нованием,таким как бикарбонат натрия, с последующей дегидратацией полученного соответствующего имидазо 2 ,1-Ь 2,3-диГидротиазола в среде хлорокиси
фосфора при кипении реакционной массы и выделением продуктов в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных или четвертичных аммонийных солей.
К кислотам, пригодным для получения солей, относятся: соляная, бромистоводородная, азотная, серная и фбсфорная; можно также применить некоторые органические кислоты. Предпочтительными сложными эфирами для получения солей четвертичного аммония являются эфиры серной, соляной, бромистоеодородной кислот и некоторых ароматических.сульфокислот. : реакцию кондёнсации соединений общих формул.II и III проводят предпочтительно в подходящем инертном растворителе. К. такимрастворителям относятся, например, спирты (метанол, этанол, изопропанол, бутанол) или апротонные .растворители (ацетонитрил, дймети11формамид, диметилсульфоксиД и т.д.) .. ; , . .,: : Реакций) конденсации ведут при температурах в пределах от комнатной до температуры кипения растворителя
Реакцию можнЬ проводить в любой подходящей среде, т. е. в щелочной f
нейтральной или кислой. При ведении рё акации в щелочнойсреде применяют гидрид металла или алкоголят металла, и основным продуктом реакции является производное тиокарбонила общей формулы.IV. Когда реакцию проводят в нейтральной среде При комнатной температуре, основным продуктом реакции является соответствующая галоидводородная соль производного тиокарбонила общей формулы IV. Однако, когда реакция конденсации протекает в нейтральной среде при температуре 80-150°С, происходит- замыкание кольца и дегидратация производного тиокарбонила общей формулы IV;, и в качестве целевого продукта получают соединение общей I . .
Производные т иокарбонила общей формулы IV, как сказано выше, не всегда вьоделяют. В некоторых случаях непосредственно получают целевое соединение общей формулы I. Иногда кольцо замыкается, но реакция дегидратации { протекает. В случае выделения промежуточного соединения замыкания кольца реакцию дегидратации можно осуществлять разными способами. При предпочтительном способе основание указанного производного тиокарбонила общей формулы IV или производное оксидиГидротиаэола нагревают с обратНЫМ холодильником в хлорокиси фосфора серной кислоте. Другой способ собтйит в нагревании с обратнымхочодильником гаЛоидоводородной соли
|указанного производного тиокарбонилг в подходящем инертном растворителе, например бутаноле.
Время реакции замыкания кольца и дегидратации можно изменять в больших пределах, т.е. от 10 мин до 24 ч в зависимости от заместителей и условий реакции.
Тиокарбонильные производные общей формулы IV (за исключением 2-тиоацетонио-4 (5) -карбоэтокси.-5-4-метилимидазола) - новые соединения.
Соли соединений общей формулы I получают известными способами, например при растворе нии основания в подходящем растворителе (спирте, этилацетате, ацетонитриле и т.д.) и добавлении, к раствору выбранной кислоты при температуре от О до до рН 1-5.
Соли четвертичного аммония и соединений общей формулы I можно также получать известными способами, например при реакции основания d подходящим эфиром желательной кислоты, например сбромистым бутилом, метиловым эфиром серной кислоты, метиловым эфиром п-толуолсульфокислоты и т.д. в подходящем растворителе или без него, - .
Пр им е р 1. 158 г 2-меркапто-4(5)-карбометоксиимидазола суспендируют в 1,5 л безводного метаноЛа, содержащего . 1 моль метилата натрия, и к получ-енной суспензии медленнб добавляют 169 г бромацётальдегиддиметилацеталя. После нагревания с обратным холодильником в течение 16 ч к суспензии добавляют 1,5 г бензола и выпаривают метанол. В осадок выпадает (5)-карбометоксиимидазолил -тиоацетальдегиддиметилацеталь. После экстракции осадка изопропанолом и выпаривания.растворителя получают 228 г вещества. Это вещество растворяют в 1,2 л 15%-ного водного раствора НСР и после перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре добавляют бикарбонат натрия до .рН 7,5. Полученный осадок отфильтровывают и получают 14.9 г З-окси-6-карбометоксиимидазо 2 ,,3-диги дро ти аз ол а.
Это соединение нагревают 2 ч с . обратным холодильником в 1,4л хлорокиси фосфора. Прсле отгонки в вакууме растворителя к остатку добавляют воду и хлороформ, а затем бикарбонат натрия до рН 7,5. Хлороформенный слой промывают водой и водную фазу экстрагируют хл.ороформом. Безводный хлороформенный раствор выпаривают досуха и остаток кристаллизуют до получения 84 г 6-карбометоксиимидазо 2,1-Ь тиазола;т.пл. 153156 С , (абсолютный этанол) .
Пример 2. 6-карбометоксйHMHija30 2,1-b тиазол, приготовленный по примеру 1, и раствор изопропанОла
содержащий безвод1:ый НСС, смешивают до рН 2 раствора исходного вещества. После выпаривания растворителя в виде остатка получают хлоргидрат 6-карбометоксиимидазо(2,1-Ь тиазояа; т.пл. 182-185V.
П ример 3. 18,6 г 2-меркаПто-4(5)-карбоэтокси-5(4)-метилимидазола (получают при нитрозировании этилового эфира ацетоуксусной кислоты, восстановлении оксимпроизводного до этилового эфира Л-аминоацетоуксусной кислоты и циклизации тиоцианатом калия) перемешивают при комнатной температуре в растворе 2,3 г натрия в 150 мл абсолютного этанола. К раствору добавляют 19,7 г диэтилацеталя 5 -брс 4ацетальдегида и полученную суспензию нагревают с обратным холодильником 12 ч. Образовавшийся При охлаждении осадок бромистого натрия отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Получают в виде масла 28,7 г диэтилацеталя (5)-карбоэтокси-5(4)-метилимидазолил -тиоацетальдегида. Масло растворяют в 150 мл 15-ного раствора соляной кислоты и раствор перемешивают 1.Ч при комнатной температуре. После нейтрализации бикарбонатом натрия образуется осадок З-окси-5-метил-6-карботоксиимидазо 2,1 Ь 2,3-дигидротиазола, который отфильтровывают; т.пл. 123-124°С (этилацетат) .
13 г этого соединения нагревают с обратным холодильником в 130 мл хлорокиси фосфора. После выпаривания в вакууме растворите 1Я получают остаток, который растворяют в смеси льда с водой, нейтрализуют карбонатом натрия и после фильтрования получают 7 г 5-метил-6-карбоэтоксиимидаэ 2,1-Ь тиазола с т.пл. 102-103 С (гексан).
Формула изобретения
Способ получения производных имидазо 2,1-Ь тиазолов общей формулы
-и
-а;,
где А - COOR, -COONHC(СН-ОН). . COONHgCCCHjOHJj-группы, I которых R - атом водорода или алкильная группа, содержаадая 1-4 атома углерода;
D - атом водорода или прямая или разветвленная алкильная группа, содержащая 1-4 атома углерода,
или их кислотно-аддитивных или четвертичных аммоияЛнык солей, отличающийся тем, что гл-галоядкарбонилпроизводное общей форму0лы
т-вс-в
где D У
имеет указанные значения;
5 атом галогена в виде ацеталя, подвергают взаимодействию с производньм 2-меркаптоимидазола общей формулы
НЕ
0
ЛЛга,
где А имеет указанные значения, в безводном растворителе в присутствий такого как натрий, алкоголят натрия, и полученное соединение общей формулы
лДдГ
,1Г
подвергают обработке водным раствором минеральной кислоты, а затем основанием, таким как бикарбонат натрия, с последующей дегидратацией полученного соответствукяцего имидазо f2,1-bJ2,3-дигидротиазола в среде хлороКиси фосфора при кипении реакционной массы и выделением продуктов в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных или четвертичных аммонийных солей.
Источники информации, принятые во внимаане при экспертизе
1., Sharpe C.S., Shadbolt R.S. Phenacylthioimidasolines and 3-aryI-5,6-dihydroimidazor2,l-b thiasoIes with antidepressorot activity, -
Med. Chem
1971, 14, c. 977.
