ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 1995 года по МПК A61K31/185 A61K31/74 

Изобретение относится к медицине, конкретно к веществам, обладающим противоаритмическим действием.

В качестве противоаритмических средств используются многие фармакологические группы соединений, которые различаются как по химической структуре, так и по механизму действия.

Наиболее известные из них мембраностабилизирующие средства с хинидиноподобным действием, местные анестетики, противоэпилептические препараты.

Известно противоаритмическое средство - лидокаин, являющийся местным анестетиком, использующийся для лечения и профилактики желудочковых аритмий (Мазур Н.А. Параксизмальные тахикардии, М., Мед. 1984). Однако при внутривенном введении лидокаина в дозе 150-200 мг сопровождается рядом нежелательных побочных реакций со стороны центральной системы (парестезии, анемии языка, головокружении, сонливости, адинамии и др.) и сердечно-сосудистой системы (брадикардии, гипотонии, нарушении проводимости). Период его полувыведения составляет 100 мин, но терапевтическая концентрация в крови сохраняется не более 60 мин, поэтому для поддержания ее требуется постоянная инфузия препарата в различных дозах и с различной скоростью введения, что затрудняет и ограничивает его применение. При внутримышечном введении лидокаина в дозе 400-600 мг (4-6 мг/кг) эффект появляется через 15 мин, достигая пика к 30 мин. Терапевтическая концентрация в течение 2-3 ч сохраняется (2,3). Для длительного поддержания антиаритмического эффекта требуются довольно частые повторные инъекции.

Наиболее близким к заявленному средству по виду биологической активности и химической структуре является местный анестетик - тримекаин, который по всем параметрам фармакодинамики, фармакокинетики, дозам, схемами и путями введения, показаниями и побочным эффектам близок к лидокаину, и которому естественно свойственны такие же недостатки (Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии, М., Мед. 1980, прототип).

Целью изобретения является повышение активности и увеличение длительности действия противоаритмического эффекта средства. Эта цель достигается применением полимерного производного 2,4,6-триметиланилида диэтиламиноуксусной кислоты общей формулы
C₆H₇O₂(OH)_3-xOCH₂C- CH₂CONH CH где х = 0,1 -1,0,
n = 50 - 180, под давлением целмекаин, в качестве противоаритмического средства.

Указанное полимерное производное известно как анестетик пролонгированного действия, однако применение его в качестве противоаритмического средства не описано.

Известно применение тримекаина в качестве антиаритмического средства для лечения и предупреждения желудочковых экстрасистолий у больных инфарктом миокарда в острой стадии (Кардиология 1982, N 4, 62-65).

По сравнению с тримекаином заявляемое средство имеет более длительное противоаритмическое действие, превышающее в 10-12 раз время действия тримекаина, не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему, позволяет вводить его как внутривенно, так и внутримышечно. Появление у заявленного противоаритмического средства дополнительных свойств с одновременным усилием известных свойств прототипа, дают основание считать применение указанного вещества отвечающим требованиям критерия "Существенные отличия".

Указанное полимерное производное получают путем последовательного взаимодействия карбоксиметилцеллюлозы, у которой СП = 50-180, с основанием 2,4,6-триметиламида диэтиламиноуксусной кислоты.

Карбоксиметилцеллюлозу с заданной степенью полимеризации получают путем деструкции исходной промышленной КМЦ в водном растворе при 20-60 ^оС перекисью водорода, взятого в количестве 0,15-2%.

Увеличение количества перекиси водорода выше указанного предела приводит к получению низковязкой КМЦ, не пригодной для синтеза биологически активных полимеров.

Конец деструкции контролируется отсутствием в растворе перекисных групп.

Реакцию взаимодействия полученной КМЦ с 2,4,6-триметиланилидом диэтиламиноуксусной кислоты проводят при 20-30^оС, контролируя процесс присоединения по рН раствора.

Из реакционного раствора полученный продукт выделяют путем осаждения, леофильной сушкой.

Исследование проведено на 51 кролике, с разделением на 3 группы. В первой группе аритмии вызывались внутривенным введением 10%-ного раствора хлорида кальция в дозе 250 мг/кг, во второй - внутривенным введением строфантина в дозе 0,25 мг/кг (смертельная), в третьей группе аритмии вызывались внутривенным введением аконитина в дозе 0,5 мг/кг.

Введение аритмогенных веществ производилось на высоте действия целмекаина: через 10 мин после внутривенного введения и через 30 мин после внутримышечного. Последующие инъекции производились через 30 мин после внутривенной инъекции целмекаина и через 1 ч, 3-4 ч, 6 и 8 ч после обоих путем введения целмекаина.

Единых критериев экспериментальной оценки эффективности нет. Считают эффект хорошим, если число экстрасистолий снижается на 50% и более, другие предъявляют более жесткие критерии - снижение экстрасистол на 75-80%. Так как известно, что антиаритмический эффект развивается "скачком" при достижении терапевтической концентрации противоаритмичеких средств в крови, а при снижении ее происходило нарушение ритма, то за положительный эффект принималось только полное подавление экстрасистолий.

Результаты опытов показали, что тримекаин в дозе 10 мг/кг, введенный внутривенно, полностью не предупреждает от развития аритмий, вызванной хлористым кальцием. 20 мг/кг тримекаина вызывает защиту от аритмии в течение 30 мин. При этом в соответствии с данными отмечается брадикардия и гипертония.

Целмекаин в дозе 20 мг/кг (что в пересчете соответствует 10 мг/кг тримекаина) так же не дает 100% защиты. Введенный же внутривенно в дозе 40 мг/кг (эквивалентная 20 мг/кг тримекаина) целмекаин во всех случаях предупреждал появление аритмий (на введение хлористого кальция в течение 3 ч), при этом также отмечается брадикардия и гипотония. Поэтому выбран внутримышечный путь введения.

Внутримышечное введение тримекаина в дозе 30 мг/кг оказывает защитное пpотивоаритмическое действие через 15-20 мин после введения длительность которого была 3 ч. Однако одновременно с противоаритмическим действием наблюдались брадикардия и незначительная гипотония, которая по данным Думпис М. А. с соавт. соответствовала таковым при внутривенном введении тримекаина в дозе 10 мг/кг.

При внутримышечном введении целмекаина в дозе 60 мг/кг (что соответствует 30 мг/кг тримекаина) противоаритмическое действие начинает проявляться через 15-20 мин и достигает максимума (100% защита от действия аритмогенного агента) к 30 мин. При этом практически не наблюдается существенных изменений со стороны сердечно-сосудистой системы. К моменту развития максимального эффекта не отмечено, но изменений сердечных сокращений (исходная частота 256,5 ± 10,5 через 30 мин - 254,3± 10,8) внутрижелудочковой проводимости (РО₂ оставался без изменений), артериальное давление снижалось на 3-5 мм рт. ст. Со стороны центральной нервной системы не наблюдалось никаких изменений. 100% антиаритмический эффект в отношении всех аритмогенных веществ (хлористого кальция, строфантина, аконитина) продолжался 8 и более часов. Внутримышечное введение целмекаина в дозе 60 мг/кг на фоне желудочковой аконитиновой аритмии через 10 мин приводило к значительному уменьшению аритмии, а к 25-30 мин - полному купированию аритмии. Таким образом, целмекаин обладает выраженной противоаритмической активностью, которая выгодно отличается от прототипа - тримекаин пролонгированным действием (более 8 ч) и отсутствием его влияния на сердечно-сосудистую систему.

Таким образом, применение полимерного производного тримекаина по сравнению с тримекаином имеет следующие преимущества:
длительность противоаритмического действия увеличивается в 10-12 раз;
препарат можно вводить и внутримышечно, что облегчает сам процесс помощи больному с острым инфарктом миокарда;
внутримышечное введение препарата не влияет на проводимость и возбудимость сердца, артериальное давление;
полимерный тримекаин может быть рекомендован для снятия приступа аритмии и профилактики ее при инфаркте миокарда.

Изобретение относится к медицине, конкретно к веществам обладающим противоаритмическим действием. Цель изобретения - повышение активности и увеличение длительности действия противоаритмического средства. Цель достигается применением полимерного производного 2,4,6-триметиланилида диэтиламиноуксусной кислоты общей формулы (см. рисунок), где X = 0,1-1,0; n = 50-180, в качестве противоароматического средства.

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО.

Применение целмекаина в качестве противоаритмического средства.