Способ получения противоопухолевого средства Советский патент 1993 года по МПК A61K31/475 

Изобретение относится к,способу получения новых, исключительно полезных устойчивых водных фармацевтических составов, преимущественно инъецируемым растворам, содержащим цинковый комплекс бис-индол алкалоидов, преимущественно винкристин (далее здесь везде: VCR). винбластин (далее здесь везде: VBt) и 5 -нор-ангидровинбластин (далее: 51 -нор- VBL).

Цель изобретения - разработка способа получения фармакологического состава, более устойчивого, чем композиции, известные до настоящего времени, и одновременно содержащий наименьшее число и минимальную концентрацию добавок в соответствии с современными требованиями.

Изобретение основано на признании того, что среди металлических комплексов бис-индолов цинковый комплекс проявляет наиболее предпочтительные свойства устойчивости.

Обнаружено, что содержание маннита, который присутствует в больших количествах (около 100 мг/мл) в более ранних растворах в каждом случае, могло быть не только уменьшено, но и также полностью исключено. Т.е. установлено, что необычайно устойчивый водный инъецируемый раствор, не требующий каких-либо особых буферных систем или добавления маннита, может быть приготовлен добавлением порциями глюко- натов определенных бивалентных металлов к вышеупомянутому комплексу алкалоид- цинк в водном растворе.

Способ получения фармакологического состава, содержащего бис-индол алкалоид, который включает в себя соль бис-индол алкалоида, растворенную в воду, смешение ее с водным раствором сульфата цинка, затем обработку таким образом полученного алкалоид-цинкового комплекса водным раствором глкжоната бивалентного металла и добавление стабилизирующего агента, растворенного в одноосновном или многоосУ

Ј

00

го

00

4

о

со

новном спирте, к образующемуся водному раствору.

В процессе в соответствии с изобретением;

-винкристин сульфат, винбластин суль- фат или 51 -нор-ангидровинбластин используются как бис-индол алкалоидные соли;

-глюконат кальция или магния или цинка используются как глюконаты бивалентных металлов;

-этанол, н-пропанол, изопропанол или этиленгликоль используются как одно- или многоосновные спирты;и

-метил и/или пропил 4-гидроксибензоат используются в качестве стабилизирую- щих агентов.

В соответствии с желаемым осуществлением процесса, приведенного в изобретении, водный раствор, содержащий VCR-цинковый комплекс, приготовляется из раствора VCR сульфата, имеющего концентрацию 1,0-1,5 мг/мл с раствором сульфата цинка, затем добавляется глюконат бивалентного металла, предпочтительно глюконат цинка, магния или кальция до концентрации - 1,5-2 мг/мл к вышеупомянутому раствору.

В соответствии с процессом, описанным в изобретении, устойчивые водные растворы, содержащие VBL-цинковый или 5 -nop-VBL-цинковый комплекс, могут быть приготовлены подобным образом как описано выше.

Наиболее важное преимущество процесса в соответствии с изобретением состоит здесь в том, что он обладает устойчивостью в течение по крайней мере 24 месяцев в присутствии небольшого количества добавок с использованием простой технологической процедуры.

Данные по устойчивости были опреде- лены как описано здесь далее,

Устойчивость инъецируемых растворов, содержащих бис-индолактивные составляющие в соответствии с примерами, контролировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPL С) (см.: Фармакопея США, Ed, XXI, стр. 1118). Метод НРС С был использован также в случаях растворов винбластиновой соли (см.: Фармакопея США, Ed. XXI, Suppl. 3, стр. 2453).

В случае VCR м етод HPL С был выполнен с использованием колонки (250x4,6 мм), заполненной Nlcleosll 5 и Св при скорости потока (расход)- 2,0 мл/мин при длине волны 297 нм, Элюирование проводили со смесью метанола, воды и диэтиламина (рН 7,5). Было найдено, что время удерживания составило около 7 мин.

Содержание активной составляющей было определено по внешнему стандарту,

т.е. чистый водный раствор, имеющий концентрацию, идентичную той, которую имеет инъекцируемый раствор винкристинсуль- фата, того же происхождения, что и использованный в растворе, которую надо определить.

Пример 1.

Компоненты, г. VCR сульфат0,100

Метил-4-гидроксибензоат0,1300

Пропил 4-гидроксибензоат0,0200

Гептагидрат сульфата цинка0,0375

Моногидрат глюконата кальция0,1900

Этанол (96%)5,000

Дистиллированная вода для

инъекциидо 100 мл

предварительно взвешивают, затем фильтруют до полного удаления бактерий в асептических условиях и растворяют по ЮГ/ стерильным ампулам.

Состав приготовляют следующим образом.

Указанное выше количество VCR сульфата растворяют в 40 мл воды и добавляют сульфа цинка, растворенный в 5 мл воды. Полученный таким образом цинковый комплекс смешивают с глюконатом кальция, растворенного в 30 мл воды, и к вышеупомянутому раствору добавляют отдельно приготовленный этзнольный раствор 4-гидро- ксибензоата (тов). Полученный раствор доводят до 100 мл и распределяют по ампулам в асептических условиях,

П р и м е р 2.

Компоненты, г: VBL сульфат0,1000

Метил-4-гидроксибензоат0,1300

Пропил 4-гидроксибензоат0,0200

Гептагидрат сульфата цинка0,0375

Моногидрат глюконата кальция0,1900

Этанол (96%)5,0000

Дистиллированная вода для

инъекцийдо 100 мл

предварительно взвешивают, затем фильтруют до полного удаления бактерий в асептических условиях и распределяют по 20 стерильным ампулам объемом по 5 мл каждая.

Иньехцируемый раствор получают как описано в примере 1,

П р и м в р 3. Компоненты, г: 51 -нор-Л/ВЬдитар- трат0,5000

Метил 4-гидрок-.

сибензоат- 0,1300

Пропил 4-гидро- ксибензоат0,0200

Гептагидрат сульфата цинка. 0,0400 Моногидрат глю- коната кальция 0,2000 Этанол 5,0000 . Дистиллированная вода для инъекции до 100 мл Инъецируемый раствор получают как описано в примере 1.

П р и м е р 4. Следует из примера 1, кроме того, что используется 0,1500 г глюко- ната магния вместо 0,1900 г глюконата кальция.

Пример 5. Следует из примера 1, кроме того, что используется 0,2500 г глюконата цинка вместо 0.1900 г глюконата каль- ция.

Пример 6. Следует из примера 1, кроме того, что 100 мл полученного стерильного раствора распространяется по 50 ам

пулам объемом 2 мл каждая, чтобы получить ампулы, содержащие 2 мг/мл VCR активной составляющей каждая,

Пример 7, Следует из примера 1, кроме того, что вместо VCR сульфата используется VBL сульфат и вместо этанола используется изопропанол.

Пример 8. Следует из примера 1, кроме того, что этилен гликоль используется вместо изопропанола.

Тесты по устойчивости состава, описанного в примере 1,-представлены в табл.1.

Тесты по устойчивости состава, описанного в примере 2, представлены в табл. 2.

Формула изобретения

1.Способ получения противоопухолевого средства на основе бис-алколоида путем смешения его водного раствора с водным раствором бивалентного металла, добавления стабилизатора,растворенного в спирте, отличающийся тем, что, с целью ПОВЫШ2НИЯ стабильности конечного продукта, водный раствор бис-алколоида предварительно смешивают с водным раствором сульфата цинка.

2.Способ по п, 1,отличающийся тем, что в качестве стабилизаторов используют метил-4-гидроксибензоат и/мли про- пил-4-гидроксибензоат.

Область использования: изобретение относится к способу получения новых, исключительно полезных устойчивых водных, фармакологических составов, в основном инъецируемых растворам, содержащим био-индол алкалоид Цель - повышение стабильнрсти. Сущность изобретения: бис- индол алколоид растворяют в воде, смешивают полученный раствор с водным раствором сульфата цинка, затем добавляют водный раствор бивалентного металла и спиртовой раствор стабилизатора. 1 з.п ф- лы.

Таблица

Таблица2