Способ получения пиперазинилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1991 года по МПК C07D295/04 C07D401/06 C07D417/06 

насыщают добавляемым газообразным НС1, и смесь концентрируют до сухого остатка с получением 0,70 г (40%) желтой соли, т.пл. выше 200°С.

ЯМР-спектр (Ј, CDC13): 1,9 (м, 4Н); 2,95 (м, 16Н); 6,8-7,2 (м, 6Н).

Примера. 6-(2-(4-(6-Гидр- i окси-8-хинолил)пиперазинил)этил) - бензоксазолоНо

В круглодонную колбу на 35 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 0,84 г (3,5 ммоль) 6-бромэтилбензоксазолона, 0,80 г (3,5 ммоль) 6-гидрокси-8-пиперазинил0

5

рия, и упаривают до твердого вещества. Его растирают с изопропиловым эфиром с получением 5,0 г (6,1%) белого твердого 6-фтор-1-нафтоевой кислоты

ЯМР-спектр (Ј, ДМСО-dg): 7,8 - 8,0 (м, 5Н); 8,6 (м, 1Н).

В. В Круглодонную колбу на 125 мл, оборудованную холодильником, делитель- воронкой и азотным вводом, добавляют 5,0 г (26,3 моль) 6-фтор-1-наф- тоевой кислоты и 50 мл ацетона. К перемешиваемой суспензии каплями добавляют 6,25 мл (28,9 ммоль) дифенил- фосфорилазида и 4 мл (28,9 ммоль)

триэтиламина. Реакционную смесь нагревают 1 ч с обратным холодильником, выпивают в воду/этилацетат и фильтруют. Фильтрат промывают водой и рассолом, осушают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток дополнительно обрабатывают НС1 с образованием хло- ристо-водородной соли, а затем высвобождают гидроксидом натрия с получением свободного основания - 6-фтор- 1-амино-нафталина в виде масла, 1,0 г (24%).

C.В круглодонную колбу на 125 мл, оборудованную холодильником и азотным вводом, добавляют 1,0 г (6,21 ммоль) б-фтор-1-аминонафталинЈ, 1,8 г

(7,76 ммоль} Ы-бензил-бис(2-хлорэтил) амина гидрохлорида, 3,3 мл (19,2 ммоль) диизопропилэтиламина

и изопропанол. Реакционную смесь на- ,гревают 24 ч с обратным холодильником, охлаждают и упаривают до масла, Масло отбирают в этилацетате, промывают водой и рассолом, осушают над сульфатом натрия и упаривают до масла. Масло хроматографируют на силика- геле, используя метиленхлорид в качестве элюента, с получением 1,5 г (75,5%) масла, 1-бензил 4-(6-фтор- нафтил)пиперазкна.

D.В круглодонную колбу на 125 мл, снабженную азотным вводом, добавляют 1,5 г (4,69 ммоль) 1-бензил-4-(б- фторнафтил)-пиперазина, 1,2 мл

(31,3 ммоль) муравьиной кислоты, 3,0 г (5%) палладия на угле и 50 MJJ этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, катализатор отфильтровы- вают в атмосфере азота и упаривают растворитель. Масло, Ы-(1-() нафтил)пиперазин (0,420 г, 39%), используют непосредственно на следующей стадии.

E.В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, холодильником и азотным вводом, добавляют 0,420 г (1,83 ммоль) Ы-(1-нафтил)пи- перазина, 0,440 г (1,83 ммоль) 6-(2- бромэтил)-бензоксазолона, 194 мг

(1,83 ммоль) карбоната натрия, 50 мл метилизобутилкетона и каталитическое количество иодида натрия. Реакционную смесь нагревают 3 сут с обратным хо- лодильником, охлаждают и упаривают до коричневой смолыо Смолу делят между 50 мл воды и 75 мл этилацетата, рН доводят водным 1 н. раствором NaOH,

Q

„

5 0

о 5

5

слои делят, и этилацетатный слой промывают водой и рассолом. Этилацетат- ный слой осушают над сульфатом натрия и упаривают, затем хроматографируют на силикагеле. Содержащие продукт фракции комбинируют и упаривают, остаток отбирают в эфире/метилен- хлориде, обрабатывают газообразным НС1, и результирующую хлорис- товод сродную соль отфильтровывают с получением белого твердого вещест- ва, т.пл. 295-300 0, 214 мг (выход 22%) ,

Пример 10. 6-(4-(4-(1-Нафтил) пиперазинил)бутил)-бензоксазолон.

А. В поллитровую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой и азотным вводом, добавляют 200 г полифосфорной кислоты, 16,7 г (0,1 моль) 4-бромбутировой кислоты и 13,51 г (0,1 моль) бензоксазолона. Реакционную смесь нагревают при 115°С в течение 1 ч и при 60°С в течение 1,5 ч. Ее затем выливают на лед, перемешивают 45 мин, твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество суспендируют в ацетоне, перемешивают 20 мин, фильтруют, промывают летролейным эфиром и сушат с получением 12,3 г (43%) белого твердого 6-(4-бромбутирил)-бензоксазолона.

ЯМР-спектр (8, ДМСО-dg): 1,77 (квинт., 2Н); 3,00 (т, 2Н); 3,45 (т, 2Н); 7,0-7,8 (м, ЗН).

B.В трехгорлую круглодонную колбу на 100 мл, снабженную капельной воронкой, термометром и азотным вводом, добавляют tO г (0,035 моль) б- (4-бромбутирил)-бензоксазолона и

,26,08 мл (0,35 ммоль). трехфторуксус- ной кислоты. К перемешиваемой суспензии каплями добавляют 12,93 мл (0,080 моль) триэтилсилана, и реак- ционную смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпивают, в воду, и результирующее белое твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Затем его суспендируют в изопропиловом эфире, перемешивают и фильтруют с получением белого твердого вещества - 6-(4-трифторацетооксибутил)-бензоксазолона, т.пл. 100-103°С, 10,47 г (98,7%).

C.В круглодонную колбу на 250 мл, снабженную азотным вводом, добавляют 5,0 г (0,0164 моль) 6-(трифторацетоксибутил)-бензоксазолона, 100 мл метаола и 1 г карбоната натрия. Реакционную смесь 1 ч перемешивают при комнатной температуре, упаривают и оста- ток отбирают в метиленхлориде/мета- ноле, промывают водным НС1, осушают над сульфатом натрия, и упаривают до белого твердого вещества - 6(4-гид- роксибутил)-бензоксазолона, т.пл.JQ

130-133°С, 2,57 г (75,7%).

D.В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 2,2 г (0,0106 моль) 6-(4-гидроксибутил)-бензоксазолона, 2,12 г (0,09808 моль) трифенилфосфина,

и 200 мл четыреххлористого углерода. Реакционную смесь9нагревают 3 сут с обратным холодильником, упаривают и хроматографируют на силикагеле, ис- 20 пользуя метиленхлорид/этилацетат в виде элюента, с получением 1,8 г (75,3%) белого твердого 6-(4-хлор- бутил)-бензоксазолона, т.пл. 125- 127°С.25

E.В круглодонную колбу на 125 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 0,658 г (3,10 ммоль) 6-(4-хпорбутил)-бензоксазолона, 0,7 г (3,10 ммоль) п-(1-нафтил)пиперазина, JQ 0,328 г карбоната натрия, 2 мг иодида натрия и 50 мл изопропанола. Реакционную смесь нагревают 3 сут с обг ратным холодильником, упаривают, отбирают в сульфате натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента, и продукт растворяют в ацетоне, осаждают эфирным НС1, и белое твердое вещество отфильтровыва- ,- ют, промывают ацетоном и осушают с получением 0,676 г (46,0%) белого твердого вещества, т.пл. 231-233 С.

Пример 11. 6-(2-(4-(3-(N-(3- трифторметил)фенил)индазолил)пипера- 45 зинил)этил)-бензоксазолон„

В круглодонную колбу на 125 мл, снабженную холодильником, добавляют 1,0 г (2,89 ммоль) П-(3-трифторметил- фенил)индазолил)пиперазина, 0,70 г eg (2,89 моль) 6-(2-бромэтил)бензоксазо- лона, 0,31 г ( 2,89 моль) карбоната натрия и 50 мл метилизобутилкетона, и смесь нагревают 18 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаж55

дают и делят между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой выделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, осушают

-

5

g

5

над сульфатом натрия и упаривают до масла. Масло хроматографируют на силикагеле, используя этилацетат/метилен- хлорид в качестве элюента, и фракции продукта собирают и растворяют в эфире, осаждают газообразным хлористым водородом, и твердое вещество собирают с получением хлористоводородной соли целевого соединения, т.пл. 280- 282°С, 0,75 г (47%).

Пример 12. 5-(2-(4-(1-Нафтил) пиперазинил)этил)оксиндол.

A.В круглодонную колбу на 250 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 30,7 г (230 ммоль) хлористого алюминия, 150 мл дисульфида углерода и 3,8 мл (48 ммоль) хлор- ацетилхпорида. К перемешиваемой смеси добавляют 5,0 г (37 ммоль) оксиндола порциями в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают еще 10 мин. Затем нагревают 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, добавляют ко льду, тщательно перемешивают, бежевый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 7,67 г (97%) 5-хлорацетилоксин- дола.

ЯМР-спектр (Ј, flMCO-d6): 3,40 (с, 2Н); 5,05 (с, 2Н); 6,8-7,9 (м, ЗН).

B.В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 5,0 г (23,9 ммоль) 5-хлорацетилоксиндола и 18,5 мл трех- фторуксусной кислоты. К перемешиваемому раствору добавляют 8,77 мл (54,9 ммоль) триэтилсилана при охлаждении для предотвращения экзотермического разогрева, и реакционную смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, перемешивают

и бежевое твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и гексаном и сушат с получением 5-(2-хлорэтил)оксиндола, т.mi. 168-170°С, 3,0 г (64%).

C.В круглодонную колбу на 50 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 370 мг (1,69 ммоль) 5-(2-хлорэтил) оксиндола, 400 мг (1,69 ммоль) Ы-(1-нафтил)пиперазина гидрохлорида, 200 мг (1,69 ммоль) карбоната натрия, 2 мг иодида натрия, и 50 мл метилизобутилкетона. Реакционную смесь нагревают 24 ч с обратным холодильником, охлаждают и упаривают. Остаток отбирают в этилацетате, промывают водой и рассолом, осушают

над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле этилацетатом, и фракции продукта собирают и упаривают с получением пены. Пену растворяют в эфире, обрабатывают газообразным НС1, и осадок собирают, промывают эфиром и сушат с получением белого твердого вещества, т.пл. 303-305°С, 603 мг (84%). 10

Пример 13. 6-(2-(4-(4-(2,1,3- Бензотиадиазолил)пиперазинил)этил) бенэоксазолон.

A.В круглодонную колбу на 125 мл, снабженную холодильником и азотным 15 вводом, добавляют 2,0 г (13,2 ммоль) 4-амино-2,1,3-бензотиадиазола, 2,54 г (13,2 ммоль) мехлорэтамина гидрохлорида, 4,19 г (39,6 ммоль) карбоната натрия, 2 мг иодида натрия и 50 мл 20 этанола. Реакционную смесь нагревают

2 сут с обратным холодильником, охлаждают.и упаривают. Остаток отбирают в метиленхлориде, промывают водой, осушают над сульфатом натрия и упари- 25 вают. Остаток хроматографируют на си ликагеле, используя этилацетат/метанол в качестве элюента, и фракции продукта собирают и упаривают до масла - 4-(2,1,3,-бензотиадиазолил)-М- 30 метилпиперазина, 628 мг (20%).

ЯМР-спектр (Ј, CDC13): 2,5 (с, ЗН); 2,8 (м, 4Н); 3,6 (м, 4Н); 6,8 (м, 1Н); 7,5 (м, 2Н).

B.В круглодонную колбу на 25 мл, ,, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 620 мг-(2,64 ммоль) 4-(2,1,3-бензотиадиазолил)-М-метил- пиперазина, 0,224 мл (2,64 ммоль) вигшлхлорформиата и 15 мл дихлор- Q этана. Реакционную смесь нагревают

16 ч с обратным холодильником, охлаждают и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя метиленхлорид/этилацетат в качестве д элюента, и фракции продукта собирают с получением желтого твердого вещества - 4-(2,1,3-бензотиадиазилил)-Н- винилоксикарбонилпиперазина, 530 мг (69%).50

ЯМР (S, CDC13): 3,6 (м, 4Н); 3,8 (м, 4Н); 4,4-5,0 (м, 2Н); 6,6-7,6 (м, 4Н).

C.В круглодонную колбу на 50 мл, снабженную холодильником и азотным ,, вводом, добавляют 530 мг (1,83 ммоль) 4-(2,1,3-бензотиадиазолил)-Ы-винил- оксикарбонилпиперазина и 25 мл этз

нола, и суспензию насыщают газообразным НС1. Реакционную смесь нагревают 2,75 ч с обратным холодильником, охлаждают и упаривают. Остаток растирают с ацетоном, получая желтый твердый N-(2,1,3-бензотиадиазолил)-пипе- разин, т.пл. 240-244°С, 365 мг (62%).

D. В круглодонную колбу на 125 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 365 мг (1,13 ммоль) N-(2,1,3- бензотиациазолилJ-пиперазина, 275 мг (1,13 ммоль) 6-(2-бромэтил) бензоксазолона, 359 мг (3,39 ммоль) карбоната натрия, 2 мг иодида натрия и 40 мл этанола. Реакционную смесь нагревают 2 сут с обратным холодильником, охлаждают и упаривают. Остаток отбирают в метиленхлориде, промывают водой, осушают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле спользуя этилацетат (метанол в качестве элюента),и фракции продукта собирают, растворяют в метиленхлориде/метаноле, осаждают добавлением эфирного раствора НС1, и твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и сушат с получением 228 мг (45%), т.пл. 166-170°С„

Пример 14. 6-(2-(4-(1-Нафтил)- гшперазинил)этил)бензотиазолон.

В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 1,0 г (3,88 ммоль) 6-(2-бромэтил)бензотиазолона, 822 мг (3,88 ммоль) Ы-(1-нафтил)пиперазина, 410 мг (3,88 ммоль) карбоната натрия и 50 мл метилизобутилкетона. Реакционную смесь нагревают 24 ч с обратным холодильником, охлаждают и упаривают. Остаток отбирают в этилацетате, промывают водой и рассолом, осушают над сульфатом натрия и упаривают о Результирующее твердое вещество обрабатывают горячим этилацетатом с получением белого твердого вещества, т.пло 198- 220°С, 540 мг (36%).

Пример 15. 6-(2-(4-3-Бензоизо- тиазолил)пиперазинил)этилбензоксазо- лон.

В круглодонную колбу на 125 мл, снабженную холодильником, добавляют 4,82 г (0,022 моль) М-(3-бензокзотиа- золил)пиперазина (полученного по метоике патента США № 4411901), 5,32 г (0,022 моль) 6-(2-бром)этилбензоксазо- она, 2,33 г (0,022 моль) карбоната натрия и 50 мл метилизобутилкетона. Смесь нагревают 18 ч с обратным холо- ильником. Реакционную смесь охпаждают и делят между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой выделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, осушают над сульфатом натрия и упаривают до масла. Масло хроматографируют на силикагеле, используя этилацетат в качестве элю- ента, и фракции продукта собирают и растирают с метиленхпоридом/изо- пропкловым эфиром, получая белое твердое вещество, t.гш. 185-187 С.

ЯМР-спектр (CDC13): 1,7 (шир. с, 1Н)| 2,8 (м, 8Н); 3,6 (м, 4Н); 6,9- 8,0 (м, 7Н).

Пример 16. 5-(2-(4-1,2-бенз- изотиазол-3-ил)пиперазинил)этил) ок- синдол.

В круглодонную колбу на 125 мл, снабженную азотным вводом и холодильником, добавляют 0,62 г (3,20 ммоль) 5-(2-хлорэтил)-оксиндола, 0,70 г (3,20 ммоль) N-(1,2 бензизотиазол-3- ил)гошеразина, 0,68 г (6,40 ммоль) карбоната натрия, 2 мг иодида натрия и 30 мл метилизобутилкетона. Реакционную смесь нагревают 40 ч с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, элшируя побочные продукты этилацетатом (1 л) и продукт 4%-ным метанолом в этилацетате (1,5 л). Фракции продукта (,2 в

„.,-.-,- . . . .. 5%-ном метаноле в этилацетате) упаривают, отбирают в метиленхлориде и осаждают добавлением эфира, насыщенного НС1; твердое вещество отфильтровывают и промывают эфиром, осушают и промывают ацетоном. Последнее дела ют суспендированием твердого вещества в ацетоне и фильтрованием. Целевое соединение получают в виде высокоплавкого, негигроскопичного твердого продукта, т.пл, 288-288,5°С, 0,78 г (59%).

50

По методике, аналогичной методике получения 5-(2-4-(1,2-бензизотиазол-З- ил)пиперазинил)этил)оксиндола, получают следующие соединения.

5-(2-(4-(1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)этил)-1-этилоксиндола гидрохлорид, 25%, т.пл. 278-278°С;

5-(2-(4-(1,2-Бензизотиазол-З-ил) пипераэинил)этил)-1-метилоксиндола гидрохпорида полугидрат, 42%, т.пл. 283-285°С; масс-спектр, %: 392(1), 232(100), 177(31).

5 0

5

« 5

0

Найдено, %: С 60,37; Н 5,84; N 12,77.

CMH44N4OSHCl 1/2HtO.

Вычислено, %: С 60,33; Н 5,98; N 12,79.

5-(2-(4-(1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)этил)-1-(3-хлорфенил)ок- синдола гидрохпорида гидрат, 8%, т.пл. 221-223°С; масс-спектр, %: 488(1), 256(4), 232(100), 177(15).

I

Найдено, %: С 59,95; Н 5,01; N 10,14.

СгТНг;гС1Ы405- .

Вычислено, %: С 59,67; Н 5,19; N 10,31.

5-(2-(4-1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)этил)-3,3-диметилоксиндо- ла гидрохлорида полугидрат, 40%, т.пл, 289-291°С; масс-спектр, %: 406(1), 232(100), 177(42).

Найдено, %: С 61,44; Н 6,22; N 12,01.

C2 HZ6N4OS HC1 .

Вычислено, %: С 61,11; Н 6,24; N 12,39.

5-(2(4-(1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)этил)-1,3-диметил-оксин- дол, 76%, Топл. 256°С.

5-(2-(4-1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)этил)-спиро)циклопентан- 1,3)-индолин-27-она гидрохлорида полугидрат, 50%, т.пл. 291-293°С (разл.); масс-спектр, %: 432(1); 232(100); 200 (11), 177(36).

Найдено, %: С 63,01; Н 6,32; N 11,34.

C HggN OS HCl 1/2H20.

Вычислено, %: С 62,81; Н 6,33; N 11,72.,

5-(2-(4-(1,2 -Бензизотиаэол-3-ил) пкперазкнил)этил-1,3,3 триметилоксин- дола гидрохлорида полугидрат, 63%, т.пл. 225-257°С; масс-спектр, %: 420 (1), 232(100), 177(37).

Найдено, %: С 61,97; Н 6,34; N 11,93.

C24H eN4OS.HCl 1/2H20.

Вычислено, %: С 61,85; Н 6,49; N 12,02.

5-(2-(4-(1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)эфир)-6-фтороксиндола гидрохлорида гидрат, 18%, т.пл. 291- 293°С; масс-спектр, %: 396(1), 132(10°) 177(53)/

Найдено, %: С 56,39; Н 5,30; N 12,19.

СауНа, .HCl- 1/2НгО.

Вычислено, %: С 55,93; Н 5,36; N 12,42.

5-(2-(4-( 1,2 -Бензизотиазол-3-ил) пиперазинил)-этил)-7-фтороксиндола гидрохлорид, 9%, т.пл. 253°С;

5-(2-(4-(1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)этил)-6-хлороксиндола гид- рохпорид, 20%, т.пл. более 300°С; масс-спектр, %: 488(1), 256(4), 232(100), 177(15).

Найдено, %: С 52,83; Н 4,93; N 11,42.

C2,HZ(CN4OS--HC1 1/2НгО.

Вычислено, %: С 52,50; Н 4,71; N 11,39.

5-(2-(4-(1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)этил)-6-фтор-3,3-диметил- оксиндола гидрохпорид, 35%, т.пл. 284-286°С.

Найдено, %: С 58,03; Н 5,79; N 11977.

CZ3H2S-FN4OS HC1 Hz° Вычислено., %: С 57,67; Н 5,89;

N 11,70.

5-(4-(4-(1,2-Бензизотиазол-3 ил) пиперазинил)бутил) оксиндола полугидрат, 26%, т„пл. 131- 135вС; масс- спектр, %: 406(2); 280(8); 243(65); 232(23); 177(45); 163(100).

Найдено, %: С 66,83; Н 6,30; N 13,08.

C2 }H26N4OS- 1/2H10.

Вычислено, %: С 66,48; Н 6,55; N 13,48.

5-(4-(4-(1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)бутил)-7-фтороксиндола гидрат, 7%, Топл. 126-129°С; масс-спектр, %: 424(3).

Найдено, %: С 57,96; Н 5,62; N 11,47.

сгзнг5.гы4оЗ Нго„

Вычислено, %: С 57,67; Н 5,89; N 11,70.

5-(4-(4-(1,2-Бензизотиазол-З-ил) пиперазинил)бутил)-1-этилоксиндола полугидрат, 25%, т.пл, 126-128°С; масс-спектр, %: 434(2); 298(10); 271(55); 232(34); 177(53); 163(100),

Найдено, %: С 67,94; Н 6,73; N 12,21.

Cf5H30N4OS 1/2HaO.

Вычислено, %: С 67,69; Н 7,04; N 12,63.

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

5-(2-(4-Нафтален-1-ил)пиперазинил) этил)-1-этилоксиндола гидрохлорида гидрат, 21%, т.пл, бол. 300ЛС; масс- спектр, %: 399(1); 225(96); 182(30); 70(100).

Найдено, %: С 69}09; Н 6,72; N 9,20.

С26Нм О НС1-НгО.

Вычислено, %: С 68,78; Н 7,10; N 9,26.

5-(2-(4-(Нафтален-1-ил)пиперазинил) этил)-6-фтороксиндола гидрохлорид, 23%, Топл. 289-291°С; масс-спектр, %: 399(1), 232(3); 225(100); 182(32);

70(84).

Найдено, %: С 62,42; Н 5,82;

N 8,77.

C24H24FN3HC1 1 /2CHzCla .

Вычислено, %: С 62,82; Н 5,60; N 8,97.

5-(2-(4-(Нафтален-1-ил)пиперазинил) этил)-7-фтороксиндола гидрохлорид, 22%, т.пл. 308°С (разл.); масс- спектр, %: 389(1); 225(100),

Найдено, %: С 58,82; Н 5,80; N 8,27.

Сг4Н24РК30 -НС1 СНгС12.

Вычислено, %: С 58,78; Н 5,93; N 8,23.

Пример 17. 6-(4-(2-(3-бенз- изотиазолил)пиперазинил)этил)фенил) бензотиазолон.

В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную холодильником и азотным вводом, добавляют 1,03 г (4 ммоль) 6-(2-бромэтил)-бензотиазолона, 0,88 г (4 ммоль) М-бензизотиазолилпиперази- на, 0,84 г (8 ммоль) карбоната натрия, 2 мг иодида натрия и 40 мл метилизо- бутилкетона. Реакционную смесь нагревают 36 ч с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента, с получением масла, которое отбирают в метиленхлориде и осаждают добавлением эфира, насыщенного НС1. Твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром, короткое время сушат, промывают минимальным количеством ацетона и сушат с получением белого твердого вещества, т.пл. 288-290°С, 1,44 г (76,7%).

Пример 18. А. В соответствии с общей методикой получения 5-(хлор- ацетил) оксиндола в примере 12А, из подходяг;их оксиндолов получают следующие промежуточные продукты:

5- (хлорацетил ) -1 -этил-оксинд ол (81%, т.пл. 157-159°С); ЯМР (CDC1.); 1,30 (т, ЗН); 3,60 (с, 2Н); 3,85 (кв. 2Н); 4,70 (с, 2Н); 6,85-8,15 (м, 2Н);

5-(хлорацетил) 1-метилоксиндол (См E,0C1N02, 92%, т.an. 201-202°С); 1-(3-хлорфенил)5-(хлорацетил)ок- синдол (98%, т.пл. 143-145°С);

ЯМР (ДМСО-а6): 3,85 (шир. с, 2Н); 5,10 (с, 2Н); 6,8 (д, 1Н); 7,4-7,6 (м, 4Н); 7,9 (с-+ д, 2Н); масс- спектр, %: 319(17); 270(100); 179(46) 178(38);

1,З-диметил-5-(хлорацетил)оксин- дол (97%, т.пл. 20б-207°С);

. 5-(хлорацетил)-спироциклопентан f 1, З1 -индол-2 -он (99%, т.пл. 203- 204°С (разл.)); ЯМР (ДМСО-dg): 2,0 (шир. с, 8Н); 4,95 (с, 2Н); 6,9 (д, 1Н); 7,8 (д+С, 2Н); 10,6 (шир. с, 1Н) 5-(хлорацетил)-1,3,3-триметилоксин дол (82%, т.пл. 182-185DG);

ЯМР (CDC15): 1,45 (с, 6Н); 3,25 (с, ЗН); 4,65 (с, 2Н); 6,9 (д, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,0 (д, 1н);

6-фтор-5-(хлорацетил)оксиндол (96%, т.пл. 178-180°С); ЯМР (ДМСО-dg) 3,5(с, 2Н); 4,8 (д, 2Н); 6,7-7,2 (м, 2Н); 7,8 (д, 1Н);

(хлорацетил)оксиндол (91% т.пл. 194-196°С), ЯМР (ДМСО-d); 3,68 (с, 2Н); 5,13 (с, 2Н); 7,65-7,9 (д, 2Н);

6-хлор-5-(хлорацетил)оксиндол

(99%, т.пл. 206-207°С);

5-(хлорацетил)-3,З-диметил-6-фтор- оксиндол (89%, т.пл. 185 188°С); 5 (jf-хлорбутирил) оксиндол (84%, масло;, масс-спектр,%: 239; 237(55);

1 -этил-5- (lf-хлорбутигил) оксиндол (99%, масло); ЯМР(СВС1Э): 1,2 (т, ЗН); 1,5-2,7 (м, 5Н); 3,0-3,2 (м, 2Н) 3,5-4,0 (м, ЗН); 6,8-7,0 (д, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 7,95 (д, 1Н);

5-0 хлорбутирил)7-фтороксиндол (53%, т.пл. 156-160°С);

I

В. По методике, использованной для

получения 5-(2-хлорэтил)-оксиндола в примере 12В, получают следующее:

5-(2-хлор этил)-1-этилоксиндол (93%, т.пл. 120-122°С); ЯМР (CDClj): 1,30 (т, ЗН); 3,1 (т, 2Н); 3,55 (с, 2Н); 3,65-4,0 (м, 4Н); 6,8-7,3 (м, ЗН):

5-(2-хлорэтил)-1-метилоксиндол (99%, т.пл. 127-130°С); ЯМР (CDC13): 3,1 (т, 2Н); 3,2 (с, 2Н); 3,5 (с,

5

0

5

0

5

2Н); 3,75 (т, 2Н); 6,8 (д, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,2 (д, 1Н);

5-(2-хлорэтил)-1-(3-хлорфенил )оксиндол (83%, т.пл. 75 - 76°С);

5-(2-хлорэтил)-1,3-диметилоксиндол (58%, т.пл. 73-75°С); ЯМР (CDClj): 1,45-1,55 (д, ЗН); 3,0-3,2 (т, 2Н); 3 25 (с, ЗН); 3,30-3,60 (KB, 1H); 3,65-3,90 (т, 2Н); 6,85-6,90 (д, 1Н); 7,15%(с, 1Н); 7,15-7,30 (д, 1Н);

5 -(2-хлорэтил)-спиро циклопентан- 1.1,3 j -индолин -27-он, (92%, т.пл. 140-142°С); ЯМР (ДМСО-с): 2,8 (шир. с, 8Н); 2,90 (т, 2Н); 3,7 (т, 2Н); 6,6-7,1 (м, ЗН); 10,2 (шир. с, 1Н);

5-(2-хлорэтил)-1-(3,3-триметил) оксиндол (83%, масло);

5-(2-хлорэтил)-6-фтороксиндол (62%, т.пл. 188-190°С); ЯМР (ДМСО-сЫ : 3,05 (т, 2Н); 3,5 (2, 2Н); 3,85 (т, 2Н); 6,6-6,7 (м, 2Н);

5-(2-хлорэтил)-7 фтороксиндол (79%, т„пл. 176-179°С; масс-спектр, %: 213(50); 180(20); 164(100), 136(76);

5-(2-хлорэтил)-6-хлороксиндол (94%, т.пл. 210-211°С);

5-(2-хлорэтил)-3,3-диметил-6-фтор- оксиндол (С42 Н1Э C1FNO, 84%, т.пл. 195- ); ЯМР (ДМСО-dg): 1,3 (с, 6Н);

3.05(т, 2Н); 3,7 (т, 2Н); 6,65 (д, 1Н); 7,1 (д, 1Н); 10,1 (imp. с, 1Н);

5-(4-хлорбутил)оксивдол (40%, масло); ЯМР (CDC1,): 1,6-2,0 (м, 4Н);

2.6(м, 2Н); 3,6 (м, 4Н); 6,8-7,15 (м, ЗН); 9,05 (шир. с, 1Н);

5-(4-хлорбутил)-1-этилоксиндол (48%, масло); ЯМР (CDClj): 1,25 (т,

ЗН); 1,5-1,95 (м, 4Н); 2,6 (м, 2Н); 3,5 (с, 2Н); 3,55 (т,2Н); 3,75 (кв„ 2Н); 6,7-7,2 (м, ЗН);

5-(4-хлорбутил)-7-фтороксиндол

(71%, т.пл. 168-173 С). I

Нейролептическая активность предлагаемых соединений может быть продемонстрирована методами, основанными на стандартных методиках. В соответствии с одним из методов, взрослых крыс расы Spague-Dawley (самцов) предварительно обрабатывают подходящими дозами испытуемого соединения с помощью подкожной инъекции. Спустя полчаса всем крысам внутрибрюшинно делают инъекцию 1 мг/кг апоморфина гидрохлорида, растворенного в 0,1%-ном аскорбатном растворе. Поведение крыс оценивают по следующей шкале 5, 15, 25, 35 и 45 мин спустя, отсчитывая от инъекции

апоморфина: 0 настороженность, но без лишних движений; 1 движение по клетке; 2 периодическое принюхивание и фырканье; 3 непрерывное принюхивание и фырканье с периодическими движениями рта; и 4 непрерывное облизывание и жевание.

Нейролептическая активность предлагаемых соединений делает их полезными для лечения психических заболеваний человека. Например, эти соединения полезны для лечения психических заболеваний шизофренического типа и, в частности, соединения полезны для устранения или ослабления таких симптомов, как злоба, беспокойство, чрезмерная агрессивность, напряженность и социальная или эмоциональная отрешенность психических . больных.

Нейролептическое соединение общей формулы или его фармацевтически допустимая соль может быть введено человеку как таковое или преимущественно в сочетании с фармацевтически допусти мыми носителями или разбавителями в виде фармацевтической композиции, согласно стандартной фармацевтической практике. Соединение может быть введено орально или парэнтерально. Пар- энтеральное введение включает особенно внутривенное и внутримышечное введение. Кроме того, в фармацевтической композиции, включающей соединение общей формулы или его фармацевтически допустимую соль, массовое отношение активный ингредиент . носитель обычно составляет от 1:6 до 2:1, предпочтительно 1:4-1:1. Однако в любом слу

чае выбранное соотношение зависит от таких факторов как растворимость активного компонента, даваемая дозировка и точный метод введения.

Предлагаемые соединения относятся к категории ниэкотоксичных.

Формула изобретения

Способ получения пиперазйнилгетероциклических соединений общей формулы. 15

Ar-l N-C2H

где Аг - нафтил или бензоизотиазолил; X и Y вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют оксиндолил, необязательно замещенный одним атомом хлора, бензоксазолонкл или «;- бензотиазолонил,

или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей , о т л и ч а ю- щ и и с я тем, что пиперазин общей формулы, где Аг имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

На1С2Н4

где X и Y имеют указанные значения; Hal - атом галогена„

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению пиперазинилгетероцикли- ческих соединений ф-лы где Аг - нафтил или бензоизотиазолил, X+Y с фенилом образуют оксиндолил, необязательно замещенный одним атомом хлора бензооксазолонил или бензотиазо- лонил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые обладают невролептической активностью. Цель изобретения - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из пиперазина и соответствующего гало- генсодержащего бензоксазолонила или бензотиазолонила. 1 табл. ка SS (Л с

Испытание связи допамина

Ar-lsQvJС

Бензоизотиазолил

Бензоизотиазолил

Нафтил

Продолжение таблицы

Бензотиазолонил25

6-Хлоро-оксин-22 долил

Бензоксазолонил16