Четвертичные аммониевые производные анилидов аминоуксусной кислоты,обладающие противоаритмической активностью Советский патент 1982 года по МПК C07C237/02 A61K31/167 A61P9/06 C07C237/50 

производные аннлидов аминоуксусной

кислоты общей фор.

/7

ъ( VM-e-iiHg-i CgMs х

. I « J (lH2-(lH(ill2,-tHH- CH,:

-(,

-( . -«iHg-/

О -ОСНз. обладаюцие противоаритмической актиЧОСТЬК).

Предлагаемые соединения являются четвертичными производными тримекаипа (см,табл.1).

В качестве исходного сырья для синтеза новых эффективных противо5 ритмических агентов применяют тримакаин, поскольку его производство как отечественного местного анестетика налажено на Анжеросудженском химфармзаводё.

Предлагаемые соединения могут быть

получены взаимодействием 2,4/б-триметил-М-диэтиламиноацетанилида(тримекаина) в среде ацетона или этаног па С соответствующими алкилирующими агентами, например Реакционные продукты при помощи известных методов изолируют и крист Лизуют, Таким методом могут быть получены различные четвертичные производные аминоацетанилидов. Пример, Синтез N-(2,4/6-триметилфенилкар амоилметил)-аллил диэтилaмJ loния бромистого (Ж-92). Из 4,92 г (0,02 моль) 2,4,6-триметил- -диэтиламиноацетанилида, 3,46 мл (0,04 моль) бромистого аллила в 10 мл ацетона после нагрев ния в течение 8-9 ч при , охлаж дения и осаждения реакционной массы этилацетатом получено 7,0 г вещества, т.пл. 184-186°С (ацетон-этилаце тагв) . Вещество растворяется в воде, эт ноле, хлороформе. Выход 94%. Найдено, %: N 7,10, Вг 21,70. QsHjjBrN O Вычислено, %: N 7,58, Вг 21,70;П р и м е р 2. Синтез N-(2,4,6-триметилфенилкарбамоилметил)-пропаргилдиэтиламмония хлористого (Ж-9 Из л,92 г (0,02 моль) 2,4,6-тримeтил-N-диэтилaминoaцeтaнилидa, 2,23 г (0,03 моль) . хлористого пропаргила, 10 мл ацетона после нагревания в течение 10 ч при 90°С выделяют (как описано выше) 6,05 г кристаллического вещества, т.пл. 17 174°С (из смеси ацетон-этилацетат). .Вещество растворяется в воде, этано ;хлороформе. Выход 93%. Найдено, %: N 8,7; Cl 10,60. qpH -|C2N O Вычислено, %: N 8,98, С2 10,98. П р и м е р 3. Синтез N-(2,4,6-триметилфенилкарбамоилметил)-бензилдкэтила; 1г/ ония хлористого (Ж-101) Аналогично предыдущему примеру из 4,92 г (0,02 моль) 2,4,6-тримeтил-N-диэтилaминoaцeтaнилидa и 6,33 г (0,05 МОЛЬ )/хлористого бензила в 10 мл ацетона после охлаждения и добавления (при хорошем растирании остатка) этилацетата получают 7 г кристаллического порошка, т.пл. 154-155,5°С Сиз ацетона). Be- щество растворяется в горячей воде, этаноле, хлороформе. Выход 93%. Найдено, %: N 7,47,,- С2 9,45, C,Ji3iCiN2° Вычислено, %: N 7,44; Ct 9,35. П р и м е р 4. Синтез N-(2,4,6-триметилфенилкарбамоилметил)-( о -метоксифенилкарбамоипметил)-диэтиламмония хлористого (Ж-104). Из 4,92 г (0,02 моль) 2,4,6-триметил-Ы-диэтиламиноацетанилида и 5,08 г (0,03 моль) о-метоксихлорацетанилида аналогично предыдущим примерам получают 6,15 г кристаллического вещества, т.пл. 113-115°С из смеси ацетон-эфир). Вещество растворяется в воде, хорошо в этаноле, хлороформе. Выход; 70%. Найдено, %: N 9,4, С 7,7. Вычислено, %: N 9,61, Ci 8,1. Пример 5. Синтез N-(2,4,6-триметилфенилкарбамоилметил)-(о-хлорбензил)-диэтиламмония бромистого (Ж-112). 4,92 г (0,02 моль) 2,4,6-триметил-N-диэтиламиноацетанилида, растворенного в ацетоне, или этаноле (1020 мл) , нагревают с 6,16 г (0,03 моль) бромистого о-хлорбензила в течение 15 ч при 90°С. Полученная соль выпадает в виде.кристаллов уже в реакционной массе. После охлаждения смеси добавляют эфир, осадок отфильтровывают. Получают 6 г белого кристаллического вещества, т.пл. 170-171,.5°С (из смеси ацетон-эфир). Вещество трудно растворяется в холодной воде, хо рошо в этаноле, хлорофрме. Выход 87,7% Найдено, %: N 6,22, Вг 17,6. C,H,BrClNj,a Вычислено, %: N 6,03, Бг 17,61. Чистоту и индивидуальность продуктов реакции проверяют тонкослойной хроматографией на пластинках SiPufoE UV-254 и на бумаге Ленинградская Б в системе растворителей бутанол-этанол-уксусная кислота-вода в соотношении 80:20:10:30, проявление - парами йода. Проведенные исследования показали, что предлагаемые четвертичные производные тримекаина значительно превосходят тримекаин и метиллидокаин по противоаритмической актив. ности, широте спектра, стабильности и длительности противоаритмического эффекта, что иллюстрируется результатами исследования этих соединений на экспериментальных моделях сердечных аритмий. П р и м е р 6. Защитное противоаритмическое действие соединения Ж-112 при .фибрилляции желудочков у крыс, вызванной интоксикацией хло ристым кальцием. Опыты поставлены на 24 крысах массой 150-200 г, наркотизированных уретаном (0,8 г/кг). Соединение Ж-1 в дозах 0,0007-0,09 мг/кг инъецировали внутривенно за 20 мин до внутривенного введения 10%-ного .раствора СаС:Е2В дозе 2 мл/кг, вызывавшей в контрольных опытах гибель 70% животных от фибрилляции желудоч ков , 1 Соединение Ж-112 предупреждал :лоркальциевую фибрилляцию желудочков у крыс. ЕДддДЛЯ такого вещества на этой модели аритмии составлял 0,0069 ± 0,0009 мг/кг. ЕД 50 Для три мекаина на данной модели фибрилляци желудочков у крыс составляла 4,5± ,4 мг/кг 2 ,3. ЕД50ДЛЯ метиллидо каина 0,,001 мг/кг 4. П р и м е р 7. Защитное противоаритмическое действие соединения Ж-92 при аконитиновой аритмии у кры Опыты поставлены на 29 крысах ма сой 150-200 г, наркотизированных ур таном. Соединение Ж-92 в дозах 0,13,2 мг/кг инъецировали внутривенно за 20 мин до внутривенного введения нитрата аконитина в дозе 40 мкг/кг, вызывавшей в контрольных опытах аритмию у лсех подопытных животных. Соединение Ж-92 предупреждало ак нитиновую аритмию у крыс. такого соединения на этой модели ар мии составляла 0,28±0,01 мг/кг, тримекаин не оказывал защитного противоаритмического действия при аконитиновой аритмии. ЕД5йДЛЯ метиллидокаина составляла 8,3±1,0 мг/кг, II р и м е р 8. Купирующее противоаритмическое действие соединения Ж-94 при желудочковой аритмии у кошек, вызванной интоксикацией сердечным гликозидом-строфантином. Опыты поставлены на 7 кошках массой 2-3,5 кг, наркотизированных этаминалом натрия (35 мг/кг). Внутривенным введением строфантина (8090 мкг/кг ) у животных вызвали стойкую желудочковую эк.страсистолию. Соединение Ж-94 при внутривенном введении в дозе 1,4±0,3 мг/кг купировало строфантиновую аритмию у кошек и восстанавливало правильный синусовый ритм, тримекаин устранял строфантиновую аритмию только во время внутривенного введения препарата. ЕД50Для метиллидокаина составляла 4,4 мг/кг. П р и м е р 9. Купирующее противоаритмическое действие соединения Ж-104 при желудочковой тахиаритмии у собак, вызванной перевязкой ветви левой венечной артерии. Опыты поставлены на 6 собаках. Через 18-22 ч после перевязки передней ветБИ левой коронарной артерии у животных развивалась желудочковая политопная тахиаритмия с частотой сердечных сокращений больше 200 в 1 мин. Соединение )л-104 в накопленной дозе 0,98 мг/кг подавляло эктопическое импульсообразование в желудочках и восстанавливало правильный синусовый ритм, сохранявшийся в течение 4-6 ч. На этой модели желудочковой аритмии тримекаин полностью устранял аритмию лишь в дозе 16 мг/кг, причем противоаритмический эффект сохранялся лишь в течение 10-15 мин и для его поддержания необходимо было капельное введение препарата со скоростью 1 мг/кг мин. Эффективная доза метиллидокаина на такой модели аритмии составляла 4-10 мг/кг. Сравнительные данные о противоаритмической активности испытуемых веществ на различных экспериментальных моделях аритмий приведены в табл.2. Сравнительные данные о длительности противоаритмического эффекта испытуемых веществ приведены в табл.3. Сравнительные данные о широте терапевтического (противоаритмического) действия испытуемых веществ ;В эксперименте приведены в табл.4.

Ж-92 Ж-101

Ж-104

Ж-112 Ж-94

- .Т а б л и ц а 2

0,06+0,0009

0,0265±0,0005

0,53±0,0009

0,07±0,0001

0,0069±0,0009

16 160

3-8 4,5±0,4 Формула изобретения Четвертичные аммониевые производные анилидов аминоуксусной кислоты общей формулы i.c-/j--m-t- (1Вз I

Т.а блица 3

.; Таблица 4 60 65 Б- -(1Н2-(, -СНг- .-CHy-llsHs -(iHo-C-M II О Х-С1,Вг , обладающие противоаритмической активностью. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Машковский Н.Н. Лекарственные средства. М,, Медицина, 1972, Т,1, с,333. 2.Генденштейн Э.Н., Костин Я.В. 5 Кардиология, 1976, № 1, с.128-131. 3. Генденштейн Э.И. Костин Я.В. Фармакология и токсикология, 1976 4, с.426-428. 4. Kniffen F.J. Somas F.E. NobelAltena A,S. Succhesl В.R.,СiгcuIаtion 1977, . 2, р. 264-271.