Способ получения водных растворов винкристина или винбластина Советский патент 1992 года по МПК A61K9/08 

Изобретение относится к химико- фэрмэцевтической промышленности, в частности к способам получения водных растворов винкристина и винбластина .

Цель изобретения - повышение стабильности.

Пример 1. Раствор содержит, г:

Сульфат винкристина0,1 Пропил-пароокси- бензоат 0,02 Уксусная кислота 0,025 Глюконат кальция н2о 0,05 Ацетат натрия хЗН20 0,06

Метил-параокеи- бензоат0,13 Этанол (96%-ный) 5 Маннит 10 Листиллпрованная вода, пригодная по качеству для

инъекцииДо 100 мл В свежеприготовленной и насыщенной азотом дистиллированной воде в количестве, не достигающем целого числа раз, по качеству пригодной для инъекции, растворяют маннит, глюконат кальция и ацетат натрия и добавляют предписанное количество уксусной кислоты. Нип-эфир (пропил- параоксибензоат и метил-параокси- бензоат) растворяют в 96%-ном этано- ле, затем полученный раствор смеши05СО

см

31

вают с полученным указанным способом основным раствором. Далее добавляют сульфат винкристина, растворенный отдельно в небольшом количестве дис- тиллированной еоды. Объем растворе дополняют дистиллированной водой, по качеству пригодной для инъекции, до окончательного объема, затем раствор гомогенизируют, подвергают стериль- ной фильтрации и заполняют им стерильные стаканы в атмосфере инертного газа.

Пример 2. Раствор содержит, г: Сульфат винкристина 0,1 Пропил-параокси- бензоат 0,005 ч Глюконат магния 0, Уксусная кисло- та (983-ная) 0,025 Ацетат натрияхЗН200,0256 Метил-параоксибензоат0,05 Этанол (96%-ный) 5 Маннит 5 Дистиллированная вода, по качеству пригодная для инъекции До 100 мл Раствор приготавли вают согласно примеру 1.

Пример 3. Раствор содержит , г : Сульфат винкристина 0,1 Уксусная кислота (931-ная) 0,025 Глюконат цинка 0, Ацетат натрия ЗН20 0,06 Бензиловый спирт 0,9 Этанол () 5 Маннит 5 Дистиллированная вода, по качеству пригодная для

инъекцииДо 100 мл В свежеприготовленной и насыщен- ной азотом дистиллированной воде в количестве, не достигающем целого числа раз, по качеству пригодной для инъекций, растворяют маннит и глюко- нзт цинкд, затем добавляют в раствор уксусную кислоту и смесь этанола с бенэиловым спиртом. Яатем добавляют сульфат винкристина, растворенный отдельно в небольшом количестве дис2

тиллированной воды. Раствор дополняют дистиллированной водой, по качеству пригодной для инъекции, до окончательного объема, затем раствор гомогенизируют и после стерильной фильтрации заполняют им стерильные стаканы в атмосфере инертного газа.

Пример Ц. Раствор содержит, г:

Сульфат винкристинао 1 Пропил-параокси- бензоат 0,005 Ацетат кальция х НЈ0 0,0222 Уксусная кислота (98%-ная) 0,025 Ацетат натрия ЗН20 0,0256 Метил-параокеи- бензоат 0,05 Этанол (96%-ный) 5 Маннит 5 Дистиллированная вода, по качеству пригодная для

инъекцииДо 100 мл Раствор приготавливают согласно примеру 1.

Пример 5. Раствор coqep- жит , г:

Сульфат винкристина 0,1 Уксусная кислота (98%-ная)0,025 Ацетат натрияхЗН200,026 Глюконат кальция 0,056 Бензиловый спирт 0,9 Сорбит 5 Полиэтиленгли- коль 00 10 Дистиллированная вода, по качеству пригодная для

инъекцииQo 100 мл В свежеприготовленной и насьицен- ной азотом дистиллированной воде в количестве, не достигающем целого числа раз, по качеству пригодной для инъекции, последовательно растворяют сорбит и глюконат кальция., Затем добавляют уксусную кислоту и смесь бензилового спирта с полиэтилен- гликолем. После этого добавляют сульфат винкристина, растворенный отдель - но в небольшом количестве дистиллированной воды, а раствор дополняют

5

дистиллированной водой, по качеству пригодной для инъекции, до окончательного объема. После гомогенизции и фильтрования раствор выливаю в стерильные стаканы в атмосфере инертного газа.

Пример 3t Раствор содержит , г:

Сульфат винбластина 0,1

Пропил-параоксибензоат0,005

Ацетат кальция

Н200,023 Уксусная кислота (98%-ная) 0,049 Ацетат натрия

3нго0,

Метил-параоксибензоат0,05

Этанол (9бЈ-ный)5

Маннит5

Дистиллированная

вода, по качеству

пригодная для

инъекции о 100 м

Раствор приготавливают согласно примеру 1.

Пример 7. Раствор содержит , г:

Сульфат винкристина 0,1

Пропил-параоксибензоат0,02

Уксусная кислота (96%-ная)0,025

Сульфат цинка0,033

Ацетат натрия

ЗН200,06 Метил-параоксибен- зоат 0,13 Метанол (97%-ный) 5 Маннит 10 Дистиллированная вода, по качеству пригодная для

инъекцийДо 100 м Раствор приготавливают согласно примеру 1.

Исследование устойчивости.

Устойчивость полученных способом согласно изобретению растворов, содержащих сульфат винкристина, контролировали методами хроматографии вьюокснапорных жидкостей (HPhC).

Метод HPhC для определения содержания винкристина: столб - нукле063726

зил 6 С3, 250 ,6 мм (Хромпак) , растворитель - смесь метанола, j и диэтиламина, длина волны 297 нм,

с скорость потока 2 мл/мин.

Содержание действующего начала определяли в сравнении с чистым водным раствором сульфата винкристина одинакового происхождения и концентЮ рации с исследуемым раствором (инъекцией) сульфата винкристина.

Ускоренное исследование устойчивости .

В таблице сообщены результаты ус15 коренных исследований устойчивости. При этом проведено сравнение устойчивости полученного по примеру 1 препарата согласно изобретению (раствор 1) и устойчивости полученных

20 по примеру 1 известного препарата (раствор 3) и одноампульного препарата для инъекций Oncovin (раствор 2). Растворы при одинаковых условиях подвергали термообработке в

25 течение дн при 75°С.

Из данных таблицы видно, что полученное в соответствии с изобретением комплексное соединение Са и винкристина в виде стабилизированного

30 препарата для инъекции имеет при ускоренных исследованиях стабильности значительно лучшую устойчивость по сравнению с известными растворами. Продолжительное исследование ус35 тойчивости.v Из приготовленного по примеру 1 предлагаемого раствора сульфата винкристина с концентрацией действующего начала 1 мг/мл налили в 3 ампулы по

40 5 мл о Постоянное хранение растворов при 5°С показало, что при хранении в течение 12 мес практически не наблюдается никакого разложения.

45 Формула изобретения

Способ получения водных растворов винкристина или винбластина путем смешения одного из них с растворите50 лем, ацетатным буферным раствором, отличаю щийся тем, что, с целью повышения стабильности,добавляют металлокомплексное соединение цинка, или кальция, или маг55 ния при соотношении на 1 моль винкристина или винблэстина 1 г-экв комплексообразующего металла.

Примема ние. Окраскч обозначена по данным Ph. Hp,, VI,

Изобретение относится к химико- фармацевтической промышленности и касается способов получения водных растворов винкристина и винбластина. Цель изобретения - повышение стабильности. Способ получения водных растворов винкристина или винбластина заключается в том, что в свежеприготовленной дистиллированно воте смешивают один из них с растворителем - ацетатным буферным раствором, затем добавляют металлокомплексное соединение цинка или кальция, или магния при соотношении на 1 моль BVtH- кристина или винбластина 1 г-экв компле«сообразующего металла. 1 табл. г (Л