Способ получения производных 6-замещенной метилен-1,1-диоксопенициллановой кислоты или ее солей с щелочными металлами, или ее сложных эфиров Советский патент 1988 года по МПК C07D499/04 A61K31/431 A61P31/04 C07D499/861 

С/1

Изобретение относится к способу получения новых производных .6-3аме- щеннюй метилен-1,1-диоксопеницилла- новой кислоты или ее солей с щелочными металлами или ее сложных эфи- ров, которые обладают свойством ингибиторов р-лактамазы и могут найти применение в медицине в сочетании с антибиотиками пенициллинового и це- фалоспоринового рядов.

Цель изобретения - получение новых соединений, усиливающих противо- микробную эффективность антибиотиков

Способ осуществляют следующим образом.

Спектры ядерного магнитного резонанса, протонного и С измеряли при 60, 90, 250 или. 300 мГц для растворо в дейтерохлороформе (CDC1j) окиси дейтерия (D70), пердейтерированном ацетоне (CDjCOCDj) или .пердейтериро- .ванном диметилсульфоксиде (ДИСО-d), причем положения пиков выражают-в миллионных долях (м.д.) в сторону уменьшения поли от тетраметилсилана. Использованы следующие сокращения: S или с - синглет, d или д - дублет, dd или дд - пара дублетов, t или т - триплет, q или кв - квартет, m или м - мультиплет, bs или шир - широкий синглет.

Пример 1. Бензил 6-(2-пири- дил)оксиметаг пеницилланат.

А. Бензил-бром-6-(2-пиридил)окси- метилпеницшшанат.

Раствор 9,0 г (0,02 моль) бензил 6,6-дибромпеницилланата в 200 мл свежеперегнанного толуола охлаждают до -78°С и по каплям прибавляют 9 мл

К раствору 0,40 г бензил 6-(2-пи ридил) оксиметилпеницилланата в 5 мл метиленхлорида прибавляют 0,20 г ме та-хлорпербензойной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Анализ, проводимый с помощью тонкослойной хромато- 35 графии, показьшает, что смесь содержит некоторое количество сульфоксида Дополнительно прибавляют 0,2 г мета- -хлорпербензойной кислоты и смесь пе ремешивают в течение ночи. Смесь раз

2,2 М раствора трет-бутиллития в пен-40 бавляют метиленхлоридом, последоватане, смесь перемешивают в течение 30 мин, прибавляют 2,14 г (0,02 моль) 2-пиридинкарбоксальдегида и перемешивание продолжают еще в течение 40 мин. Реакцию гасят, прибавляя по 45 каплям раствор уксусной кислоты в толуоле После перемешивания в течение 1 ч охлаждающую баню удаляют, смесь нагревают до , разбавляют 200 мл

тельно промывают насьш енным растворо тиосульфата натрия, водой, насьщенны раствором бйкарбрна.та натрия, и орга нический слой концентрируют под ваку умом. К остатку прибавляют этилацетат, промьгоают раствором бикарбоната натрия, водой, раствором соли и суша над безводным сульфатом натрия. Выпа риванием растворителя получают 330 м

тельно промывают насьш енным раствором тиосульфата натрия, водой, насьщенным раствором бйкарбрна.та натрия, и оргат нический слой концентрируют под вакуумом. К остатку прибавляют этилацетат, промьгоают раствором бикарбоната натрия, водой, раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпариванием растворителя получают 330 мг

толуола, промывают 5 раз водой и су- 50 целевого бензилового сложного эфира в шат над безводным сульфатом натрия. Толуольный раствор загружают в колонку с флорисилом (1 кг) и злюируют смесью толуол - этилацетат (2:1). Фракции с продуктом объединяют, вы- паривают иод вакуумом и получают 4,2 г коричневого сиропообразного соединения, которое используют на следующей стадии..

виде коричневого масла, которое очищают хрОматографированием на колонке с силикагелем, элюируя смесью этил- ацетат - гексан 11:9 и получают 60мг желтого масла.

1Н-ЯМР (CDC11),ч/млн (дельта): 1,25 (синглет, ЗН); 1,52 (синглет, ЗН); 4,1 (двойной дублет, 1H)i 4,5 (син0

5

0

В. Коричневое сиропообразное соединение (4,2 г), полученное в разделе А, растворяют в 50 мл бензола и прибавляют 2,65 г трибутиловоглдрида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, прибавляют дополнительное количество (1,65 г) трибу- тиловогидрида и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение, ночи. Растворитель выпаривают под вакуумом, остаток промывают гексаном, загружают в колонку, содержащую 500 г силикагеля, элюируют смесью толуол - этилацетат 2:1 и получают 425 г целевого соединения.

1Н-ЯМР (СОС1з), ч/млн (дельта): 1,33 (синглет, ЗН)} 1,7 (синглет, ЗН); 4,0 (двойной дублет, 1H)j 4j5 (синглет; 1Н); 5,1 (синглет, 2Н); 5,2 (дублет, 1Н); 5,4 (дублет, 1Н); 7,0-7,8 (мультиплет, 3H)j 8,5 (мультиплет, 1Н).

Пример 2. 1,1-диоксид 6-(2- 5 -пиридил) оксиметилпенициллановой кислоты.

А. Бензил 6-(2-пиридил) оксимегил- -1,1-диоксопеницшшанат.

К раствору 0,40 г бензил 6-(2-пи- ридил) оксиметилпеницилланата в 5 мл метиленхлорида прибавляют 0,20 г ме- та-хлорпербензойной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Анализ, проводимый с помощью тонкослойной хромато- 5 графии, показьшает, что смесь содержит некоторое количество сульфоксида. Дополнительно прибавляют 0,2 г мета- -хлорпербензойной кислоты и смесь пе«- ремешивают в течение ночи. Смесь раз-

0

0 бавляют метиленхлоридом, последовательно промывают насьш енным раствором тиосульфата натрия, водой, насьщенным раствором бйкарбрна.та натрия, и оргат нический слой концентрируют под вакуумом. К остатку прибавляют этилацетат, промьгоают раствором бикарбоната натрия, водой, раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпариванием растворителя получают 330 мг

целевого бензилового сложного эфира в

целевого бензилового сложного эфира в

виде коричневого масла, которое очищают хрОматографированием на колонке с силикагелем, элюируя смесью этил- ацетат - гексан 11:9 и получают 60мг желтого масла.

1Н-ЯМР (CDC11),ч/млн (дельта): 1,25 (синглет, ЗН); 1,52 (синглет, ЗН); 4,1 (двойной дублет, 1H)i 4,5 (синглет, 1Н); 4,72 (дублет, 1Н); 5,5 (дублет, 2H)i 5,8 (дублет, 1Н); 7,1- 8,0 (мультиплет, ЗН); 8,5 (мульти- плет, 1Н).

B.Суспензию 118 мг катализатора 10% Pd/C в 10 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и 4 мл воды предварительно гидрируют в течение 20 мин при давлении водорода 3 атм. К этой суспензии прибавляют 130 мг бензилового сложного эфира, полученного на стадии А,

в 4 мл той же самой смеси ТГФ - вода, смесь гидрируют 3,5 кг/см в .течение 30 мин. Дополнительно прибав- ляют 129 мг 10% Pd/C и гидрирование при 3,5 кг/см продолжают в течение 2 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, растворитель выпаривают под вакуумом и остаток обрабатьшают смесью воды и этилацетата, Водньш слой лио фильно высушивают и получают 85 мг целевой кислоты,

1Н-ЯМР (CDClj),ч/млн (дельта):1,3 (синглет, ЗН); 1,5 (синглет, ЗН); 4, (синглет, 1Н); 5,0-5,35 (мультиплет, 2Н); 5,9 (дублет,. 1Н)

ИК-спектр (КВг) см 1620, 1731, 3407.

C.Воспроизводят описанную выше методику, но используют по стадии А мета-хлорпербензойную кислоту в количестве., которое в целом равно 175 мг (эквимолярное количество), и выделяю продукт, который представляет собой смесь соответствующий альфа и бета- сульфоксидов.

Пример 3, Агшил 6-(2-тиазо- лил) ацетоксиме тил-1,1-диоксопени- цилланат.

А. Ацилирование 0,5 г (1,29 моль) аллил 6-(2-тиазолил) оксиметил-1,1- -диоксопеницилланата с помощью 0,396 (3,88 ммоль) уксусного ангидрида и 0,307 г (3,88 г) пиридина в 5 мл тетрагидрофурана проводят при перемешивании при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают водой до нейтральной реакции (рН 6,0-6,5), органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают и получают 0,688 г целевого ацетата.

1Н -ЯМР (СПС1з), ч/млн (дельта): 1,52 (синглет, ЗН) 1,70 (синглет, ЗН), 2,35 (синглет, ЗН); 4,4 - 4,6 (мультиплет, 2Н), 4,6-5,0 (мультиплет, ЗН), 5,2-6,4 (мультиплет, ЗН);

Q

5 0

5

о

д

5

0

5

6,65 (дублет, 1Н); 7,4 (дублет, 1Н); 7,8 (дублет, 1Н).

Пример 4. Аллил 6-(2-тиазо- лил)метилен-1,1-диоксопеницилланат и его гидролиз с превращением в калиевую соль.

A.Полученный в примере 3 аце- токсильный сложный эфир (0,688 г, 1,29 ммоль) смешивают с 0,16 г (1,29 ммоль) 1,5-диазабицикло (4,3,0) нон-5-ена (ДБН) и 5 мл метиленхлорида и перемешивают в течение 1 ч При комнатной температуре. Смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают водой (2 х X 50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают растворитель

и пблучают масло. Это масло хромато- графируют на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат - гексан 1:1 и получают 0,189 г (39%) светло- желтого масла.

1Н-ЯМР (CDClj), ч/млн (дельта): 1,53 (синглет, ЗН); 1,65 (синглет, ЗН); 4,33 (синглет, Ш), 4,55 (дублет, 2Н); 5,0-5,4 (мультиштет,2Н); 5,45 (синглет, 1Н); 5,4-6,0 (мультиплет, 1Н); 7,1 (мультиплет, 1Н);7,75 (мультиплет, 1Н); 7,65 (дублет, 1Н).

B.Гидролизом аллилового сложного эфира, полученного на стадии А, применяя калий 2-этилгексаноат, получают 6-(2-тиазол ш)метш1ен-1, 1-диоксопеницилланат калия с выходом в данной стадии, равным 84,7% в виде жел-. того твердого соединения.

1Н-ЯМР , 250 МГц СДМСО-dp, ч/млн (дельта): 1,40 (синглет, ЗН), 1,45 (синглет, ЗН), 3,80 (синглет, 1Н), 5,83 (синглет, 1Н), 7,66 (синглет, 1Н); 8,04 (мультиплет, 2Н).

C.6 (Е)-(Ы-метилпиррол-2-ил)ме- тилен-1,1-диоксопеницилланат натрия.

Раствор 46 мг аллил 6 (E)-(N-Me- тилпиррол-2-ил)метш1ен-1,1-диоксопе- ницшшаната, 5 мг тетракис (трифенил- фосфин) палладия (О), 4 мг трифенш - фосфина и 1 мл метиленхлорида перемешивают в атмосфере азота в течение 5 мин, смесь разбавляют 1 мл этилаце- тата и прибавляют 0,25 мл раствора 2-этилгексаноата натрия в этилацета- те. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь- фильтруют, осадок промывают этил- ацетатом, диэтиловым эфиром и полу чают -30 мг желтого твердого соеди- нения.

1Н-ЯМР (), ч/млн (дельта): 1,50 (синглет, ЗН); 1,60 (синглет, 3H)i 3,65 (синглет, ЗН), 4,10 (синглет, 1Н); 5,4 (синглет, 1Н)} 6,1 - 6,5 (мультиплет, 1H)j 7,0 (широкий синглет, 2Н); 7,2-7,4 (м., 1Н).

ИК-спектр (КВг) см : 1568, 1616 1660, 1745, 3465.

Аналогично получают целевые про- ;дукты, выходы и физико- химические характеристики которых приведены в табл. 1.

П.р и м е р 5. Смесь (Е)- и (Z)- -изомеров 6-(бензотиазол-2-ил)мети- лен-1,1-диоксопенициллановой кислоты

К раствору 400 мг (0,91 ммоль) 6-(бензотиазол-2-ил) ацетоксинетил- -1, Т-диоксопениДилланово кислоты в 5 мл воды добавляют раствор 0,15 г (1,82 ммоль) бикарбоната натрия в 2 мл воды и полученную в результате смесь перемешивают в течение 2ч. Реакционнуюtсмесь (рН 7,55) сушат вымораживанием. Затем лиофилат пере- носят в 8 мл воды, устанавливают рН равным 3,5 с помощью разбавленной хлористоводородной кислоты, экстрагируют этилацетатом, органические слои сушат (MgSO) и растворитель выпаривают в вакууме.

ЯМР-спектр полученного продук та показал, что он представляет собой смесь (Е)- и(Z)-изомеров в соотношении 60:40.

1Н-ЯМР (CDClj), ч/млн (дельта): 1,55 (синглет, 1,2 Н)) 1,6 (синглет, 1,8 Н)-, 1,65 (синглет, 1,2 Н); 1,67 (синглет, 1,8 Н)} 4,55 (синглет, 0,6 Н); 4,58 (синглет, 0,4 Н); 5,38 (синглет, 0,4 Н); 5,74 (синглет, 0,6 Н); 7,44 (синглет, 0,4 Н)j 7,48 (синглет, 0,6H)j 7,5 (мультиплет, . 4Н); 7,89 (дублет, 1H)i 8,07 (дублет, 0,4 Н); 8,15 (дублет, 0,6 Н).

Пример 6. Смесь (Е)- и (Z)- -изоме ров 6-(3-ме тил-1,3,4-триазол- -2-ил)метилен-1,1-диоксопенициллановой кислоты в отношении (E):(Z) 60:4 получают аналогично примеру 5, исход

из соответствующего ацетоксиметиль- ного производного, с выходом 84%.

1Н-ЯЫР (), ч/млн (дельта): 1,54 (синглет, ЗН)j 1,62 (синглет, ЗН); 4,04 (синглет, ЗН); 4,35 (синглет, 1Н); 5,7 (синглет, 0,6 Н); 5,9 (синглет, 0,4 H)i 7,26 (синглет, 0,6 H)i 7,55 (синглет, 0,4 И); 8,09 (синглет, 2Н).

5 о

5

Пример 7. Получение пивало илоксиметилового эфира.

А. К раствору 470мл (1,28 ммоль) калий 6-(изотиазол-3-ил)-метилен-1,1- -пиоксопеницилланата в 2 мл диаме- тилформамида добавляют 0,18 мл (1,28 ммоль) хлорметилпивалоата при комнатной температуре. Смесь выливают в воду, экстрагируют этиловым эфиром (3 X 20 мл). Экстракты сушат , растворитель выпаривают, получая 500 мг (88%) темно-оранжевого масла.

Хроматография на колонке с силика- гелем при элюировании смесью хлороформ - этилацетат 9:1 дает 315 мг пивалоилокСиметил 6-(изотиазол-3-ил) метилен-1,1-диоксопеницилланата (55%) в виде светлого масла.

1Н-ЯМР (СОС1з), ч/млн (дельта): 1,22 (м, 9Н); 1,5 (С, ЗН); 1,6 (с, ЗН); 4,44 (с, 1Н); 5,64 (с. 1Н);5,84 (АВ квартет, 2Н); 7,36 (с, 1Н); 7,38 (д, Ш), 8,72 (д, 1Н).

Пример 8. Аллил 6-(фуран- -2-ил)метилен-1,1-диоксопеницилланат (Е)- и (г)-изомеры.

К раствору 310 мг (0,84 ммоль) ал- лил 6-альфа(фуран-2-ил)-оксиметил- -1,1-диоксопеницилланата в 5 мл ме- тиленхлорида прибавляют 0,14 мл (1 ммоль) триэтиламина и 0,1 мл (0,924 ммоль) трифторметилсульфонил- хлорида и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасят водой, проводят экстрагирование мети- ленхлоридом, экстракты сушат над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают под вакуумом и получают 330 мг сырого продукта. После очистки колоночной хроматографией на си- ликагеле с использованием хлороформа в качестве элюента получают 130 мг продукта, который, как показывает анализ с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, представляет собой смесь 4:1 (Е) и (г)изо- меров. 1Н-ЯМР (CDClj), ч/млн (дельта): 1,47 (синглет, ЗН); 1,61 (синглет, ЗН); 4,47 (синглет, 1Н); 4,75 (дублет, 2Н); 5,1-6,2 (мультиплет, 4Н); 5,52 (двойной дублет, 1Н); 6,8 (мультиплет, 1Н); 7,15 (дублет, 1Н); 7,6 (дублет, 1Н).

Пример 9. Аллил 6 (E)-(N- ацетилпиррол-2-ил)метш1ен-1,1-диоксопеницилланат./

A.Лллил 6-(Ы-ацетилпиррол-2-ил) ацетоксиметил-1,1-диоксог1еницилланат.

Аллил 6-(К-ацетилпиррол-2-ил)окси- метил-1,1-диоксипеницилланат (210 мг, 0,51 ммоль) растворяют в 3 мл тетра- гИдрофурана, прибавляют 0,15 мл уксусного ангидрида и мл пиридина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию гасят водой, проводят экстрагирование метилеихлоридом, экстракты сушат, концентрируют и получают 171 мг (75%) желтых кристаллов.

1Н-ШР (СВС1з), ч/мин (дельта): 1,4 (синглет, ЗН), 1,6 (синглет, ЗН)j 2,15 (синглет, ЗН) 32,55 (синглет, 3H)i 4,15-4,3 (двойной дублет, 1Н); 4,4 (синглет, 1Н); 4,6-4,8 (мульти- плет, 3H)i 5,1-6,0 m (мультиплет, ЗН); 6,1-6,6 (мультиплет, 2Н) 6,6 - 7,4 (мультиплет, 2Н).

B.Ы,0-диацетатньгй продукт (170 мг, 0,38 ммоль), полученный на стадии А, растворяют в метиленхлориде и прибавляют 47 мг (0,38 ммоль) 1,5-диа- забицикло (4,3,0)нон-5-ена (ДБН), Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Прибавляют воду и смесь экстрагируют метилен- хлоридом. Экстракты сушат, концентрируют и получают 158 мг масла, которое очищают хроматографированием

на силикагеле с использованием 2%- ного этилацетата в хлороформе в качестве элюента, и получают 108 мг продукта в виде бледно-желтого масла. 1Н-ЯМР (СОС1з) ч.млн (дельта): 1,5 (синглет, 3H)j 1,6 (синглет, ЗН); 2,55 (синглет, ЗН); 4,4 (синглет, 1Н), 4,65 (дублет, 2H)i 5,0-6,0 (мультиплет, 4Н); 6,3 (триплет, 1Н); 6,8 (двойной дублет, 1Н)} 7,2 (мультиплет, 1Н); 8,2 (дублет, 1Н).Аналогично получают целевые продукты в виде аллиловых эфиров, выходы и физико-химические характеристики которых приведены в табл. 2.

Пример 10. Исходя из аллиловых эфиров 6-К,51-метилен-1,1-диоксопе- ницшшановой кислоты, полученных выше , получают натриевые соли или калиевые соли 6-К;1-метш1ен-1,1-диоксопе- нициллановой кислоты, выходы и физико-химические характеристики которых приведены в табл. 3.

Пример 11. 6-(Е)-(1-метил- имидазол-2-ил)-метилен-1,1-диоксопе- ницилланат калия.

5

0

5

0

5

0

5

0

5

A.Аллил 6-(l-мeтилимидaзoл-2- -ил) оксиметил-1,1-диоксопеницилла- нат.

6-(1-Метилимидазол-2-ил) оксиме- Т11Л-1,1-диоксопеницилланат (472 мг, 1,23 ммоль) ацилируют по методике, описанной на стадии А примера 9, и получают 392 мг (75%) ацетоксисоедине ния в виде смеси двух изомеров. 1Н-Ш-1Р (СВС1з), ч. млн. (дельта):

1.4(синглет, 1,5Н), 1,5 (синГлет,

1.5И)-, 1,6 (синглет, 1,5 Н); 1,7 (синглет-1Н); 2,2 (синглет, 3H)j 3,7 (синглет, 1,5 И); 3,75 (синглет,

1,5 H)i 4,0-6,0 (мультиплет, 8Н); 6,3-6,5 (мультиплет, 1Н); 6,8 (мультиплет, 1H)J 7,0 (мультиплет, 1Н).

B.Аллил 6-(Е)-(1-метилимидазол- -2-ил) метилен 1,1-диоксопиницилла- нат.

Продукт, полученный на стадии А (392 мг, 0,920 ммоль), 5 мл метилен- хлор1ада и 0,115 мл 1,5-диазабицикло (4,3,0) нон-5-ена (ДБН) превращают в целевой сложный эфир с выходом 53% по методике стадии В примера 9.1Н-ЯМР (CDClj), ч/млн, (дельта): 1,5 (синглет, ЗН); 1,6 (синглет, ЗН)-, 3,7 (синглет, ЗН); 4,35 (синглет, 1Н),- 4,7 (мультиплет, 2Н); 5,0-6,1 (мультиплет, ЗН); 5,7 (дублет, 1Н); 6,9 (мультиплет, 1Н); 7,1 (дублет, 1Н); 7,2 (мультиплет, 1Н).

С. Аллиловьй сложньй эфир, по-, лученный на стадии В (163 мг, 0,45 ммоль), превращают в целевую калиевую соль. Полученный продукт представляет собой 143 мг (87%) индивидуального (Е)-изомера.

1Н-ЯМР (ДМСО), ч/млн (дельта): 1,38 (синглет, ЗН); 1,45 (синглет, ЗН); 3,8 (синглет, 4Н);5,68 (синглет, 1Н); 7,15 (синглет, 1Н); 7,35 (мультиплет, 2Н); 13С-ЯМР (ДМСО), ч/млн (дельта): 18,5, 20,2, 32,5, 64,4, 66,2, 70,55, 115,2, 124,6, 129,9, 130,6, 141,2, 167,9, 169,0.

ИК-спектр (КВг) см : 1614, 1762, 3428.

Испытания in vitro -лактамазной активности.

/ь-лактамазную ингибирующую активность определяли путем сравнения результатов in vitro МИК испытаний для испытуемого соединения в комбинации с хорошо известным бета-лактамньгм антибиотиком - ампициллином. Л лактамаз- ное ингибирование определяли степенью

91

синергизма комбинации в сравнении с непосредственно с ампициллином. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) определяли в микрограммах/мл, применяя спинно-мозговую вытяжку (ВН1) в агаре и расположенный в углу глаза репликационный аппарат.

Содержимое пробирок, выросшее в течение ночи, 100-кратно.разбавляли, чтобы использовать как стандартный прививочный материал (20000-10000 клеток в приблизительно 0,002 мл имекндей место агарной поверхности: 20 мл ВН1 агар/чашка).

Осуществляли 12 2-кратных разбавлений испытуемого соединения, доводя концентрацию испытываемого лекарства до 200 микрограмм/мл. Простые колони отбрасьшали на счетные пластины спустя 18 ч при 37°С.

Чувствительность (МИК) подопытных микроорганизмов проявлялась при очен низких концентрациях испытуемого соединения или комбинаций соединений, способных полностью ингибировать рост, о чем судят невооруженным глазом.

Результаты испытаний суммированы; в приведенной ниже табл. 4, из которой можно видеть, что каждое из соединений по изобретению обладает высокой степенью р-лактамазной активности против ОДЩ5ГО или нескольких микроорганизмов, т.е. являются высоко эффективными (5-лактамазными ингибиторами.

При испытании соединений на бета- лактамазную активность они не вызывали серьезных признаков токсичности при испытуемых дозах и их следует отнести к категории соединений, обладающих степенью токсичности от низкой до умеренной.

Формула изобретения

Способ получения производных 6-за-| мещенной метилен-1,1-диоксопеницил9

О

лановой кислоты или ее лочными металлами, или эфиров формулы

о о

V

. СН 3

/ч -N- ч,

COOR

5

0

5

где RI - водород или щелочный металл, пивалоилоксиметил или аллил; Rj - тиазолил-2, 4-метилтиазолил-2, бензотиазолш1-2, 6-ме- токсибензотиазолш1-2, изо- тиазолил-3, 2-метил-1,2,4- -триазолил-3, 2-фенил-1,2,3- -триазолил-5, 1,2,3-тиади- азолш1-4,5-метш1-1,2,4 окса- диазолш1-3, фурШ1-2, тие- нил-2, 1-ацетилпирролил-2, пиридил-2, пиридил-3, пири- дил-4, пиридазинил-3, пи- римидинил-4, пиразинил-2

или ВИНИЛ;

отличающийся тем, что соединение общей формулы

ОКз Кг-СН.

О

О / СНз

КГ-1 3 ,

COORi

где Rj - водород или ацетилi

R7 имеет указанные значения) R .

- водород или аллил; обрабатьшают 1,5-диазабицикло t4,3,0 нон-5-еном в среде метиленхлорида или щелочной солью неорганической кислоты в водной среде, или трифтор- метилсульфонилхлоридом при комнатной температуре с последукицим выделением целевого продукта в виде свободной кислоты, ее соли с щелочным металлом или ее соответствуклцего сложного эфира.

5

2

36

3 iri 1A

18

3 a N

(д. 1H); 5,1-6,2 (M, 3H)i 7,3-7,5,

(M, 2H)Г 7,7-8,0 (M, 1H) 8,53-8,83 (M,

2H),

(г)-изомер: 1,48 (с, ЗН); 1,6 (с, 3H)i

4,5 (с, 1H)i 4,7 (д, 2Н); 5,25 (с, 1Н);

5,1-6,2 (м, ЗН); 6,88 (с,1Н); 7,2-7,5

(м, 1Н); 8,43-9,0 (м, ЗН)

Этилаце- Смесь изомеров: 1,45 (с, ЗН); 1р62 (СрЗН);

тат:гексан 4,5 (с, 1Н); 4,7 (д, 2Н); 5,2-6,2 (м,Е ); 6,75 (с, 0,3 Н), 7,2-7,5 (м, 1,7 Н) 7,6- 7,85 (м, 1Н)-, 8,5-8,83 (м, 2Н).

(1:1) CHClj

1,45 (с, ЗН)} 1,6 (с, 3H)v 4,4 (с, ЗН); 4,7 (д, 2Н); 5,0-6,2 (м, ЗН); 5,25 (д, 1Н); 7,0-7,65 (м, 4Н)

CHClj1,45 (с, ЗН); 1,65 (с, ЗН); 3,7-4,2 (м,

1Н); 4,45(с, 0,6Н); 4,5 (с, 0,4 Н); 4,75 (д, 2Н), 5,1-6,4 (м, 7Н)

Этилаце- 1,48 (с, ЗН);1,63. (с, ЗН); 4,45 (с, 1Н);

тат:гексан 4,73 (д, 2Н))5,1-6,2 (м, ЗН)} 5,77 (д,

(1:3) 1Н)-, 7,27 (д,1Н); 7,1-8,1 (м, ЗН)} 8,6 (м, 1Н)

О о 2-сн Si l.CH,

,

Таблица 4

Изобретение касается замещенных пенициллановой кислоты, в частности производных 6-замещенной метилен-1,1- -диоксопенициллановой кислоты (ПЦК) или ее щелочных солей, или пивалоил- оксиметилового или аллилового эфиров, в которых в 6-положении может быть одна из следунэдих групп: тиазолш1-2} 4-метилтиазолил-2 J бензотиазолил-2; 6-метоксибензотиазолил-2} изотиазо- лил-3 л 2-метил-1,2,4-т{)иазолил-3 , 2-фенил-1,2,3-триазолил-5} 1,2,3-тиа- диазолш1-4 5-метил-1,2,4-оксадиазо- лил-З; фурил-2; тиенил-2, 1-ацетил- пиррол ил- 2 j пиридил-2 (или -3, или -4); пирадазинил-3; пиримидинил-4; пиразинил-2 или винил, которые могут быть использованы в медицине в сочетании с антибиотиками пиницилланового и цефалоспоринового рядов. Цель - создание новых усиливающих антимикробную активность веществ указанных антибиотиков. Синтез ПЦК ведут из соответствующей цефалоспориновой кислоты, содержащей в положении 6 указанную группу, присоединенную к группе CHR, где R - Н или C(0)CHj, или ее алли-г, лового эфира, которую обрабатывают 1,5-диазабицикло 4,3,0 нон-5-еном в среде метиленхлорида или щелочной i солью неорганической кислоты в водной среде, или трифторметилсульфонил- -хлоридом при комнатной темпе атуре. Целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты, ее соли или сложного эфира. Активность новых веществ в комбинации с указанными антибиотиками проявляется в отношение одного или нескольких микроорганизмов, т.е. они являются -лактамазными ингибиторами. 4 табл. i СО со СР О) со 05 ;О

R,

или К

23

1396969

24 Продолжение табл. 4

27

1396969

28 Продолжение табл. 4

Примечание: В .табл. 4 использованы следующие сокращения: АМФ - ампициллин, PS - ясновыраженный синергизмj S - синергизм; А - дополнительный эффект-, N - отсутствие эффекта; AT - антагонизм; N1 - нет интерпретации.