беизиламнноэтан и перекристаллизацией из ацетонитрила изолируют форму X как основание (т. пл. 106°С) и из маточного раствора форму V как основание (т. пл. 80°С). 56 г основания формы X в 560 мл метанола с налладированным углем в качестве катализатора при 60°С и 5 яти гидрируют в 1 - (4 - гидрокси - 3метоксифенил) - 1 - гидрокси - 2 - (3-метоксифенил) - 1 - гидрокси - 2 - (З-фенил-З-гидрокси)-цропил -аМиноэтан (форма X). Основание имеет (из ацетонитрила) т. пл. 105С и после перекристаллизации из этанола т. пл. 162°С. Выход 24 г.

Для получения сульфата основание paciBOряют в 240 мл этанола и добавляют серную кислоту до значения рН 5 (т. пл. 163°С).

ПрИМер 8. 1-(4-Гидрокси-3-метохснфснил)-1-гидрокси-2-(3-фенил - 3 - гидрокси) пропил -аминоэтап (форма V). Основание (форма V) из примера 7 гидрируют (т. нл. основания 133°С, из этанола) и переводят в гидрохлорид (т. пл. 125°С, из ацетонитрила).

Пример 9. 1-(3, 5-Дигидроксифенил)-1гидрокси - 2 - (З-фенил-З-гидрокси)-пропил амшюэтан. 3,5 - дибеизилоксиацетсфенона (т. пл. 63°С) с бромидом меди превращают в 3,5 - дибензилокси - со - бромацетофепоп (т. пл. 85°С) и затем кипячением с Г 1-бензил-М-(3-фепил-З-гидрокси) - пропиламином в ацетонитриле переводят в (3, 5-дибeнзилoKCи)-ш-N-бeнзил-N-(3-фенил - 3 - гидрокси) - прониламиноацетофенон (т. пл. биоксалата 179°С). Амипокетон с боргидридом натрия восстанавливают в аминоспирт и с палладиевым углем в качестве катализатора гидрогенолитически обезбензилируют. При перекристаллизации 1-(3,5дигидроксифенил)-1-гидрокси-2-(3 - фенил - 3гидрокси)-пропил - аминоэтан - бензоата из ацетопитрила получают сначала диастереомерное соединение с т. пл. (чистое - т. пл. 187°С), а из маточного раствора-диастереомер ,с т. пл. 162°С.

Пример 10. 1-(3, 5-Дигндроксифенил)-1гидрокси-2-(3-а-нафтил - 3 - гидрокси -1,1диметил) - пропил - аминоэтап. 3,5-Дибензилокси-со-бромацетофенона с (3-а - дибеизилoкcи)-йJ-N-(3-сс-нас|)тил - 3 - гидрокси) - пропиламиноацетофенон (т. пл. 130°С) восстанавливают с боргидридом натрия в 1-(3, 5-дибенлилокспс})енил) - 1 - гидрокси-2-(3-а-нафтилЗггидрокси - 1, 1 - диметил)-пропил -амииоэтан и затем с палладием по угле гидрогенолитически обезбензидируют. Сначала изолируют дпастереомерное соединение 1-(3,5-дигидроксифенил) - 1 - гидрокси-2-(3-а-иафтил-3-гидрокси - 1,1-диметил)-пропил -аминоэтаи-гидрохлорид (т. -пл. 180°С), которое после перекристаллизации из воды как гидрат имеет т. пл. 153°С. После повторной перекристаллизации из изопропилового спирта чистый диастерео.viep имеет т. пл. 235°С. Другое диастереомерное -соединение как гидрохлорид имеет т. пл. 149°С.

Пример И. 1-(4-Гидpoкcифeцил)-l-гидpoкcи-2-(3-фeнил-3-гидpoкcи)-пpoпил - аминоэтан. 10,2 г 4-Бензилокси-со-бромацетофенона с

10,2 г р-бензила-мииопропиофеноп - гидро.хлорида в ацетолитриле в присутствии 16 г соды превращают в 4-бензилокси-а)-Ы-бензил-М-(3фенил-3-оксо) - пропиламино - ацетофенон и обе кетогруппы восстанавливают с боргидридом натрил. Основание отделяют и с палладием на угле обезбензилируют, при этом получают 1-(4-гидроксифенил)-1-гидроксн - 2 (3-фенил-З-гидрокси)-пропил - ами оэтап. Пример 12. 1-(4-Гидрокси-2-метилфенил)1 -гидрокси - 2 - (3 - о - метилфенил - 3 - гидрокси)-пропил -аминоэтан. 31,9 г 4-бензилокси-2метил - со - бром - ацетофенона (т. пл. 72С) с 25,5 г .К-бензил-Ы-(3-о-метилфецил-3-гидрокси)-пропиламина в 250 мл ацетонитрила в

присутствии 2,2 г соды посредством 1,5 час кипячения превращают в 4-беизилокси-2-метилco-N-бензил - N - (3 - о - метилфепил-3-гидрокси)-пропиламино-ацетофенон изолируют как биоксалат, т. пл. 150°С, выход 90% оттеоретического и с боргидридом натрия восстанавливают в 1-(4-бензилокси-2-метилфенил)-1-гидрокси-2-М-(3 - о - метилфенил - 3 -. гидрокси)пропил - N - бепзиламиноэтан. Карбинол как основание отделяют и в метаноле с палладием

иа угле гидрируют в 1-(4-гидрОКСИ-2-метилфецил)-1-гидрокси-2-(3 - о - метилфенил-3-гидрокси) - пропил - аминоэтап (т. пл. основания 145°С, из ацетопитрила). Из основания ацетонитрила с бензойной кислотой получают бензоат (т. пл. 164°С).

Прим ер 13. 1-(4-Гидрокси-2-метилфенил)1-гидрокси-2-(3-я-метоксифенил - 3 - гидрокси)-пропил -аминоэтан. Получают как в примере 12 при применении -бензил- -(3-я-метскси - фенил - .3-гидрокси) - пропиламин-гидрохлорида (т. пл. 147°С, из ацетонитрила). Аминокетон имеет т. пл. 127°С (как биоксалат). После ;восстановления с боргидридом натрия и обезбензилирования с палладием на угле

изолируют 1-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1гидрокси-2-(3-и-метоксифенил - 3-гидрокси)пропил - аминоэтап (т. пл. 161°С, из этанола). Пример 14. 1-(4-Гидрокси-2-метилфенил)1-гидрокси - 2 - (3-/г-гидрокси - м - хлорфеннл - 3 - гидрокси) - аминоэтан. Получение аминокетона (т. пл. 151°С, как биоксалат) и восстановление в карбинол происходит аналогично примеру 12. Из уксусного эфира выкристаллизовывается диастереомер как гидро