Способ получения производных гетразепина Советский патент 1992 года по МПК C07D495/14 A61K31/55 C07D495/14 C07D243/14 C07D249/08 C07D233/50 

Изобретение относится к способам получения новых производных гетразе- пина с ценными фармакологическими свойствами, в частности к способам получения производных гетразепина общей формулы I

о

(СНг)„

R3

де А - приконденсированное однократно ненасыщенное 5, 6- или 7-членное кольцо , п - 0 или 1;

X - группа C-RЈ-, где R - водород или метил, или атом азота; R v- водород, не разветвленная

алкильная группа с 1- атомами углерода, незамещенная или замещенная гидроксильной группой или галоидом, цикло- пропил, не разветвленная алкоксигруппэ с 1-4 атомами углерода, или галоид}

Ј и ЕЗ одинаковы или различны и означают водород, фенил ал- кенил с 2 или 3 атомами yi- лерода, разветвленный или неразветвленный алкил с 1-18 атомами углерода, незамещен ный или замещенный гидрокси- лом, метоксилом, нитроамино или алкиламиногруппой с 1-4 атомами углерода или морфо- линокарбонилом, если Е3 - во дород, или же R3 - тиазолин и тиазол, если RZ. водород,

ли

R ги

R-3 вместе с атомом азота образуют морфолин и пиперазин, незамещенные или одно- или двукратно замещенные нераз-- ветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода; фенил, замещенный галоидом, имеющих ценные фармакологические своства, в частности антагонистическое действие на дктивирующий тромбоциты фактор.

Известно использование производных бензодиазепина- альпразолама и

1Ц

триазолама в качестве антагонистов активирующего тромбоциты фактора.

изобретения является получение новых производных диазепина, имеющих лучшие свойства по сравнению с известными производными бензодиазепина.

Поставленная цель достигается способом получения производных гетразепина формулы I, заключающимся в том, что соединение общей формулы II

20

НООС-(СН2)п

где R(} R, X и п имеют указанные

значения

5 или его реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

/R2 HN

XR3

где Кг и R3 имеют указанное значение, с последующим, в случае необходимости, переведением полученного соеди5 нения формулы I, где R - водород, в соединение, где R - незамещенный алкил или галоид, или переведением полученного соединения формулы I, где R{ галоид, в соединение, где R( 0 алкоксигруппа, и выделением целевого продукта в виде рацемата или диасте- реомеров.

Взаимодействие4 свободной кислоты формулы II с соединением формулы III

5 осуществляют в присутствии карбоди- имида, например циклогексилкарбоди- имида, карбонилдиимидазола или суль- фонилдиимидазола в среде инертного растворителя, такого как, например,

0 диметилформамид, тетрагидрофуран, ди- оксан или галогенированные углеводороды, при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной смеси. В случае использвоания реакцион5 неспособного производного соединения формулы II, например ангидрида или галоидангидрида кислоты, реакцию проводят в среде инертного растворителя такого как, например, диметилформа5

мид, тетрагидрофуран, диоксан или пригодный углеводород, как толуол, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, причем в случае необходимости добавляют связывающее кислоту средство, например карбонат натрия, бикарбонат натрия или третичное органическое основание, например пиридин или триэтиламин.

Если соединение формулы III - жидкость, реакцию можно также осуществлять в избытке этого соединения без дополнительного растворителя,

Пример 1. 4-(Морфолин-4-ил- -карбонил)-6-(2-хлорфенил)-11-метил- -2,3,4,5 тетрагидро-8Н- ij бензотиено

3,,А -триазолоСЧЗ-а -ГЬ/0 диазепин.

10 г (0,024 моль) 4-карбоксил-6- - (2-хлорфенил)-11 -метил-2,3,4,5-тет- рагидро-8Н-р бензотиено 3,2-г Јl ,2,4 -триазолоЈ4,3-а диазепина смешивают в 60 мл метиленхлорида с Ц,2 г (0,026 моль) карбонилдиимида- зола и перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре. После добавления 2,2 г (0,025 моль) морфо- лина продолжают перемешивание в течение 4 ч. Затем реакционную смесь промывают насыщенным раствором гид- рогенкарбоната натрия и водой, сушат органическую фазу сульфатом натрия, выпаривают растворитель и остаток доводят до кристаллизации простым эфиром. Получают 9,6 г (83%) бесцветных кристаллов, которые можно пере- кристаллизовывать из изопропанола.

Точка плавления: 242-243°С.

Рассчитано, %: С 59,80; Н 5,02, N 14,53.

Сг4н2.. )

Найдено, %: С 59,63, Н 4,95; N 14,73.

Исходную кислоту получают следующим образом.

а) 50 г (0,29 моль) сложного этилового эфира 3-оксициклогексанкарбо- новой кислоты, Ткигпд: 135-140°С (полученного гидрированием сложного эфира 3 оксибензойной кислоты) смешивают в 600 мл ацетона при с 92,5 мл хромсерной кислоты (133 г трехокиси хрома, 115 мл концентрированной серной кислоты, разбавленные водой до 500 мл) и перемешивают в течение 30 мин при 35 С. Раствор

10

5

20

25

380896

отделяют от темно-зеленого масла и масло еще раз экстрагируют ацетоном. Продукты экстракЦии выпаривают под вакуумом, остаток поглощают метилен хлоридом и раствор промывают водой, сушат и выпаривают. Получают 50 г сложного этилового эфира 3 Циклогек- санокарбоновой кислоты в качестве ясно-желтого масла. ,

б)50 г (0,29 моль) упомянутого соединения, 51 г (0,29 моль) о-хлор- цианоацетофенона, г серы и 130мл диметилформамида перемешивают и смесь смешивают при 30-35°С с 25,9 мл три- этиламина. Дополнительно перемешивают в течение 30 мин, отгоняют ди- метилформамид, поглощают остаток в этиловом эфире уксусной кислоты и промывают водой. После высушивания выпаривают и хроматогрэфируют над двуокисью кремния, причем смесь метиленхлорида и метанола () используют для элюирования. Из элюата получают в качестве главной фракции 35-40 г желтых кристаллов 2-амино- -5-этоксикарбонил-З(2-хлорбензоил)- -4,5,6,7 тетрагидро-бензо Х тиофена. Тпл 136-137°С.

в)34 г (0,02 моль) аминокетоиа, полученного аналогично примеру б, создают 8,5 мл бромаце.тилбромида в 300 мл диоксана в присутствии 7,5 мл пиридина 38 г N-бромацетильного соединения с Тпл 105-Ю7°С, которые

35 растворяют в 650 мл безводного этилового эфира уксусной кислоты. При комнатной температуре добавляют при перемешивании в течение 2 ч аммиак и оставляют стоять в течение ночи.

40 Затем добавляют 100 мл ледяной воды, отделяют органическую Фазу, сушат и сгущают. Получают 30-32 г красноватого масла, которое для циклизации диазепина подвергают поглощению 60045 700 мл толуола. Затем добавляют 150 г двуокиси кремния и смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре флегмы, используя водоотделитель. Отделяют растворитель и остаток многократ50 но экстрагируют метанолом. Экстракты метанола выпаривают и остаток пе- рекристаллизовывают из сложного уксусного эфира. Выход составляет 23- 25 г 7 карбэтокси-5-(о-хлорфенил)55 6,7,8,9-тетрагидро-1Н,ЗНD бензотиено 2,3-е диазепин-2-она с Тпл 209- 211°С.

г) 36,2 г (0,97 моль) приведенного диазепинона поглощаются 350 мл ди30

гликольдиметилового эфира, добавляют 15 г гидрогенкарбоната натрия и 30 г пентасульфида фосфора и перемешивают в течение 4-5 ч при , После охлаждения до комнатной температуры медленно добавляют 350 мл воды,причем выкристаллизовывается диазепин- тион. Ратем отсасывают кристаллы, промывают водой, растворяют в Мети- ленхлориде, сушат раствор и выпаривают. Тион кристаллизуется после добавки простого эфира. Выход составляет 30-32 г желтых кристаллов с Т ац 197-198°С.

д)14 г (0,03 моль) описанного выше диазепинона растворяют в 170 г тетрагидрофурана и смешивают с 2,7 г гидразингидрата. Затем перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, отгоняют растворитель и остаток смешивают с простым эфиром. Выход составляет 13 г, Tnft кристаллов 199 2000С, их поглощают в 100 мл этанола и после добавления 50 мл сложного триэтилового эфира ортоук- сусной кислоты кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником. Затем отгоняют растворитель и остаток хрома- тографируют над двуокисью кремния

(в качестве растворителя используют метиленхлорид и метанол 98:2). Остаток главной фракции перекристаллизо- вывают из сложного уксусного эфира. Выход составляет 11,8 г (81% от теор.) бесцветных кристаллов 4-(этоксикарбо- нил)-6-(2-хлорфенил)-11-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-8н- (J Збензотиено 3,2-fJ Ј1, 2,43триаэоло 4,3-а l ,4 -диазепи- на с Т„к 183-184°С.

е)15 г (0,036 моль) описанного выше сложного эфира смешивают в течение 30 мин при комнатной температуре с мл едкого кали в этаноле.

рагидрофурана и 20 мл диметилформами1 |да с 1,2 г (7, ммоль) карбонилдиими

дазола в течение 1 ч при комнатной температуре.

Затем добавляют 1,8 г (7,6 ммоль) гидрохлорида S-лейцинморфолина и 0,77 г (7,6 моль) триэтиламина. Затем реакционный раствор перемешивают 0 в течение трех дней, сгущают под вакуумом, остаток поглощают дихлормета- ном и многократно экстрагируют водой После сушки упаривают органическую фазу и остаток разделяют на оба диас- 15 тереомера путем хроматографии на сили кагеле RP 18 с использованием в качестве элюента смеси ацетонитрила, 0,01 молярного раствора карбоната аммония и диэтиламина (35:65:0,1). 20 Первую фракцию после упаривания растворителя кристаллизуют из ди- этмлового эфира.

Выход составляет 90 мг (2%} с Т „л 158-1бО°С.

25 Рассчитано, %: С 58,76j H 6,08; N 13,71.

СэоН65С1Н6038 НгО (613,18)

Найдено, %: С 58,27J H 5.82J N 13,46.

Вторичную фракцию также кристаллизуют из диэтилового эфира.

Выход составляет 80 мг (2%) с Тпд 162-165°C.

Рассчитано, %: С 59,64; Н 6,01; N 13,91} Cl 6,87; S 5,31. 35 C30H35-C1N605 0,5HZ0 (604,17)

Найдено, %: С 59,65, Н 6,04; N 13,80; ci 5,73, s 5,36.

Пример 3. 3(Морфолин-4 ил- карбонил)-6-(2-хлорфенил)-11-метил- 0 -2,3,4-, 5 тетрагидро-8НС бензотиено 3,,2,4 Триазолс|;4,,4 диазепин.

30

16 г (0,04 моль) З-карбокси-6Затем раствор выпаривают под вакуумом, (2-хлорфенил) -11-метил-2 3,4,5-твт-. остаток поглощают в воде и при ох- рагидро-8Н;р бензртиено 3,2-ЈJ 1,2, лаждении льдом устанавливают значение рН 2 н, соляной кислоты. Кар- боновую кислоту экстрагируют метилен- хлоридом. Получают кристаллы с Tnft 312-315°С.

Пример 2. NJ.6- (2-хлорфенил) - 2,3,4,5-тетрагидро-8Н- 1J бензотие- ,2-f 1,2,4 триазоло 4,3-aJ D ,4J диазепин-4-(R,S)-илj-карбонил-лейцин- морфолид.

3 г (7,25 ммоль) рацемической цик логексанкарбоновой кислоты по примеру 1 перемешивают в смеси 55 мл тет- .

43триазоло 4,3-а D,4}диазепин и 5,3 г N-гидроксилбензтриазола суспендируют или растворяют в 150 мл ,ft диметилформамида и смешивают с 3,4 г (О,04 моль) морфолина, При перемешивании и охлаждении льдом добавляют 9,7 г (0,04 г моль) дициклогексилкар- бодиимида и продолжают перемешивание в течение 20-24 ч при 0-5°С. Выделенную дицикло,гексилмочевину отсасывают и фильтрат выпаривают под вакуумом, Остаток растворяют в 100 мл 0,5 н, соляной кислоты и отсасывают

рагидрофурана и 20 мл диметилформами1 |да с 1,2 г (7, ммоль) карбонилдиими

дазола в течение 1 ч при комнатной температуре.

Затем добавляют 1,8 г (7,6 ммоль) гидрохлорида S-лейцинморфолина и 0,77 г (7,6 моль) триэтиламина. Затем реакционный раствор перемешивают 0 в течение трех дней, сгущают под вакуумом, остаток поглощают дихлормета- ном и многократно экстрагируют водой. После сушки упаривают органическую фазу и остаток разделяют на оба диас- 5 тереомера путем хроматографии на сили- кагеле RP 18 с использованием в качестве элюента смеси ацетонитрила, 0,01 молярного раствора карбоната аммония и диэтиламина (35:65:0,1). 0 Первую фракцию после упаривания растворителя кристаллизуют из ди- этмлового эфира.

Выход составляет 90 мг (2%} с Т „л 158-1бО°С.

5 Рассчитано, %: С 58,76j H 6,08; N 13,71.

СэоН65С1Н6038 НгО (613,18)

Найдено, %: С 58,27J H 5.82J N 13,46.

Вторичную фракцию также кристаллизуют из диэтилового эфира.

Выход составляет 80 мг (2%) с Тпд 162-165°C.

Рассчитано, %: С 59,64; Н 6,01; N 13,91} Cl 6,87; S 5,31. 5 C30H35-C1N605 0,5HZ0 (604,17)

Найдено, %: С 59,65, Н 6,04; N 13,80; ci 5,73, s 5,36.

Пример 3. 3(Морфолин-4 ил- карбонил)-6-(2-хлорфенил)-11-метил- 0 -2,3,4-, 5 тетрагидро-8НС бензотиено 3,,2,4 Триазолс|;4,,4 диазепин.

0

(2-хлорфенил) -11-метил-2 3,4,5-твт-. рагидро-8Н;р бензртиено 3,2-ЈJ 1,2,

43триазоло 4,3-а D,4}диазепин и 5,3 г N-гидроксилбензтриазола суспендируют или растворяют в 150 мл диметилформамида и смешивают с 3,4 г (О,04 моль) морфолина, При перемешивании и охлаждении льдом добавляют 9,7 г (0,04 г моль) дициклогексилкар- бодиимида и продолжают перемешивание в течение 20-24 ч при 0-5°С. Выделенную дицикло,гексилмочевину отсасывают и фильтрат выпаривают под вакуумом, Остаток растворяют в 100 мл 0,5 н, соляной кислоты и отсасывают

нерастворенные компоненты. Фильтрат нейтрализуют и экстрагируют метилен хлоридом. Остаток метиленхлоридной фазы перекристаллизовывают метилен- хлоридом, Остаток метиленхлоридной фазы перекристаллизовывают из простого эфи0а и этилового эфира уксусной кислоты и получают г указанного соединения с Тпл 253-255°С.

Рассчитано, %: С 59,80; Н 5,02; N 14,53.

С24Н24С1%02 (482,0) Найдено, % С 59,61; Н 5,17;

N И,07.

Пример 4, Ц-(Морфолин-4 -ил-карбонил)-11-циклопропил-6-(2- -хлорфенил) -2,3,4, 5 тетрагидро-8Н- бензотиено 3,2-f р , 2,4 триазоло 4,3-а i ,4 диазепин.

Исходя из 15 г (0,037 моль) 4- -карбокси-11-циклопропил-6-(2-хлор- фенил)-2,3 ,4,5-тетрагидро-8Н- ij бензотиено 3,2-fJ (j , 2, 4J триазоло Ј4,3-а l , 4 диазепина получают путем взаимодействия с 32 г морфолина диметилформамиде согласно описанному в примере 3 методу 13,7 г упомянутого соединения в виде ясно-желтого порошка, который начинает спе- Г°С.

с 61,47; н 5,53;

каться при 175

Рассчитано, % N 13,78.

С2бНгбС1%Ог

Найдено, %: С 61 ,17; Н 5,18; N 13,65,

Исходный материал получают следующим образом.

9,14 г (0,022 моль) 7-карбэтокси -5-(2-хлорфенил)-6,7,8,9-1Н, j бензотиено 2,3-е диазепин-2-тиона растворяют в 100 мл диоксана или суспендируют и после добавления 2,1k r гидразида циклопропанкарбо- новой кислоты кипятят в течение 3 ч с обратным холодильником. После выпаривания растворителя хроматографи руют остаток над заполненной двуокисью кремния .колонной и элюируют метиленхлоридом и метанолом (98:2), Получают 8,6 г вязкого красноватого масла, которое без дальнейшей очистки подвергают омылению в кислоту 85 мл 2 н. раствора едкого кали в этаноле.

Пример 5. 4-трет-Бутилами- нокарбонил-6-(2-хлорфенил)-11-метил- -2,3,,5-тетрагидро-БН-СОбензотиено 3, 2-f 1,2,4 триазоло 4,3-a l,4J диазепин,

2,9 г (7 ммоль) используемого в примере 1 исходного диазепина смешивают с 1,3 мл (18 ммоль) тионил- хлорида в 40 мл безводного дихлорме- тана и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Суспензию сгущают и после добавления 25 мл (240 ммоль) трет-бутиламина нагреQ вают в течение 3 ч с обратным холодильником. атем выпаривают досуха, поглощают дихлорметаном, экстрагируют водой, Остаток органической фазы хроматографируют на силикагеле

с дихлорметаном и метанолом (95:5) и затем перекристаллизовывают из этанола и простого эфира. Выход составляет 1,2 г указанного соединения с

п/

273°С.

Рассчитано,: С 61,59; Н 5,60; N 14,96; ci 7,58; s 6,85.

Найдено, %: С 61,49, Н 5,83; N 14,74, С 7,49, S 6,74.

Пример 6. 3(Морфолин-4-ил- -карбонил)-6-(2-хлорфенил)-2,3,4,5 -тетрагидро-8Н- Г бензотиено 3,2-fJ j ,2 ,Ь триазоло 4,3-el Јl ,4Jдиазепин с Тпл 254-256°C.

Пример 7. 11-Бром-3-(морфо- лин-4-ил-карбонил)-6-(2-хлорфенил)- .-2,3,4,5 тетрагидро-8н- 1 бензотие- ,,2,4 триазоло1}1,,4 диазепин.

К 6,1 г (0,013 моль) соединения

примера 6 в 50 мл хлороформа и 2,5 мл пиридина добавляют по каплям 0,9 мл брома, растворенного в 10 мл хлороформа, и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор промывают водой, сушат, сгущают и подвергают хроматографии на двуокиси кремния. Из остатка элюата получают целевой продукт с Тпл 253°С.

Пример 8. 11-Метокси-З-(мор- фолин-4-ил-карбонил)-6-(2-хлорфенил) -2,3,4,5 тетрагидро-8Н- l бензотиено 3,2-f l ,2,4}-триазолоЈ4,3-а2 l ,4 диазепин.

2,4 г целевого продукта примера 7, и 2,5 г едкого кали растворяют в 250 мл метанола и нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником. Ратем отгоняют метанол, остаток поглощают в метиленхлориде и раствор промывают водой. Затем сушат, упаривают и остаток смешивают с простым эфиром, Рыход составляет 1,4-1,6 г, Тпл 207°С.

11

to

15

Рассчитано, %: С 57,88; Н 4,86; N 11, Об.

С24нг4с1%°ъ ,0) Найдено, % С 57,92; Н 1,81; N И,01.

Пример 9. 3-(Морфолин-4- -ил-карбонил)-5(2 хлорфенил)-10-ме- тил-3,-дигидро-2Н,7Н-циклопента k, 5 тиеноГ.З, 2-f 1,2, 4J триазоло Ч 3-а 1 , диазепин.

15 г (0,038 моль) З-карбокси-5- -(2-хлорфенил) -Ю-метил-З.-Дигидро- -2Н,7Н-циклопента ,5 тиено 3, J Ј1 , 2,триазоло pt, P , диазепи- на подвергают взаимодействию с 3,5 г морфолина в присутствии дициклогек- силкарбодиимида согласно примеру 3. Получают 15 г порошка с Tnft 150°С. После перекристаллизации из этанола соединение плавится при температуре 1б7-1б8°С, Соединение содержит 1% кристаллического спирта. Н-ЯМР (CDC13),$ t 7,22-7,59 (м, , арил-Н); ,9 (с, широк., 2Н, СН2-7 кольцо); 2,06-4,00 (м, 13Н, циклопентил-Н, морфолин-Н)} 2,67 (с, ЗН, СНз-три- азол,-кольцо).

Аналогично примеру 3 получают следующие соединения.

Пример 10. 3-(н-Гексадецил- амино-карбонил)-5-(2-хлорфенил)-10- -метил-3,Дигидро-2Н,7Н-циклопента О, 5 тиено 3,2-f 1,2, k триазоло LA 3-а 1 ,ч диазепин в качестве светло-желтого масла. Н-ЯМР (CDC), Ь: 7,26-7,53 (, м, арил-Н); 5,86 (1Н, т, J 7 Гц, NH), ,86 (2Н, с, широк,, СН4-7-кольцо); 2,71 (ЗН, с, СН3 ) 1,39-3,3 (7Н, м, циклопентил-Н,NCH),40. N 10,99. 1,26 (28Н, с, гексадеканил); 0,88 (ЗН, т, J 6 Гц, ЗН, СН3-гексаде- канил),. -.

Пример 11. 3(диоктиламиноf i3 a р,диазепин в виде белой

пены,

Н-ЯМР (CDC).ff: 7,22-7,5 (м, Н, арил-Н) j ,9 (с, широк,, 2Н, 5 CHt 7-кольцо), 2,69 (с, ЗН, CH3-C N) 1,23-3,1 (м, 13Н, ,циклопентил-Н, К-СНгСНг-СН3), 0,82 (т, J 7 Гц, 6Н, Ы-СНг-СНг-СНз).

Пример 13. (Морфолин-Ц- -ил-карбонил)5-(2-хлорфенил)-10- -метил-7Н-циклопентаГ/1,51тиено ,2-f 1 ,2,k триазоло, 3-а D , fl диазепмн с Трп 298-300°С (метилен- хлорид и простой эфир).

Рассчитано, %: С 59,03j H b,7k

N-1M7.

C23H ClNjO (W7,9)

Найдено, %: С 58,8А; Н 4,73} 20 N Ц,69.

Пример 1. 5(Морфолин- -ил-карбонил)-7(2-хлорфенил)-12- -метил-3,,5 6 тетрагидро-2Н,9Н- -циклогепта Ттиенор -Е р ,2,4 25 триазолоp, .1 ,Г|диазепин с Тпл 290-291° С,

Рассчитано, %: С 60,53l, H 6,28; N 1,12.

C25H26C1N50«. С+96,0) Найдено, % С 60,12; Н 5,36; 30 N И,93.

Пример 15. - (Морфолин-4- -ил-карбонил)-6-(2-хлорфенил)-11- -2,3,, S-TeTparnflpo-CH- f l бензотиенор,2-Е имидазоС1, ,диа- 35 зепин с Тп„ 2 8-250°С.

Рассчитано, %: С 62, H 5,

N 11,65.

C2SHzs-ClN4OzS(81,0)

Найдено, %: С 62,31, Н 5,36;

Пример 16. 3(И-Гексаде- циламино-карбонил)-5(2-хлорфенил)- -1О-метил-3,-дигидро-2Н,7Н-цикло-карбонил) -5- (2-хлорфенил) -10-метил- . 45 пента С1, 5 тиено 3,2-Е имидазо , 2-а

-3,4-дигидро-2Н,7Нгциклопента ,51 тиено 3,2-f 1,2, триазоло k, 3-а J (1,диазепин в качестве вязкого масла.

1 Н-ЯМР (СВС1,),Ј: 7,33-7,55 (м, , арил-Н); Ц,92 (с, широк. 2Н, СНг- -7-кольцо),1 2,7 (с, ЗН, ){ 1,,81 (м, ЗЗН, циклопентил-Н, октиламино-СЙ2.), 0,89 (т, Гц, СН -октиламин).

Пример 12, 3-(Дипропилами- нокарбонил)-5-(2-хлорфенил)-1О-метил-3 , 1-дигирро-2И, 7Н-циклопента 5 тиено 3.2-f l ,2,триазоло

( ,Удиазепин в виде вязкого масла.

f Н-ЯМР (CDd), 5 : 7,25-7,9 (м, i+H, арил-Н)-; 6,89 (кв. Гц, 1Н, СН); 5,69 (т, J 6 Гц, 1Н, NH) 50 117 (с. широк,, 2Н, СНг-7 кольцо)-, 3,05-3,37 (м, 7Н, CHZ, CH, 5-кольцо, NCH2), 2,М (д, Гц, ЗН, CH3-C) 0,99-1,53 (м, 28Н, N-CHt-(CH2)l4.); 0,88 (т, J 8 Гц, ЗН, СНЭ-(СН2)П). Пример 17, -(Диэтиламино- карбонил)-6-(2-хлорфенил)-11-метил- -2,3, , 5-тетрагидро-БН- П бензотие- но Зр2-51имидазоЈ1, ,диазепин с Tnft 201-203°C.

55

to

15

,40. N 10,99.

7380В9 . 12

р,диазепин в виде белой

пены,

Н-ЯМР (CDC).ff: 7,22-7,5 (м, Н, арил-Н) j ,9 (с, широк,, 2Н, 5 CHt 7-кольцо), 2,69 (с, ЗН, CH3-C N)i 1,23-3,1 (м, 13Н, ,циклопентил-Н, К-СНгСНг-СН3), 0,82 (т, J 7 Гц, 6Н, Ы-СНг-СНг-СНз).

Пример 13. (Морфолин-Ц- -ил-карбонил)5-(2-хлорфенил)-10- -метил-7Н-циклопентаГ/1,51тиено ,2-f 1 ,2,k триазоло, 3-а D , fl диазепмн с Трп 298-300°С (метилен- хлорид и простой эфир).

Рассчитано, %: С 59,03j H b,7k

N-1M7.

C23H ClNjO (W7,9)

Найдено, %: С 58,8А; Н 4,73} 20 N Ц,69.

Пример 1. 5(Морфолин- -ил-карбонил)-7(2-хлорфенил)-12- -метил-3,,5 6 тетрагидро-2Н,9Н- -циклогепта Ттиенор -Е р ,2,4 25 триазолоp, .1 ,Г|диазепин с Тпл 290-291° С,

Рассчитано, %: С 60,53l, H 6,28; N 1,12.

C25H26C1N50«. С+96,0) Найдено, % С 60,12; Н 5,36; 30 N И,93.

Пример 15. - (Морфолин-4- -ил-карбонил)-6-(2-хлорфенил)-11- -2,3,, S-TeTparnflpo-CH- f l бензотиенор,2-Е имидазоС1, ,диа- 35 зепин с Тп„ 2 8-250°С.

Рассчитано, %: С 62, H 5,

N 11,65.

C2SHzs-ClN4OzS(81,0)

Найдено, %: С 62,31, Н 5,36;

N 10,99.

Пример 16. 3(И-Гексаде- циламино-карбонил)-5(2-хлорфенил)- -1О-метил-3,-дигидро-2Н,7Н-циклопента С1, 5 тиено 3,2-Е имидазо , 2-а

пента С1, 5 тиено 3,2-Е имидазо , 2-а

( ,Удиазепин в виде вязкого масла.

f Н-ЯМР (CDd), 5 : 7,25-7,9 (м, i+H, арил-Н)-; 6,89 (кв. Гц, 1Н, СН); 5,69 (т, J 6 Гц, 1Н, NH); 117 (с. широк,, 2Н, СНг-7 кольцо)-, 3,05-3,37 (м, 7Н, CHZ, CH, 5-кольцо, NCH2), 2,М (д, Гц, ЗН, CH3-C)i 0,99-1,53 (м, 28Н, N-CHt-(CH2)l4.); 0,88 (т, J 8 Гц, ЗН, СНЭ-(СН2)П). Пример 17, -(Диэтиламино- карбонил)-6-(2-хлорфенил)-11-метил- -2,3, , 5-тетрагидро-БН- П бензотие- но Зр2-51имидазоЈ1, ,диазепин с Tnft 201-203°C.

Рассчитано, 12,00. CfcyHtfClN OS

О .

/ь:

13 с 64,29;

(467,2).

н 5,83;

1

С 64,08; Н 5,90{

Найдено, N 11,87.

Пример 18. 4-(Диэтиламино- карбонил)-6-(2-хлорфенил)-10-метил- -2,3,4,5-тетрэгидро-8Н-Шбензотие- ,2-Ј имидазо{) ,2-а 1,4 диазепин с Тпл 225-228°С.

Пример 19. 3(Морфолин-4-ил -карбонил)-5(2-хлорфенил)-9-метил- -1О-бром-3,4-ДИГИДРО-2Н,7Н-циклопен- ,5 тиено 3,2-fj имидазо ft ,2 1 , 4 диааепин (начинает спекаться при

135°С).

Аналогично приведенным примерам получают соединения формул А и Б, приведенные в таблице.

Rl .

$

Ј&v

.XLJ )N

A R.

V ,-.

R

Если

то X означает азот, нил, п - О,

ничего другого Р 4 Ниже приводятся Н-ЯМР-спектры соединений по примерам 45-47, 50-57.

Пример 45. Н-ЛМР (CDClj), б; 7,18-7,72 (4н, м, арил-Н);5,89 (1Н, KB, J 2 Гц, СН); 4,80-6,00 (6Н, м, ), 5,39/4,10 (2Н, АБ- система ЛДБ 12 Гц, СН2-7-кольц оК 3,73-4,01 (4Н, м, NCH2); 3,50-3,73 (1Н, м, циклогексенил-Н); 2,41 (ЗН, д, J :2 Гц, ), 1,56-200 (6Н, м, СН -циклогексенил).

Пример 46. Н-ЯМР (CDC15), 6: 7,11-7,64 (4Н, м, арил-Н); 6,90 (1Н, KB, J 12 Гц, СН) ; 5,42/2,12

738089

14

-

10

w I t , J 12-Циклогексенил). 50. Н-ЯМР (CDClO.ft

15

20

25

(2H, АВ-система JAB- 12 Гц, СНг-7- -кольцо); 2tk2 (ЗН, д, J 2 Гц, )-; 1,08-3,8 (15Н, м, цикло- гексенил-Н, N-(CH2CHz-)Ј), 0,83 (6Н, 2т, N 7 Гц), (CHZCH2QJ13)2.

Пример «7. Н-ЯМР (CDC13), tf: 7,20-7,60 С«Н, м, арил-Н); ,80- 5,97 (6Н, м, )} it,21/5J7 (2Н, АБ-система J/j6 12 Гц, СИ2- -7-кольцо); .О (5Н, мг ,CH2N, СН-циклогексил); 2,67 (); 1,56- 3, (СН, м, СН,

Пример

7,21-7,56 , м, арил-Н); t,67-6,09 (6Н, м, ), А,89 (2Н, с, широк., СН2-кольцоГ, 1,89-,13 (9Н, м, NCH2, циклопентенил-Н) , 2,68 (ЗН, с, СН3- ).

Пример 51. Н-ЯМР ()Д: 7,33-7,550(H, м, арил-Н)1, 4,92 (2Н, с, широк., CHg-7-кольцо)} 2,7 (ЗН, с, ,; 1,04-3,81 (ЗЗН, . м, октиламин-СН, циклопентенил-Н)j 0,89 (6Н, 2т, J 6 Гц, СН3-цикло- октил).

Пример 52. Н-ЯМР (CDC13), 0: 7,22-7,58 (4М, м, арил-Н)-; 4,9fi (2Н, с, широк,, СН2 7-кольцо), 2,69 (ЗН, с, ); 1,23-3,41 (13Н, м,

30 М-СН2СН2ОЦ), 0,82 (6Н, т(

N-CHZCH2CH3).

J 7 Гцг

5

Пример 53. Н-ЯМР (CDCl,)j(f: 7,22-7,56 (АН, м, арил-Н); 6,91 (ТН, J 2 Гц, СН); 4,80 (2Н, с,

кв

широк., СНг кольцо), 1,22-3,93 (13Н, м, Н-СН2СНг-СНз, циклопентенил-Н); 2,43 (ЗН, д, J 2 Гц,

СИ,), 0,84 (6Н,

7 Гц,

И-СНгСН2С1Ц).

Пример 54. Н-ЯМР (CDCl,),: 7,19-7,51 (4Н, м, арил-Н), 6,88 (1Н, кв. J 2 Гц, СН); 4,90-5,99 (6Н,

м, ), 4,70 (2Н, с, широк СН -7-кольцо); 1,81-4,06 (9Н, м,

NCH

2

циклопентенил-Н)/ 2,42 (ЗН, д, „ 2 Гц, СН%-С С)

Пример 55. Н-ЯМР (CDCl3)fd: 7,28-7,54 (4Н, м, арил-Н)-, 7,28, 7,20, (2Н, 2д, J 2 Гц, ); 4,98, 4,82 (2Н, АБ-система, JAB 15 Гц, СНг-кольцо), 1,93-3,93 (13Н, м, циклопентенил-Н, морфо- лин-Н).

Пример 56/Н-ЯМР (СОС1Э),: 7,20-7,53 (4Н, м, арил-Н); 5,22 (2Н, cj широк., СН2.-7 кольцо) , 2,25 (ЗН, с, ); 1,86-3,87 (13Н, м, циклопентенил-Н, морфолин).„

15

Пример 57, Н-ЯМР (CDClJ,fiV 7,18-7,53 (4Н, м, арил-Н); 7,00 (fH, KB, J {.г Гц, СН); 4,83 (2Н, с, широк,, СН2-7-кольцо), 1,91-3,87 (13Н, м, циклопентенил-Н, морфолин-Н 2,26 (ЗН, д, J L2 Гц, ).

Антагонистическое действие соединений формулы I, которые относятся к категории малотоксичных веществ, на активирующий тромбоциты фактор исследуют путем определения торможения агрегации тромбоцитов.

Исследования в пробирке: торможение агрегации тромбоцитов.

Для определения антагонистического действия исследуемых веществ на активирующий тромбоциты фактор в пробирке использовалась индуцированная активирующим тромбоциты фактором агрегация человеческих тромбоцитов.

Для получения богатой тромбоцитами плазмы брали кровь из незастойной вены посредством пластмассового шприца, в котором находится 3,8%-ный раствор цитрата натрия. Отношение раствора цитрата натрия и крови 1:9 После осторожного перемешивания цит- ратную кровь центрифугируют при 1200 об/мин в течение 20 мин. Определение агрегации тромбоцитов осуществлялось по способу Борн и Кросс, J,Physio. 168, 178 (193), причем к богатой тромбоцитами плазме при постоянном перемешивании добавляется активирующий тромбоциты фактор в качестве возбудителя агрегации.

Исследуемое соединение добавлялось за 2-3 мин до возбуждения агрегации в объеме 10 мкл. В качестве растворителя использовали дистиллированную воду, ацетон и/или ди- метилсульфоксид. В контрольных опытах использовалось только соответствующее количество этих растворителей. После регистрации исходной абсорбции (2-3 мин) агрегация индуцировалась активирующим тромбоциты фактором (5-10-8М).

Для определения эффективности исследуемых соединений использовали максимум первой волны агрегации. Индуцированная активирующим тромбоциты фактором максимальная- степень абсорб- ции (-максимальная агрегациях 100%) исследовалась одновременно в контрольном опыте и использовалась в качестве 100%-ного значения,

V

1738089

16

Для каждого исследуемого соединения, применяемого в концентрациях , опреяеляют тормозящее действие на индуцированную активирующим тромбоциты фактором агрегацию тромбоцитов. Результаты, полученные при трех концентрациях,использовали, для составления кривой действия/концентрации и определяли значение КТ т.е. концентрация для достижения 50%-ного торможения (агрегации).

Результаты опыта следующие:

5

0

5

5

0

5

0

,

Соединение

Альпразолам (известное)

Триазолам (известное)

Соединения по примерам

1

2

3

Ц

5 7 8

9 10 11 12

13

14

15 17 18 19 20 21 22

23 2k

25

26

27

28

29

30

31

32

33

35

36 .

37

40

42

4з

Значение КТ50, мкмоль/л

14 9

0,5 1,2 2,5 3,0 0,3 4,0 М

о,з

3,0 3,0 0,3 0,2 2,0 0,3 0,5 0,4 0,3 3,3 ОЛ 1,8

2,7

1,0

2,0

0,7

10

1,2

1,2

4,8

0,4 0,5 0,5 1,7 3,6 1,0 1,2 1,3 0,8

о

N-C-(CH2)

20

25

, цоос(СН2)п

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности по- лучения производных гетразепина общей ф-лы ,гО R; К О (сн2 где Л - приконденсированное однократно ненасыщенное 5, 6- или 7 член- ное кольцо; п - 0 или 1; X - группа C-R, где R5 - водород или метил, или азот; R - водород, неразветвленная алкильная группа с 1-4 атомами углерода, незамещенная или замещенная гидроксильной группой или галоидом, циклопропил, неразветвленная алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, или галоид-, R2 и R3- одинаковы или различны, водород, фенил, алкенил с 2 или 3 атомами углерода, разветвленный или неразветвленный алкил с 1-18 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метокси- лом, нитро-, амино- или алкиламино- групой с 1-4 атомами углерода, или морфолинокарбонилом, если R - водород, или же RS тиазолин и тиазол, если Rg. - водород, или R2H R вместе с азотом образуют морфолин и пи- перазин, незамещенные или одно-, или двукратно замещенные неразветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода, R4 - фенил, замещенный галоидом, обладающих антагонистическим действием на активирующий тромбоциты фактор, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых соединений указанного класса с более высоким фармакологическим действием в меньших дозах. Синтез ведут реакцией соответствующей кислоты с амином HNRgP Соединения малотоксичны, КТ5-0 мкмоль/л 0,2-4,0. 1 табл. СЈ Gt с ОС см

де А - приконденсированное однократно ненасыщенное 5, 6- или 7-членное кольцо, п - 0 или 1 ,

X - группа C-Rg., где R - водород или метил, или азот/ -Ri - водород, неразветвленная ал- кильная группа с 1-4 атомами углерода, незамещенная или замещенная гидроксильной группой или галоидом, цикло- пропил, неразветвленная ал- коксигруппа с 1-4 атомами углерода, или галоид;

2 и В. одинаковы или различны и

означают водород, фенил, ал-, кенил с 2 или 3 атомами углерода, разветвленный или неразветвленный алкил с 1-18 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидрокси- лом, метоксилом, нитро-, |3мино- или алкиламиногруппой

где R., R,,, X и п имеют указанные .

значения

|или его реакционноспособное производ1- ное подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

,В:

HN

N

3

где К2иК3 имеют указанное значение, с последующим, в случае необходимости, переведением полученного соединения формулы I, где R - водород, в соединение, где R - незамещенный алкил или галоид, или переведением по- лученного соединения формулы I, где R - галоид, в соединение, где R - алкоксигруппа, и выделением целевого продукта в виде рацемата или диасте- реомеров,

21

17380Р9

22

Продолжение таблицы