Способ получения пиримидинов или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1992 года по МПК C07D239/50 A01N43/54 

Изобретение относится к способу получения новых замещенных 2,4-диамино-5- цианопиримидинов общей формулы

N. sKl

R-той ™ К3

K2 R4

0)

где Ri означает водород или С1-С4-алкил;

Ra означает С-|-С4-алкил или Сз-Се-Цик- лоалкил или RI и Ra вместе один из остатков ЧСН)4 - или -(CH2)s;

Ra-водород;

R4 - один из остатков -NH2 или -NH-CO- Rs;

RS- С1-С4-алкил, пергалогенированный Ci-Сз-алкил, или их кислотно-аддитивных

солей, проявляющих пестицидную активность.

Цель изобретения - изыскание новых соединений, проявляющих более высокую пестицидную активность.

Пример 1. Получение исходного соединения 2-хлор-4,6-диамино-5-цианопи- римидина.

Объединяют суспензию из 50 г измельченного 2-хлор-4-амино-5-циано-6-метилти- опиримидина в 750 мл диоксана и 250 мл воды при 0°С. Затем в эту суспензию при перемешивании и без охлаждения вводят сильный поток хлора. Примерно через 20 мин получают прозрачный раствор. Еще через 30 мин прекращают подачу хлора и содержимое перемешивают в течение 1/2 ч.

ON VI

ю

со

Реакционную смесь упаривают, остаток встряхивают с 600 мл ледяной воды и затем отфильтровывают. Полученный в качестве остатка после фильтрации 2-хлор-4-амино- 5-циано-6-метилсульфонил-пириМидин (т.пл. 253°С разл.) в количестве 46,4 г перемешивают с 25 г30%-ного водного раствора аммиака и 1000 мл ацетонитрила при комнатной температуре в течение 2 ч. После упаривания содержимое взбалтывают с во- дои и отфильтровывают. Получают соединение формулы

H2N -Аг-С1

,

МН2

с т,пл. 260°С (соединение 1.5).

Пример 2. Получение 2-циклопропи- ламино-4,6-диамино-5-цианопиримидина.

Суспендируют 17 г 2-хлор-4,6-диамино- 5-цианопиримидина в 100 мл ацетонитрила. При. перемешивании к суспензии добавляют 14 г циклопропиламина и кипятят с об- ратным холодильником 12 ч. После охлаждения суспензию выливают в лед/воду, образовавшийся твердый осадок отфильтровывают и промывают многократно водой.

Получают соединение формулы

VNH-

N NH2

ст.пл.2 9-251°С.

Пример 3. Получение N.N-диметил М-(2-цик.лопропиламино-4-амино-5-циано пиримйдинил-6)-формамидина.

3,7 г диметилформамиддиэтилацетата добавляют по каплям к раствору, содержащему 3,8 г 2-циклопропиламино-4,6-диами- но-5-цианопиримидина в 1.00 мл диоксана, при 45-50°С. Реакционную смесь перемешивают при 45-50°С в течение 8 ч. После перегонки растворителя и перекристаллизации сырого продукта из этанола получают соединение формулы:

HuN-rrN pNH- l NeC-iL N

HU-CH-N(CH3)2

Т.пл. 192-195° (соединение 1.4).

Аналогично- получают другие соединения формулы (I).

0

5

0

5 0

5

0

5 0

5

В табл. 1 показаны результаты получения соединений; в табл. 2 - получение солей соединений.

Соединение формулы ((), в котором R4 означает NH-CO R5, получают обычно путем ацилирования соединения формулы (I), где R4 означает NH2.

Получение 2-диэтиламино-4-амино-5- циано-6-изобутираминопиримидина.

К раствору 10,3 г 2-диэтиламино-4,6-ди- амино-6-цианопиримидина в 90 мл тетра- гидрофурана добавляют 7 г триэтиламина. К этому раствору прикапывают при 60°С 8,5 г ангидрида изомасляной кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 48 ч с обрат- ным холодильником, упаривают и полученный остаток промывают диэтило- вым эфиром. Получают соединение с т.пл, 151-152°С (соединение 1.3). В примерах 4- 15 приведены данные по активности соединений.

Пример 4. Действие против Musca domestica.

По 50 г свежеприготовленного питательного раствора для личинок взвешивают в стаканы. Из 1 %-ного ацетонного раствора соответствующего активного вещества определенное количество пипетируют на питательный раствор, находящийся в стаканах, так, что получают концентрацию активного вещества 800 ппм. После перемешивания субстрата ацетон испаряют ,по крайней мере 20 ч.

Затем на активное вещество при указанном разведении добавляют по 25 одно- дневныхличинок Musca domestica в стакан,. содержащий обработанный таким образом питательный субстрат. После того, как личинки окуклятся, образовавшиеся куколки отделяют от субстрата смыванием водой и выдерживают в закрытых сетчатыми крышками стеклянных сосудах. Подсчитывают количество смытых в каждый сосуд куколок (токсичное влияние активного вещества на развитие личинок). Затем через 10 дн определяют количество развившихся из куколок мух.

Соединения 1И, 1.2,1.3,1.5-1.32и 1.41- 1,43 при указанной концентрации активно- то вещества показывают активность (% смертности) по меньшей мере 50-60%.

Пример 5. Действие против Lucilia sericata.

К 9 мл среды для разведения при 50°С добавляют 1 мл 0,5%-ного водного готового препарата, содержащего активное вещество, В среду для разведения добавляют около 30 свежевылупившихся личинок Lucilia sericata и через 48 и 96 устанавливают инсектицидное действие путем определения степени уничтожения.

Соединения 1.1,1.2, .1.3,1,5-1.32 и 1.41- 1.43 показывают при указанной концентрации активного вещества активность (% умерщвления) по меньшей мере 50-60%.

Пример 6. Действие против Lucilla cuprina.

Свежеотложенные яйца мясной мухи Llcllla cuprina помещают в реакционный со- суд пбрциями по 30-50 яиц, где предварительно смешивают перед этим 4.мл питательной среды с 1 мл раствора активного вещества. После прививки культурной среды опытные сосуды закрывают ватными тампонами и выдерживают в инкубаторе при 30°С более 4 дн.

В необработанной для сравнения среде к этому моменту времени развиваются личинки длиной около 1 см (третья стадия). Если вещество активно, то личинки к этому моменту времени либо мертвы, либо умирающие. Опыт проводят при концентрации активного вещества 400 ппм. Репеленция подтверждается, если личинки из среды пе- реселяются и умирают от голода.

Соединения 1.1,1.2,1.3,1.5-1.32 и 1.41- 1.43 показывают при указанной концентрации активного вещества активность (% смертности) по меньшей мере 50-60%.

Пример .7. Действие против Aedes aegyptl.

На поверхность 150 мл воды, которая находится в емкости, пипеткой добавляют столько 0,1 %-ного ацетонного раствора ак- тивного вещества, чтобы получить концентрацию 800 ппм. После отдувки ацетона в емкость добавляют 30-40 2-дневных личинок Aedes. Через 1, 2 и 5 дн определяют смертность.

Соединения 1.1,1.2,1.3,1.5-1.32и t.41- 143 показывают при указанной концентрации активного вещества активность {% смертности) по меньшей мере 50-60%.

П р и м е р 8. Инсектицидное действие. . Растения хлопчатника, выросшие в горшках до высоты приблизительно 25 см, опрыскивают водной эмульсией активного вещества, в которой активное вещество содержится в концентрациях соответственно 100. 200 и 400 ппм.

После высыхания разбрызганного слоя на растения хлопчатника помещают личинки Spodoptera littoralis или Metlothls virescens на третьей стадии развития. Опыт проводят при 24°С и относительной влажности воздуха 60%. Через два дня определяют смертность личинок в %.

Эффективность 80-100% (смертность) показывают соединения 1.1 и 1.2 при концентрации 200 и 400 ппм по отношению к личинкам Spodoptera. Соединение 1.1 при концентрации 100 ппм и соединение 1.2 при концентрации 400,ппм показывают 80- 100%-ную эффективность (смертность) по отношению к личинкам HeHothls.

П р и ме р 9, Действие против взрбслых Anthonomus grandis.

Два растения хлопчатника, выросшие в горшках, на стадии развития 6 листьев опрыскивают соответственно готовой водной смачивающей эмульсией, содержащей 400 ппм испытываемого активного вещества. После высыхания нанесенного слоя (приблизи- тельно через 1,5 ч) на каждое растение помещают 10 взрослых жуков (Anthohomus grandis). Пластиковые цилиндры, у которых верхнее отверстие накрыто сеткой, помещают затем над растениями, на которые высажены подвергаемые опыту жуки, чтобы предотвратить их перемещение. Обработанные таким образом растения выдерживают при 25°С и приблизительно 60%-ной влажности воздуха. Оценку проводят через 2,3, 4 и 5 дн, положив в основу процентную смертность посаженых испытуемых жуков (% лежащих на спине), а также (антифидан- тное действие) по отношению к необработанным контрольным жукам.

Соединения 1.1,1.2.1.3,1:5-1.32 и 1.41- 1.43 показывают при указанных концентрациях активного вещества эффективность по меньшей мере 50-60% (смертность).

П р им е р 10. Действие против клещей

a) Amblyomma hebraeum 50 нимф отсчитывают в стеклянные трубочки и окунают их ;на 1-2 мин в 2 мл водной эмульсии, содержащей 400 ппм испытуемого вещества. За- тем трубочки закрывают ватными тампонами и переворачивают дном вверх, чтобы эмульсия активного вещества могла попасть на вату.

Оценку проводят через 1 неделю. Для каждого опыта проводят два повторения, б) Boophilus mictoplus (личинки).

При аналогичном разбавлении, как указано в пункте а, проводят опыт с личинками, взятыми по 20 чувствительных или ОР-рези- стентных штук. (Резистентность относится к совместимости диапазона).

Соединения Ns 1.1, 1.2, 1.3, 1.5-1.32 и 1.41-1,43 показывают при указанных концентрациях активного вещества эффективность (% смертности) по меньшей мере 50-60%..

Пример 11. Инсектицидное действие против Nllaparvata lugens.

Растения риса опрыскивают испытуемым раствором, содержащим 400 ппм сов динения, подлежащего испытанию. После

высыхания слоя растения заражают нимфами Nllaparvata lugens вторая или третья. На каждое испытуемое соединение и на каждый тест брали по два растения. Оценку достигнутой степени умерщвления в процентах проводят через 6 дн. Опыт проводят при 26°С и относительной влажности воздуха 60%.

Соединение 1,1 показывает 80-100%- ное действие против нимф Nllaparvata lugens.

Пример 12. Действие против земляных насекомых Diabreotlca balteata.

Пять побегов кукурузы размером 1-3 см, а также скрученную фильтровальную бумагу окунают в водный раствор активного вещества, содержащего 4 об.% ацетона. После этого смоченную фильтровальную бумагу помещают на дно пластикового стакана (объем 200 мл) и на нее помещают сухую фильтровальную бумагу, а также побеги кукурузы и по 10 личинок Diabreotlca balteata на второй и третьей стадиях развития. Все это выдерживают приблизительно при 24°С и 40-60% относительной влажности воздуха и при дневном свете. Оценку проводят через 6 дн по отношению к необработанным контрольным личинкам и растениями.

Соединения в соответствии с изобретением 1,15 показывает при концентрации 400 ппм действие 80-100% (смертность).

Пример 13. Действие против нимф Nephotettix cincticeps.

Тест проводят на выросших растениях. Для этого выращивают около 20 дн растения риса до высоты приблизительно 15 см в горшках с диаметром 5,5 см.

Растения опрыскивают на вращающейся тарелке ацетонным раствором соответственно 100 мл, содержащим 400 ппм активного вещества, подлежащего испытанию. После высыхания нанесенного слоя на каждое растение высаживают по 20 нимф насекомых на второй и третьей стадиях развития. Чтобы предотвратить выпрыгивания цикад, над испытуемыми ра стениями устанавливают пластиковые цилиндры, каждый из которых покрыт сетчатой крышкой. Нимфы выдерживают по 5 дн на обработанных растениях, которые поливают по крайней мере один раз. Опыт проводят при температуре около 23°С, при относительной влажности воздуха 55% и продолжительности светового периода 16 ч.

Соединение 1.1 показывает в этом тесте 80-100%-ное действие.

Пример 14. Инсектицидное действие кормового яда против Plutella xylostella.

Растения китайской капусты, выращенные в горшках с диаметром 10 см, до стадии

появления четвертого листа/ опрыскивают водной эмульсией активного вещества, с его концентрацией 3-400 ппм, и дают нанесенному слою высохнуть.

Через два дня на обработанные растения китайской капусты помещают по 10 личинок Platella xylostella на второй стадии развития. Опыт проводят при 24°С и относительной влажности воздуха 60% в сумерках. Оценку проводят через 2 и 5 дн. Определяют смертность личинок.

Действия 80-100% (смертность) показывают соединения 1.1, 1.2. 1.3, 1.5-1.32 и 1.41-1.43 в этом тесте при концентрации

400 ппм.

Пример 15 (сравнительный). Предлагаемые соединения в качестве пестицидов превосходят известные 4,6-триамино- 5-нитропиримидины. При биологическом

сравнении установлено, что соединение 1.1 в соответствии с соединением формулы

25

/VNH-

NH2

показывает по отношению к Lucllla serlcata в соответствии с опытом работы примера 8

100% смертность при 0,004-0,01 ппм и против Lucflia cuprina и в cootветствии с опытом работы примера 9 100% смертность при 0,01-0,03 ппм.

В противоположность этому при равных

условиях опыта в случае соединения формулы

НаК Дт-ШOgN- NNH2

которое является инсектицидным соединением в соответствии с известным, нужно применять для 100%-ного умерщвления Lucilla sericata 0,16 ппм и Lucllla cuprina 0,41 ппм.

Полученные соединения проявляют более высокую пестицидную активность в сравнении с известным по структуре и применению.

Формула изобретения Способ получения пиримйдинрв общей формулы (I)

. R3-NH-A- : NSC-VN RJ

R

где Ri - водород или Ci-Gi-алкил;

Ra СгЧл-алкил или Сз-Се-циклоалкил или Rt и R2 вместе один из остатков - (СНаМ - или

R3 - водород;

R4 --NH2-или-NH-CO-R5J

R5-Cr-C4-afl « m или пергалогенирован- ный Ci-Сз-алкил,

или их кислотно-аддитивных солей, о т личающийся тем, что соединение формулы (II)I N

H2N - «s-Ci

NH2

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III)

НЫ:

RI-

и полученное соединение формулы (I), где RA - МЙ2, в случае необходимости переводят в соединение формулы (I), где R4 - NH-CO- RS, с последующим выделением соединения формулы (I) в свободном виде или в виде его кислотно-аддитивной соли.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению пиримидинов ф-лы 2 VNHTfV Rl Ra R где или С1-С4-алкил, Р2-С1 С4-элкил или Сз Сб-циклоалкил или RI и R2 - один из остатков - (СНа)4 - или -(CHaJs-, Ra-H, R4- NHa-йли NH-OO-Rs, и Р5-С1-С4-алкил или пергалогенированный Ci-Сз-алкил, или их кислотно-аддитивных солей, проявляющих пестицидную активность. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией хлорпиримидина с амином с получением соединения ф-лы (I), где R4 - NH2, в случае необходимости переводят в соединение ф-лы (I), где R4-NH-CO-R5, с последующим выделением соединения ф- лы (I) в свободном виде или в виде кислотно- аддитивной соли. 2 табл. Ё

1.23

- С2Н5

-czns

Таблица

Н-Ш-СО-С4Н,(п) 119-120

Т а б л и ц .а 2