Сополимер @ -Д-глюкопиранозы (1 @ 4), содержащий остатки диэтил (2,4,6-триметилфениламинокарбонилметил) аммониевой соли глюкуроновой кислоты, обладающий антиаритмическим действием Советский патент 1992 года по МПК C08B15/04 

где k+p+m+2 24-152;

k 0-100; p 0-97; m 5-50;

162 k + 176 (p +m ) 0 „ 248

с мол.м. (М) 5300-37800.

Пример 1. Сополимер /3-Д-гликопи- ранозы (1 - 4) глюкуроновой кислоты и диэ- тил-(2,4-триметилфениламинокарбонилме- тил)аммониевой соли глюкуроновой кислоты получают следующим образом.

10 г хлопковой целлюлозы окисляют 30%-ным раствором №04 в ССЦ в течение 24 ч при 19 ±2°С, извлекают образец из реакционного сосуда, отмывают дистиллированной водой до исчезновения в промывных водах качественной реакции на N02 и NOa -ионы, сушат на воздухе, до воздушно влажного состояния. В полученном сополимере / -Д-глюкопиранозы (1 - 4) и глюкуроновой кислоты определяют содержание карбоксильных групп Са-ацетатным методом.

5 г сополимера /3-Д-глюкопиранозы (1 - 4) и глюкуроновой кислоты растворяют в 50 мл водного раствора, содержащего 1,2 г гидроксида натрия. После полного растворения образца в раствор добавляют 1,7 г а -диэтиламино-2,4,6-триметилацетанили- да гидрохлорид, перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, приливают 50 мл ацетона, центрифугируют со скоростью 7000 об./мин в течение 15 мин, сливают жидкость над осадком. Осадок заливают -ацетоном, перемешивают, переносят на воронку Бюхнера. промывают последовательно ацетоном, эфиром, сушат на воздухе. Образование сополимера / -Д-глюкопира- нозы (1 - 4) глюкуроновой кислоты и диэ- тил-(2,4,б-триметилфениламинокарбонилме тил)аммониевой соли глюкуроновой кислоты подтверждается данными ИК-спектро- скопического анализа.

На ИК-спектрах сополимера/ -Д-глюко- пиранозы (1 ) глюкуроновой кислоты и диэтил-(2.4,6-триметилфениламинокарбон - илметил)аммониевой соли глюкуроновой кислоты увеличивается интенсивность полос поглощения 1430 и 1610см симметричного и ассиметричного валентных колебаний карбоксилкатионов. Одновременно уменьшается интенсивность полосы поглоще.ния 1730см валентных колебаний карбоксильной группы, что однозначно указывает на образование аммониевой соли.

Все примеры получения антиаритмического вещества и его характеристики приведены в табл.1 и 2.

Значения параметров m, n, k, р, М рассчитывают по экспериментально определяемым величинам молекулярной массы и содержания карбоксильных групп сополимера / -Д-глюкопиранозы (1 -М) и глюкуроновой кислоты, а также по количеству

0 связанного азота в предлагаемом соединении.

Молекулярную массу сополимера глюкопиранозы (1 - 4) и глюкуроновой кислоты (Mi) определяют после растворения

5 его в водном растворе гидроксида натрия методом гельхроматографии (калибровку проводят по декстранам с различной молекулярной массой).

По результатам анализа сополимера Д-глюкупиранозы (1 ) и глюкуроновой кислоты на содержание карбоксильных групп барийацетатным методом рассчитывают значения k и (р+гп). Анализ проводят следующим образом: точную навеску сопо5 лимера (д) заливают 40 мл 0.2 н. раство- раВа(СНзСОО)2, выдерживают 4 ч, после чего отбирают аликвоту (10 мл) раствора и титруют 0,05 н, раствором гидроксида натрия. Содержание карбоксильных групп в

0 сополимере (Ссоон, мг-экв/г) рассчитывают по формуле

ССООН

V N 40 10 g

35

где V и N - соответственно объем (мл) и концентрация (н.) раствора гидроксида натрия

К

Mi

- Г М1 /

1бГ (

1 176 Ссоон 1000

)

(162 и 176 - молекулярные массы звеньев сополимера, не содержащих и содержа- щих карбоксильную группу).

Значение m рассчитывают по результатам анализа предлагаемого соединения на содержание связанного азота методом Кьельдаля

Mi CN

m

2000 -248CN

где CN - содержание связанного азота (мг-экв/г).

Молекулярная масса (М) предлагаемого значения составляет M Mi+248m.

Результаты анализа и рассчитанные значения m, p, k, n и М представлены в табл.2.

Сравнительную антиаритмическую активность сополимера / -Д-глюколиранозы (1 ) глюкуроновой кислоты и диэтил- (2,4,6-триметилфенилкарбонилметил)аммо- ниевой соли глюкуроновой кислоты и триме- каина изучали на хлоридкальциевой модели нарушений сердечного ритма, воспроизводимой путем внутривенного введения хлорида кальция в дозе 200 мг/кг наркотизированным нембуталом (40 мг/кг внутрибрюшинно) белым беспородным крысам массой 140-200 г. Изучаемое вещество и тримекаин вводили однократно внут- ривенно в эквивалентных дозах в перерасчете на активное начало за 5 мин до воздействия аритмогенного фактора. Об эффективности соединений судят по выживаемости животных.

Опыты проведены на четырех группах животных:

I группа (контрольная) - животным вводили только аритмогенный фактор;

II группа - животным за 5 мин до введения аритмогенного фактора вводили раствор полиангидроглюкуроновой кислоты;

III группа - животным за 5 мин до воздействия аритмогенного фактора вводили а-диэтиламино-2,4,6-триметилацетанили- да гидрохлорид (тримекаин);

IV группа - животным за 5 мин до введения аритмогенного фактора вводили сополимер ft -Д-глюкопиранозы (1 ), глюкуроновой кислоты и диэтил-(2,4,6-три- метилфениламинокарбонилметил)аммони евой соли глюкуроновой кислоты (предлагаемое соединение).

Результаты представлены в табл.3.

Таким образом, предлагаемое соединение эффективнее известного на 50%.

При внутривенном введении белым беспородным мышам ЛД50 тримекаина составляла 38,25 мг/кг, а сополимера ft -Д-глюкопиранозы (1 - 4) глюкуроновой кислоты и диэтил-(2,4,6-триметилфенилами- нокарбонилметил)аммониевой соли глюкуроновой кислоты 54,25 мг/кг.

Формула изобретения

Сополимер ft -Д-гликопиранозы (1 ), содержащий остатки диэтил-(2,4,6-триме- тилфениламинокарбонилметил)аммониев- ой соли глюкуроновой кислоты формулы

И OiluL i n

НЬ-ЧнЧ нТ ПЬ

$ §- --JfL% нТ-f

V.н он к. «юн

0 C113C 1J

COONH(CjH4)jCHj-C-NH-O

СН2ОН

Н ОН

0-р

Woн он

Н НО С11з

, --./т Н

А П(н H) TlHf-(jX)H

CILOU

Тпi

где k 0-100, р 0-97, т 5-50, к+ р+ т- 2 24-152,

162 k + 1б(р +т ) „ „ 248 т

с мол.м. 5300-37800, обладающий анти- аритмическим действием.

Примечание:

Процент выживаемости животных определяют на хлоркальциевой модели нарушений сердечного ритма, воспроизводимой путем внутривенного введения хлорида кация в дозе 200 мг/кг наркотизированным нембутаном (40 мг/кг внутрибрюшинно) белым беспородным крысам массой 140-200 г. Вещество по примерам 2 и 5 было введено в количестве 12.5 мг/кг массы животных и по примерам 1,3,4,6 и 7 в количестве 15 мг/кг массы животных.

Таблица 2

Таблица 3

Изобретение относится к высокомолекулярным соединениям, в частности к биологически активным веществам, обладающим антиаритмическим действием. Изобретение позволяет расширить ассортиИзобретение относится к области высокомолекулярных соединений, в частности к биологически активным веществам, обладающим антиаритмическим действием. Цель изобретения -созданнеэффективного антиаритмического соединения с пролонгированным действием на основе сополимера/ -Д-глюкопиранозы (1 ), содержащий остатки диэтил-(2,4.6-триметил- фениламинокарбонилметил)аммониевой соли глюкуроновой кислоты формулы мент эффективных антиаритмических средств за счет новой структуры сополимера/ -Д-глюкопираноза (1 - 4), содержащего остатки диэтил (2,4,6-тримети л фенил амин о- карбонилметил)аммониевой соли глюкуроновой кислоты общей формулы И ОН &«но4 1-о CHjOll C1LCH, I i н носн COONlKCjlljljCHj-C-NII- -| Н НО WrSro--Л1Н V-fii н он Км н/ Ilf-CfOH н/ -V С112ОИ СО С где kt р+ т+ 2 24-152, k 0-100, р 0-97. 5-50, 162Ь + 12746(Р+т)-2-З.Зтабл. m H Oil %ni HoNW v сн,он снгон чон н н он н он „f соон vj О VI О J О ClljCilj COONIKCjiyjCHj-C-NII-Q JP 1 /Н Н Н ОН н но СИ, и iff-rfoii CHjOll

Примечание, (1) - состав соединения соответствует примеру 1 в табл. 1: (3) - состав соединения соответствует примеру 3 в табл. 1; (5) - состав соединении соответствует примеру 5 в табл. г.

i р о 05. различия между опытом и контролем по критерию выживаемости:

Р 0 05 различия по критерию выживаемости между сополимерами Д- глюкопиранозы (1 ) глюкуроновой кислоты и д и эти л (2. 4, 6 - триметилфениламинокарбонилметил) аммониевой соли глюкуроновой кислоты и трииекаином