Способ получения аминопроизводных бензоксазолона Советский патент 1992 года по МПК C07D235/26 C07D263/58 C07D277/68 C07D209/32 A61K31/415 

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических соединений, а именно новых производных бензоксазолона, которые являются ингибиторами как циклооксигеназы, так и липоксигеназы и могут найти применение при лечении или уменьшении аллергических или воспалительных реакций у млекопитающих, в том числе у человека.

Цель изобретения - синтез новых йое- динений в ряду бензоксазолонов, превосхо- дящих по биологической активности структурный аналог, обладающий тем же видом активности.

Пример 1. 7-Хлор-6-фенилимино-2- бензоксозоло н, соединение формулы

X

(снли {НЭОо

«t N-R,

Y6,10 г 6-амино-7-хлор-2-бензоксазолона совместили с 4,00 мл бензальдегида и смесь выдержали при температуре 100°С в течение 1 ч, затем разбавили 60 мл этанола и сконцентрировали под пбниженным давлением с получением маслоподобного остатка. Этот остаток кристаллизовали из этанола, получив указанное в заголовке соединение в виде коричневого порошка (ЯМР-спектрограмма {ДМСО-de,. дельта): 7,13 (м., 2Н). 7,55 (м.. ЗН), 7,97 (м.. 2Н). 8.61 (с.. 1Н).

Реакцией соответствующего 2-бензо- ксазолона с необходимыми альдегидами в соответствии с той же процедурой получены следующие соединения: 5-этил-6-(3-толил)- имино-2-бензоксазолон (ЯМР-спектрограм- ма(ДМСО-с 6. дельта): 1.12 (т., ЗН, 7 Гц), 2,39 (с.. ЗН). 2,80 (к., 2Н. 7 Гц), 6,97 (с., 1Н), 7,21 (с.. 1Н), 7,35 (т., 1Н, 7 Гц(. 7.41 (т.. 1Н, ).

VI СП VI

-N

гк

я

СО

7,73 (д., 1Н, 8 Гц), 7,74 (с., 1Н). 8,55 (с., 1Н)и 6-(пиридин-3-ил)-имино-2-бензоксазолон (ЯМР-спектрограмма (ДМСО-de, дельта): 7.13(д.О 1Н, 8 Гц), 7,19 (д., 1Н, 8 Гц), 7.41 (с., 1Н), 7,55 (д.д., 1И,5Гц, 8 Гц), 8,30 (д., 1Н, 8 Гц), 8,70 (д., 1Н, 5 Гц), 8,77 (с., 1Н), 9,05 (с., 1Н).

Пример 2. 7-Хлор-6-бензил-эмин-2- бензоксазолон, соединение формулы

п

770 мг соединения (II) растворили в 10 мл метанола. 100 мг боргидрида натрия добавили в раствор и перемешивали его при комнатной температуре. Затем смесь разбавили 5%-ным раствором бикарбоната натрия и продукт экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый слой отделили, промыли рассолом, высушили над безводным сульфатом натрия и выпарили с получением сырого продукта. В результате перекристаллизации получили очищенное соединение (I).

Температура плавления 199-201°С.

И «-спектрограмма (вазелиновое масло): 3410, 3270, 1800, 1735 .

ЯМР-спектрограмма (270 МГц): 4,38 (д., 1Н, 5,83 Гц), 6,00-6,04 (н., 1Н), 6,29 (д., 1Н, 8,79 Гц), 6,77 (д., 1Н, 8,06 Гц), 7,20-7,55 (м., 5Н), 11,34 (широкий с., 1Н).

Восстановление 5-этил-6-(3-толил)-ими- но-2-бензоксазолона и б-(пиридин-З-ил)- имино-2-бензоксазолона в присутствии боргидрида натрия & основном в соответствии с вышеприведенной процедурой позволило получить следующие соединения: 5-этмл-б-(3-толилметил)-амино-2-бензокса зояон с температурой плваления 161-163°С и 6-{пиридмн-3-илметил)-амино-2-бензокса- золон с температурой плавления 184- 186°С.

Соединения, приведенные в табл. 1, получены согласно способу примеров 1 и 2.

Согласно примерам 1 и 2 получены соединения , приведенные в табл. 2 и 3.

Соединения настоящего изобретения представляют собой ингибиторы как цикло- оксмгеназного (СО), так и липоксигеиазного (Ш) ферментов. Именно благодаря этому механизму они обладают не только противовоспалительным, но также антиаллерги- ческим действием. Это действие изучено в лабораторных условиях в отношении инги- бирования СО- и LO-ферментов. Для сопоставления ранее известных соединений с предлагаемыми соединениями в отношении ингибирующего действия на указанные

ферменты, применяют метод испытания клеточной культуры с использованием клеток, обитающих в брюшной полости крысы (RPC). Типичные результаты, полученные с

использованием различных соединений настоящего изобретения, приведены в сравнении с 5-хлор-6-бензоил-2-бензоксазолином.

У сравнительного соединения ингиби- рующая концентрация ICso составляет 1,3 М

против СО-фермента и величина свыше 30 М против LO-фермента. В отличие от этого предлагаемые соединения характеризуются ICso (CO) в интервале 3-30 и ICso (LO) в интервале 0,1-10 соответственно. Действие

соединений в данном случае выражено как ингибирующая молярная концентрация (ICso, М), которая способна ингибировать действие каждого фермента на 50% от его действия в обычных условиях. Несмотря на

то, что сравнительные соединения проявляют несколько более сильное ингибирующее СО-действие, чем соединения формулы (I), они фактически не обладают никаким LO- ингибирующим действием, поэтому можно

предположить, что они могут оказаться неэффективными в отношении антиаллергических показаний. Благодаря своему ингибирующему СО-действию предлагаемые соединения способны выполнять функции противовоспалительных агентов аналогично тому, как и действие сравнительного соединения. Тем не менее вполне возможно, что они в меньшей степени вызывают побочные желудочно-кишечные действия, чем это сравнительное соединение, но не в такой же степени проявляют ингибирующее СО-действие. В общем предполагается, что они в равной мере характеризуются как противовоспалительные и антиаллергияеские агенты.

В отношении токсичности предлагаемые соединения можно классифицировтаь как соединения средней токсичности.

Величины ингибирования СО (in vitro

циклооксиназы) и LO (липоксигеназы) - ИКбО, концентрации (ft M) для 50%-ного ингибирования приведены,

Формула изобретения Способ получения аминопроизводных

бензоксазолона общей формулы

55

Y-(CH2)n-N

N-Rгде RI - водород, метоксигруппа, метил, фтор;

R2 - водород, Ci-Сз-алкил;

X - кислород;

n 1-7;отличающийся тем, что соединение

Y - метил, стирил, фениламино. фенок- общей формулы си или фенил,X

Y-(CHzVtCH NHpC 0

1 R2 где Ri, RZ, Y и n имеют указанные значения, подвергают восстановлению боргидридом

НЭТРИЯ-Т.5я„ц, ,

10

- V

N

J 82B°2 Ј JSS IS§2i i

Y-(CH2)n-N О

Ki N Н

/У

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности к получению аминопроизводных бензоксазолона ф-лы Y-(CH2)n-N4: I R Н1 где RI - Н, метоксигруппа, метил, фтор; R2 - Н. Ci-Сз-алкил; X - 0; п 1-7; Y - метил, стирил, фениламино, фенокси или фенил, которые являются ингибиторами как циклооксигеназы, так и липоксигеназы и могут найти применение при лечении или подавлении аллергических или воспалительных реакций у млекопитающих. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут восстановлением соответствующего производного бензоксазолона боргидридом натрия. Зтабл.