Способ получения 6-(замещенный оксиметил) пенициллановых кислот, или их солей с щелочными металлами, или их сложных эфиров Советский патент 1989 года по МПК C07D499/04 A61K31/43 A61K31/431 A61P31/04 C07D499/861 

продукта ведут в виде кислоты или ее необходимого производного. Новые вещества активно ингибируют /Si-лактама- эу, а их антибактериальное действие

проявляется в отношении широкого спектра микробов, в том числе стойких к действию других антибиотиков. 17 табл.

Изобретение касается замещенных гетероциклических кислот , в частности, 6-(замещенный оксиметил)пенициллановых кислот, или их солей со щелочными металлами, или их сложных эфиров общей формулы @ где R₁-H, щелочной металл

аллил

пивалоилоксиметил

бензил

дифенилметил

(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил или 1-(этоксикарбонилокси)этил

R₂-винил, пиридил-2 (или -3, или -4), фурил-2

тиенил-2

4-метилтиенил-2

5-метилизоксазолил-2

изотиазолил-3

моно- или дизамещенный метилом тиазолил-2

4-фенилтиазолил-2

бензоксазолил-2

бензотиазолил-2

6-метоксибензотиазолил-2

N-ацетилпирролил-2

имидазолил-2

1-метилимидазолил-2

4-фенилимидазолил-2

1-моно-C₁-C₃-алкил-бензимидазолил-2

1-диметил-5(или 6)-метоксибензимидазолил-2

1,5,6-триметилбензимидазолил-2

2-фенил-1,2,3-триазолил-4

3-метил-1,3,4-триазолил-2

1,2,3-тиадиазолил-4

5-метил-1,2,4-оксадиазолил-3

пиримидинил-2(или -4)

пиразинил-2, пиридазинил-3 или хиноксалинил-2

R₃ - H, этоксикарбонил, бензоил, пиразинил-2-карбонил или C₂-C₄-алканоил

Х - Н или бром

N=0 или 2, обладающих антибактериальным и ингибирующим β - лактамазу действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией аллил(или бензил)-6,6-дибромпеницилланата с трет-бутиллитием или метилмагнийбромидом с альдегидом R₂-CH=0, где R₂ - см.выше, в среде инертного растворителя при (-78)-(-68)°С. Затем полученный спиртоэфир указанной кислоты при необходимости обрабатывают а) ангидридом кислоты R₄-C(O)OH, где R₄ имеет значения, указанные для R₃ (кроме водорода), в среде органического растворителя в присутствии органического основания при температуре окружающей среды, или б) подвергают гидрогенолизу в среде инертного органического растворителя с помощью трибутилоловогидрида при температуре от комнатной до кипения, или в) гидрируют водородом в присутствии PD - катализатора при температуре окружающей среды. Выделение целевого продукта ведут в виде кислоты или ее необходимого производного. Новые вещества активно ингибируют β - лактамазу, а их антибактериальное действие проявляется в отношении широкого спектра микробов, в том числе стойких к действию других антибиотиков. 14 табл.

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно 6-(замещенньй оксиме- тил)пенициллановых кислот или их солей с щелочными металлами, или их сложных эфиров, обладающих антибак- териальнь м и ингибиругопщм бета-лак- тамазу действием, которые могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является созда- ние новых пенициллиновых антибиотиков, позволяющих усилить антибактериальное действие известных антибиотиков против стойких к ним штаммов микроорганизмов .

Спектры ядерного магнитного резонанса, протонного (IMP) и С измеряли при 60, 90, 250 или 300 МГц для растворов в дейтерохлороформе (СБС1з окиси дейтерия (), пердейтериро- ванном ацетоне (CDjCOCI)3) или пердей терированном диметилсульфоксиде (DMCO-d), причем сторону уменьшения поля определяют от тетраметилси- лана.

При м е р 1. Бензил-6-(2-пири- дил)оксиметилпеницилланат.

Бензил-6-бром-6-(2-пиридил)окси- метилпеницилланат.

Раствор 9,0 г (0,02 моль) бензил- -6,6-дибромпеницилланата в 200 мп свежеперегнаннох о толуола охлаждают до -78°С и по каплям прибавляют 9 мп 2,2 М раствора трет-бутиллития в пентане. Результирующую смесь пере- мешивают в течение 30 мин, прибавляют 2,14 г (0,02 моль) 2-пиридинкар- боксальдегида и перемешивание продолжают еще в течение 40 мин. Реакцию гасят, прибавляя по каплям раствор уксусной кислоты в толуоле. После перемешивания в течение 1 ч охлаждающую баню удаляют, смесь нагревают до -10°С, разбавляют 200 мл толуола, промывают 5 раз водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Толуоль- ный раствор загружают в колонку с флорисилом (1 кг) и элюируют смесью толуол:этилацетат 2:1. Фракции с про5

0

5

0 5

0 5 Q 5

дуктом объединяют, выпаривают под вакуумом и получают 4,2 г коричневого сиропообразного соединения, которое используют на следующей стадии.

Полученное коричневое сиропообразное соединение (4,2 г) растворяют в 50 мл беизола и прибавляют 2,65 г трибутилоловогидрида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, прибавляют дополнительное количество (1,65 г) трибутилоловогидрида и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение ночи. Растворитель выпаривают под вакуумом, остаток промывают гексаном, загружают в колонку, содержащую 500 г силикаге- ля, элюируют смесью толуол:этилацетат 2:1 и получают 425 г целевого соединения ,

Н-ЯМР (СВСЦ) (5 , ч./млн: 1,35 (с., ЗН); 1,7 (с., ЗН); 4,0 (д., 1Н); 4,5 (с., 1Н); 5,1 (с., 2Н); 5,2 (д., 1Н); 5,4 (д., 1Н);,7,0-7,8 (м., ЗН); 8,5 (м., 1Н).

Пример 2. 1 , 1-Диоксид-6-(2- -пиpидил)oкcимeтилпeнициллaнoвoй кисло ты.

Бензил-6-(2-пиридил)оксиметил-1,1- диоксопеницилланат.

К раствору 0,40 г бензил-6-(2-пи- ридил) оксиметилпеницшшаната в 5 мл метиленхлорида прибавляют 0,20 г ме- та-хлорпербензойной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Анализ, проводимый с помощью тонкослойной хроматографии, показывает, что смесь содержит некоторое количество сульфоксида. Дополнительно прибавляют 0,2 г мета-хлор- пербензойной кислоты и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют метиленхлоридом, последовательно промывают насыщенным раствором тиосульфата натрия, водой, насьш;енным раствором бикарбоната натрия и органический слой концентрируют под вакуумом. К остатку прибавляют этилацетат, промывают раствором бикарбоната натрия, водой, раствором соли и

шат над безводным сульфатом натрия. Выпариванием растворителя получают 330 мг целевого бензилового сложного эфира в виде коричневого масла, которое очищают хроматографированием на колонке с силикагелем, злюируя смесью этилацетат:гексан 11:9, и получают 60 мг желтого масла.

Н-ЯМР (СОС1з)(, ч./млн.: 1,25 (с., ЗН); 1,52 (с., ЗН); 4,1 (д., 1Н); 4,5 (с., ПО; 4,72 (д., lH)j. 5,5 (д., 2Н); 5,8 (д., 1Н); 7,1-8,0 (м., ЗН); 8,5 (м., 1Н).

Суспензию 118 мг катализатора 10% Pd/C в 10 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и 4 мл воды предварительно гидрируют в течение 20 мин при давлении водорода 3 атм. К этой суспензии прибавляют 130 мг полученного .бензилового сложного эфира в 4 мл той же смеси ТГФ и воды. Результирующую смесь гидрируют при 3,5 кг/см в течение 30 мин. Дополнительно прибавляют 129 мг 10% Pd/C и гидрирование при 3,5 кг/см продолжают в течение 2 ч. Катализатор удаляют фильтрованием , растворитель выпаривают под вакуумом и остаток обрабатывают смесью воды и этилацетата. Водный слой лиофильно высушивают и получают 85 мг целевой кислоты.

Н-ЯМР (CDClj) ( , ч./млн.: 1,3 (с., ЗН); 1,5 (с., ЗН); 4,4 (с., 1Н); 5,0-5,35 (м., 2Н); 5,9 (д., 1Н).

ИК-спектр (КВг), : 1620, 1731, 3407.

Воспроизводят описанную методику, но используют мета-хлорпербензойную ,кислоту в количестве, которое в целом равно всего 175 г эквимолярное количество , и выделяют продукт, представляющий собой смесь соответствующих альфа- и бета-сульфокси- дов.

Пример 3. Аллил-6-(2-тиазо- лил)ацетоксиметил-1,1-диоксопеницил- ланат.

.Ацилирование 0,5 г (1,29 ммоль) аллил-6-(2-тиазолил)-оксиметил-1,1- дисксопеницилланата с помощью 0,396 г (3,88 ммоль) уксусного ангидрида и 0,307 г пиридина в 5 мл тетрагидрофурана проводят перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем смесь разбавляют метиленхлори- дом, промывают водой до нейтральной реакции (рН 6,0-6,5), органическую фазу сушат над безводным сульфатом

0

683

натрия, растворитель выпаривают и получают 0,688 г целевого ацетата. Н-ЯМР (СВСЦ), ч./млн.: 1,52 (с., ЗН); 1,70 (с., ЗН); 2,35 (с., ЗН); 4,4-4,6 (м., 2Н); 4,6-5,0 (м., ЗН); 5,2-6,4 (м., ЗН); 6,65 (д., 1Н); 7,4 (д., 1Н); 7,8 (д., 1Н). Аллил-6-(Ы-ацетилпиррол-2-ил)Q ацетоксиметил-1,1-диоксопеницилланат,

Аллил-6-(К-ацетилпиррол-2-ил)- оксиметил-I,1-диоксипеницилланат (210 мг, 0,51 ммоль) растворяют в 3 мл тетрагидрофурана, прибавляют

g 0,16 мл уксусного ангидрида и 0,2 мл пиридина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию гасят водой, проводят экстрагирование метиленхлоридом, экстракты сушат, концентрируют и получают 171 мг (75%) желтых кристаллов.

Н-ЯМР (CDCl,) , ч./млн: 1,4 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН); 2,15 (с., 1Н) ; 2,55 (с., ЗН); 4,15-4,3 (д., 1Н); 4,2

25 (с., 1Н); 4,6-4,8 (м., ЗН); 5,1-6,0 (м., ЗН); 6,1-6,6 (м., 2Н); 6,6-7,4 (м., 2Н).

Пример 4. С использованием подходяп1его альдегида формулы R СНО,

по методике, описанной в примере I, получают соединения, характеристики и выходы которых приведены в табл. 1.

Пример 5. (б-Альфа, 85)-6- -(пиримидин-2-ил)оксиметил-1,1-диоксопеницилланат калия,

К раствору 300 мг (0,79 ммоль) элюируемого первым изомера аллил-6- -альфа-(пиримидин-2-ил)оксиметил-1,1- диоксопеницилланата (полученного в примере 4) в 4 мл этнлацетата прибавляют 30 мг тетракис (трифенилфосфин) палладия (О) и 30 мг трифенилфосфина. Смесь перемешивают в атмосфере азота до растворения реагентов (5-10 мин) и прибавляют 1,57 мл (0,79 ммоль) 2-этилгексаноата калия в этилацетате. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин смесь фильтруют и отфильтрованный осадок промывают этилацетатом, сушат и полу чают 53 мг желтого твердого соединения. Фильтрат обрабатывают диэтиловым эфиром для выпадения дополнительного осадка, 152 мг, общий выход 69%.

Н-ЯМР (250 МГц, DMCO-dg) ( , ч./

5 /млн: 1,33 (с., ЗН); 1,44 (с., ЗН); 3,77 (с., 1Н); 3,95 (д., или дд, J 2, J 6, 1Н); 4,89 (д., J 2, Ш); 5,1 (д., J 6, 1Н); 6,33 (с..

IH); 7,A8 (т., J 4, IH); 8,84 (д., J 4, 2H).

(6-Альфа, 8К)-6-(г1ирикидии-2-ил) окснметил-1,1-диоксопеницилланат калия .

Раствор 300 мг (0,79 ммоль) элюи- руемого вторым изомера аллил-6-аль- фа-(г1иримидин-2-ил)оксиметил-1 , 1-ди15

20

30

оксопеницилланата, полученного в при- Р получают 342 мг (43%) целе- мере 4, превращают в его калиевую соль по описанной методике и получают 236 мг (79%).

ЧЬЯМР (250 МГц, DMCO-d), , ч./млн.: 1,30 (с., ЗН) ; 1.,42 (с., 3Fi) ; 3,65 (с., 1Н); 4,60 (д., J 2, J 8, И); 4,75 (д., J 2, IН); 5,15 (д., J 8, 1Н); 7,47 (т., , 1Н) ; 8,85 (д., J 4, 2Н) .

Пример 6. Аллил-(6-альфа, 8S)-6-(пиримидин-2-ил)ацетоксиметил- 1 ,1-диоксопепицилланат.

К раствору 785 мг (2,1 ммоль) элю- HpyeNsoro первым изомера аллил-6-аль- фа-(1П1римидин-2-ил)оксиметил-1 , 1-ди- 25 оксО1 ен11Ц1Шланата, полученного в примере 4, в 4 мл метиленхлорида прибавляют 0,45 мл (5,6 ммоль) пиридина и 0,53 мл (5,6 ммоль) уксусного ангид- р1зда и смесь перемешивают при комнат- ной температуре в течение 2,5 ч. Смесь разбавляют 30 мл метиленхлорида, экстрагируют водой (7x60 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Выпариванием под вакуумом получают 813 мг (92%) соединения.

Н-ЯМР (CDClj) 5, ч./млн.: 1,4 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН); 2,2 (с., ЗН); 4,45 (с., ЗН); 4,45 (дд. , П1) ; 4,75 (м., 2Н); 4,95 (д., 1Н); 5,2-5,6 (м., 2Н); 5,7-6,3 (м., 1Н); 6,45 (д., 1Н); 7,35 (т., ПО; 8,85 (д., 1Н).

Аллил-(6-ааьфа,8R)-6-(ниримидин- -2-ил)ацетоксиметил-1,1-диоксопени- цилланат.

Ацилирование элюируемого вторым изомера аллил-б-альфа-(пиримидин-2- -ил)оксиметш1-1,1-диоксопенициллана- та, полученного в примере 4, проводят по описанной методике и получают це левое соединение с выходом 88%.

ЧЬЯМР (CDCl) , ч./млн: 1,4 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН); 4,45 (с., 1Н); 4,5 (дд.,Л 1, J 8, 1Н); 4,75. (м. , 2Н); 4,8 (д., J I, Ш); 5,25-5,6 (м., 2Н); 5,7-6,3 (м., 1Н); 6,4 (д., J 8, 1Н); 7,35 (т., J 6, 1Н); 8,8 (д., J 6, )Н).

35

40

45

. 50

55

вой калиевой соли, которую очищают препаративной жидкостной хроматографией среднего давления (ЖХСД), элюи- руя смесью вода : ацетонитрил 9:1, и получают 105 мг продукта но данным анализа, проведенного с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД), чистота продукта 85%.

(6-Альфа, 8К)-6-(пиримидин-2-ил)- ацетоксиметил-1,1-диоксопеницилланат калия.

Раствор 666 мг (1,57 ммоль) ал- лил- (6-альфа , 8R) - 6- ( пиримидин- 2-Ш1) - -ацетоксиметил-1,1-диоксопенициллана та вводят в реакцию по такой же методике и получают 339 мг (51%) сырого продукта, который очищают с помощью ЖХСД с использованием смеси вода :ацетонитрил и получают 162 мг чисто го изомера.

Н-ЯМР (250МГц, DMCO-de) S , ч./ /млн.: 1,34 (с., ЗН); 1,44 (с., ЗН); 2,17 (с., ЗН); 3,65 (с., 1Н); 4,15 (дд.,J 2, J 8, IH); 4,97 (д., J 2, IH); 6,27 (д., J 8, IH); 7,50 (т., J 5, IH); 8,85 (д., J 5, 2H).

Пример 8. Используя в качес тве исходного соединения (OH)- замещенньш-1,1-диоксопенициллановый сложный эфир из примера 4 по методике примера 6 получают соответствующие (ОСОСНз)-замещенные сложные эфиры, характеристики и выходы которых приведены в табл. 2.

Пример 9. 8-Ацетокси-З-кар- бонилоксиаллиловые сложньш эфиры, полученные в примере 8, превращают в соответствующие калиевые соли, полученные согласно методике примера 5, характеристики и выходы которых приведены в табл. 3.

Пример 10. 6-(Имидазол-2- -ил)гидроксиметил-1,1-диоксопеницилланат калия.

Смесь, состоящую из 141 мг (0,38 ммоль) аллил-6-(имидазол-2-ил) гидроксиметил-1,1-диоксопеницилланата (смещанные изомеры, полученные в приПример 7. (6-Альфа,8S)-6- -(11иримидин-2-цл) ацетоксиметил- 1,1- диоксопеницшшанат калия.

Раствор 789 мг (1,86 ммоль), ал- лил- (6 альфа,85)-6-(пиримидин-2-ил)- ацетоксиметил-1,1-диоксопенициллана- та в 4 мл этилацетата вводят в реакцию по методике, описанной в приме15

20

30

и- Р получают 342 мг (43%) целе- , ,

- - 25 ив-т- у); .,

т

., . , , ,8

35

40

45

50

55

вой калиевой соли, которую очищают препаративной жидкостной хроматографией среднего давления (ЖХСД), элюи- руя смесью вода : ацетонитрил 9:1, и получают 105 мг продукта но данным анализа, проведенного с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД), чистота продукта 85%.

(6-Альфа, 8К)-6-(пиримидин-2-ил)- ацетоксиметил-1,1-диоксопеницилланат калия.

Раствор 666 мг (1,57 ммоль) ал- лил- (6-альфа , 8R) - 6- ( пиримидин- 2-Ш1) - -ацетоксиметил-1,1-диоксопенициллана- та вводят в реакцию по такой же методике и получают 339 мг (51%) сырого продукта, который очищают с помощью ЖХСД с использованием смеси вода: :ацетонитрил и получают 162 мг чистого изомера.

Н-ЯМР (250МГц, DMCO-de) S , ч./ /млн.: 1,34 (с., ЗН); 1,44 (с., ЗН); 2,17 (с., ЗН); 3,65 (с., 1Н); 4,15 (дд.,J 2, J 8, IH); 4,97 (д., J 2, IH); 6,27 (д., J 8, IH); 7,50 (т., J 5, IH); 8,85 (д., J 5, 2H).

Пример 8. Используя в качестве исходного соединения (OH)- замещенньш-1,1-диоксопенициллановый сложный эфир из примера 4 по методике примера 6 получают соответствующие (ОСОСНз)-замещенные сложные эфиры, характеристики и выходы которых приведены в табл. 2.

Пример 9. 8-Ацетокси-З-кар- бонилоксиаллиловые сложньш эфиры, полученные в примере 8, превращают в соответствующие калиевые соли, полученные согласно методике примера 5, характеристики и выходы которых приведены в табл. 3.

Пример 10. 6-(Имидазол-2- -ил)гидроксиметил-1,1-диоксопеницил- ланат калия.

Смесь, состоящую из 141 мг (0,38 ммоль) аллил-6-(имидазол-2-ил) гидроксиметил-1,1-диоксопеницилланата (смещанные изомеры, полученные в при ISCM

мере 4), 12 мг тетракщ-(трнфепилфос- фии)палладия (О), 12 мг трифенилфос- фина, 0,76 мл (0,J8 ммол) 2-этилгек- саноата калия и 2 мл эчнлацетата, перемешивают в атмосфе1)е азота в течение 1 ч. Осажденный продукт выделяют фильтрацией с образованием 143 мг (100%) желтого твердого вещегтва, которое содержит два изомера в соответ- ствии с анализом, проведенным методом ЖХВД.

ИК-спектр (КВг), : 3382, 1780, 1728 и 1615.

Пример II. Аллил-6-бром-6- -(2-тиазолил)гидроксиметил-1,1-диок- сопеницилланат.

Раствор 8,84 мг (20 ммоль) аллил- -6,6-ди6ром-1,1-диоксопеницилланата в 100 мл сухого тетрагидрофурана ох- лаждают до -78 С, добавляют 7,02 мл (20 ммоль) метилмагний бромида и полученную смесь перемешивают в течение 5 мин. При добавляют раствор 2,26 г 20 ммоль) тиазол-2-карбокс- альдегида в 10 мл того же растворителя и полученную в результате смесь перемешивают в течение 20 мин. Добавляют уксусную кислоту (1,2 мл), смесь переливают в воду и экстрагируют этиладетатом и хлороформом. Объединенные органические слои сушат ( и растворитель выпаривают в вакууме с образованием 8,5 г стеклообразного сырого продукта. Сырой стеклообразный продукт подвергают хроматографи- ческой очистке на колонке с силикаге- лем, элюируя смесью хлороформ:этил- ацетат в соотношении 89:11 с образованием 6,2 г (72%) чистого продукта, который представляет собой один изомер.

Н-ЯМР (CDC1,) , ч./млн: 1,4 (с., ЗН); 1,6 (с., 311); 4,0 (ш.с., IH); 4,42 (с., 1Н); 4,6 (д., 2Н); 5,3 (с., 1Н); 5,55 (с., 1Н); 5,1-6,3 (м., ЗН); 7,35 (д., 1Н); 7,75 (д., 1Н).

Бензил-6-бром-6-(2-тиазолил)гидроксиметил- ,1-диоксопеницилланат.

Используя бензил-6,6-дибром-1,1-ди- оксопеницилланат вместо аллилового эфира, по описанной методике получают указанное соединение в виде оранжевой пены.

Н-ЯМР (CDCl,), ч./млн: 1,3255

(с., ЗН); 1,60 (с., ЗН); 4,5 (с., 2Н); 5,2-5,8 (м., 411); 7,3 (д., 1Н); 7,4 (с., 5Н); 7,8 (д., 1Н).

5 o

5

5

5

1

Aiia.iioiHMHO получ. спединенмя , характеристики и В1.1ход,1 ко горых приведены в табл. 4.

Пример 12. Лпс тилирование соодинени ц полученных в примере 11 по методике примера 6, приводит к пи- лучению соединений, характеристг :и и выходы которых представлены в табл. 5.

Указанные соединения могут быть также получены при осуществлении методики примера 11 путем ацетилирова- ния реакционной смеси перед выделением продукта, согласно следующему способу.

К раствору 1,0 эквивалента ,6-ди- бромпенидилланатного сложного эфира в тетрагидрофуране при -78 С добавляют 1,3 эквивалента метилмагпий бромида, растворенного в том же растворителе., и полученную смесь перемешивают в течение 5-10 мин. При (-78) - (-68)°С добавляют 1,3 эквивалента соответствующего альдегида () в том же растворителе и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 30-60 мик. Затем добавляют 1,3 эквивалента хлористого ацетила, перемешивание при -78 С продолжают в течение 10 мин и затем продукт выделяют, переливая смесь в ледяпую воду, экстрагируя зтилацетатом, проводя сушку и выпаривание растворителя в вакууме.

Пример 13. Бензил-6-бета- -(тиазол-2-ил) ацетоксиметил-1 , 1-диоксопеницилланат.

К раствору 74,6 г (134 ммоль) бензил- 6- б ром- 6- (тиазол-2-ил)ацетокси- метил- 1 ,1-диоксопеницилланата в 850 мл бензола добавляют 43,99 г (151,2 ммоль) гидрида три-н-бутил олова. Смесь нагревают с обратным холодильником 5,5 ч и выстаивают в течение ночи. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток переносят в гексан и экстрагируют ацетонитрилом (2x250 мл). Ацетонитрильный слой выпаривают, остаток шламмуют с этиловым эфиром, фильтруют и осадок на фильтре промывают эфиром с образованием 33,28 г бесцветных кристаллов. Еще 2,8 г получают выпариванием фильтрата досуха. Остаток переносят в бензол и добавляют 10 г гидрида три- н-бутилолова. Смесь нагревают с об- ,ратным холодильником в течение 1 ч

11

и обрабатывают так же, как и первую партию. Общий вь1ход 56,3%.

Первую партию подвергают хромато- графической очистке на колонке с си- лпкагелем, используя в качестве элю- ента смесь хлороформ: этилацетат в соотношении 9:1. Фракцию продукта концентрируют, шламмуют со С РСЬЮ диэти ловый эфир:этилацетат 4:1, фильтруют, промывают эфиром и получают 22,6 белого твердого вещества.

Н-ЯМР (CDClj)S , ч./млн.: 1,25 (с., ЗН); 1,53 (с., ЗИ); 2,1 (с., ЗН); 4,58 (с., 1Н); 4,80 (д., 1Н); 5,2 (дд., 1Н); 5,22 (кв.,-2Н); 6,75 (д., 1Н); 7,35 (с., 5Н); 7,4 (д., 1Н); 7,8 (д., 1Н).

Ч-ЯМР (CDC1,)S, ч/млн: 17,7;

Н-ЯМР (), ч./млн: 1,38 (с. ЗН); 1,55 (с., ЗН); 4,25 (с., 1Н); 4,44 (дд., 1Н); 5,05 (д., 1Н); 6,68 (д., 1Н); 7,4 (т., 7Н); 7,55 (т., UO; 7,58 (д., 1Н); 7,7 (д., 1Н); 7,95 (д., 1

19,9; 20,5; 54,5; 63,06; 63,6; 63,8; 64,5; 68,1; 121,8; 128,8; 128,9; 134,3; 141,6; 164,6; 166,5; 169,2; 170,5.

Аналогично путем дебромирования оставшихся соединений, полученных в примере 12, получают соединения, характеристики и выходы которых приведены в табл. 6.

Пример 14. (6-Альфа,8К)-6- -(тиазол-2-ил)пропионш10ксиметил- -1, 1-диоксог1енициллановая кислота.

Смесь, состоящую из 1,89 г (10%) палладия на угле (катализатор) в 20 мл смеси тетрагидрофурана (ТГФ) и воды в соотношении 9:7, насыщают водородом и добавляют раствор 689 мг (1,4 ммоль) бензил-(6-альфа,8R)-6- -(тиaзoл-2-ил)пpoпиoнилoкcимeтил-l , 1 диоксопеницилланата в 13 мл ТГФ и 7 мл воды. Полученную в результате смесь гидрируют при давлении 3 бар п течение 20 мин, катализатор отделяют фильтрацией, фильтрат экстрагируют этилацетатом (3x200 мл) и экстракты сушат (MgSO). В результате выпарива НИН растворителя в вакууме получают 330 мг желтого твердого вещества.

(6-Лльфа,8К)-6-(тиазал-2-нл)бен- зошюксиметил-1, 1 -диоксопепициллано- вая кислота.

Получают но описанной методике из соответствующего бензилового эфира с выходом 57%.

-г

10

15

12

ИК-спектр, (КВг), : 3473, 1782, 1729, 1622.

Пример 15. Полученные бензи- jiOBbie эфиры превращают в соответствующие карбоновые кислоты в результате гидрирования над катализатором палладий на угле в соответствии с методикой примера 14, характеристики и выходы которых приведены в табл. 7.

6-Бета-(тиазол-2-ил)ацетоксиме- тил-1,1-диоксопе}шциллановую кислоту превращают в соответствующую калиевую соль в результате обработки водной суспензии кислоты зквимолярным количеством бикарбоната калия в воде и последующей очистки методом жидкостной хроматографии среднего давления

20

30

f

18

cMeci:

используя в качество да :ацетонитрил в 9:1 с получением соот- калиевой соли с выходом

на колонке ве элюента соотношении ветствующей 60%.

Н-ЯМР () 5 , ч./млн: 1,37 (с., ЗН); 1,48 (с., ЗН); 2,07 (с., ЗН); 3,80 (с., 1Н); 4,92 (дд., 1Н); 5,12 (д., 1Н); 6,55 (д., 1Н); 7,89 (м., 2Н).

ИК-спектр (КВг), см 1630.

3454, 1788,

5

.

0

0

5

Пример 16. 6-Бром-6-(тиа- зол-2-ил)ацетоксиметил-1,1-диоксопе- ницилланат калия.

По реакции 96 мг (0,2 ммоль) ал- лил-6-бром-6-(тиазол-2-ил)-ацетоксиметил- 1 ,1-диоксопеницилланата (полученного в примере 12), проводимой в течение 10 мин согласно методике примера 10, после описанной обработки продукта, получают 46 мг (48) желтого твердого продукта.

C(g -октадецисиликат.

Н-ЯМР (DjO) i , ч./млн: 1,45 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН); 4,4 (с., 1Н); 5,55 (с., 1Н); 6,85 (с., 1Н); 7,72 (д., 1Н); 7,86 (д., 1Н).

6-Бром-6-(тиазол-2-ил)гидроксиме- тил-1,1-диоксопеницилланат калия.

Аналогично по реакции 220 мл ал- лил-6-бром-6-(тиазол-2-ил)гидроксиме- тил-1,1-диоксопеницилланата, полученного в примере 11, проводимой в течение 20 мин согласно указанной методике, получают с 52% выходом названную соль в виде бледно-желтого твердого вещества.

Н-ЯМР () S , ч./млн: 1,35 (с., ЗН); 1,47 (с., ЗН); 3,75 (с..

0,4И); 3,83 (с., О.бП); 5,3 (д., 0,4Н); 5,32 (д., 0,6Н); 5,45 (с., 0,611); 5,5 (с., 0,4Н); 7,6-8,0 (м. , 2Н).

ИК-спектр (КВг), : 3442, 1794, 1633.

Пример 17. (6-Бета,85)-6- -(тиазол-2-ил)гидроксиметилпеницилла- нат калия.

Аллил-6-бром-6-(тиазол-2-ил)гидр- оксиметилпе1:иц1шланат.

К раствору 9,971 г (24,99 ммоль) аллил-6,6-дибромпенициллаиата в 150м сухого тетрагидрофурана, охлажденного до -78 С в атмосфере азота, добавляют 8,77 мл 2,85 М (24,99 ммоль) раствора метилмагнийбромида в ТГФ и полученную смесь перемешивают в течение 15 мин. Добавляют раствор 2,824 г

(24,99 ммоль) тиазол-2-карбоксальде- гида в 5 мл ТГФ и полученную смесь снова перемешивают в течение 20 мин при -78 С. Реакцию тушат добавлением 1,43 мл (24,99 ммоль) ледяной уксус- ной кислоты, полученную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем ей дают нагреться до комнатной температуры. Затем эту смесь переливают в воду, экстрагируют (2x250 мл) этил- ацетатом, экстракты промывают водой (2x250 мл), сушат (HgSO) и растворитель выпаривают в вакууме с образованием 10,36 г оранжевого масла. Это масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем, проводя элюи- рование смесью хлороформ:этилацетат в соотношении 9:1, с образованием 4,54 г желтого твердого вещества (смесь изомеров) и 0,443 г желтой пе- ны, представляющей собой только более полярный изомер (общий выход 46%)

Для желтой пены н-ЯМР (CDCl}) , ч/млн: 1,56 (с., ЗН); 1,76 (с., ЗН); 4,60 (с., 1Н); 4,7 (м., 2Н); 4,9-6,4 (м., 6Н); 7,45 (м., 1Н); 7,8 (м., 1Н).

Аллил-6-бета-(тиазол-2-ил)гидрок- симетилпеницилланат.

200 мг (0,462 ммоль) более полярного из полученных изомеров растворяют в 1 мл бензола и добавляют 0,183 м (0,693 ммоль) 1,5 эквивалента раствора гидрида три-н-бутилолова в бензоле. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и оставляют выстаиваться на ночь при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток перено

14

д

5

5 О Q

5

5

сят в ацетонитрил, пpo ывaют гекса- ном и выпаривают до небольшого объема, который пропускают через колонку с силикагелем, проводя элюиропа- ние хлороформом, с образованием 73 мг (45%) указанного продукта.

н-ЯМР (СПСЦ) S, ч./млн: 1,6:; (с., ЗН); 1,87 (с., ЗН); 3,8-4,4 (м., 1Н); 4,05-4,3 (дд., 1Н); 4,65 (с., 1И); 4,78 (м., 2Н); 5,3-5,6 (м., 2Н); 5,6-6,3 (м,, ЗН); 7,45 (м., Ш); 7,85 (м., 1Н).

73 мг (0,206 ммоль) полученного продукта превращают в калиевую соль по методике примера 10 с образованием 58 мг (80%) названного соединения в виде желтого твердого ве1цества.

4i-HMP (300 МГц, 1)0) (, ч./млн: 1,36 (с., ЗН); 1,55 (с., JH); 4,13 (яд., 1Н); 4,18 (с., 1Н); 5,32 (д., 1Н);.5,41 (д., 1Н); 7,56 (д., 1Н); 7,60 (д., Ш).

Пример 18. Используя соответствующий альдегид, , вместо тиазол-2-карбоксальдегида, по методике примера 17 получают соединения, характеристики и выходы которых приведены в табл. 8.

Дебромированием указанных соединений по примеру 17 получают соединения , характеристики которых приведены в табл. 9.

Из полученных аллиловых эфиров по методике примера 10 синтезируют калиевые соли, характеристики которых приведены в табл. 10.

Пример 19. Пивалоилоксиме- тил-6-(3-метилбензимидазол-2-ил)ок- симе тил пеницилланат.

Раствор 600 мг (1,5 ммоль) 6-1(3- -метилбензимидазол-2-ил)-оксиметил J пеницилланата калия в 2 мл диметил- формамида охлаждают до О С. Затем прибавляют 0,216 мл (1,5 ммоль) хлор- метилпивалата, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют диэтиловым эфиром (Зх х20 мл) и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, смесь растирают со смесью диэтилового эфира и гексана, осадок собирают фильтрованием и получают 438 мг пи- валоилоксиметил-6- (3-метилбензимид- азол-2-ил)оксиметил пеницилланата в виде твердого рыжевато-коричневого соединения.

Н-ЯМР (CDCl,) J , ч./млн: 1,22 (с,. 9Н); 1,44 U, ЗН); 1,66 (с, ЗН); 2,92 (д,- 1Н/ОН/); 3,86 (с, ЗН); 4,52 (с,- 1Н); 4,59 (дд, 1Н); 5,46 (д,. 1Н); 5,61 (д, 1Н); 5,82 (АВ-кв., 2Н); 7,12-7,38 (м,- ЗН); 7,6-7,76 (м, 1Н).

Пример 20. При использовании соответствующих хлорангидридов кислот формулы К С1 или ангидридов кислот и соответствующих 6-R2 CHOH- замещеииых 1,1-диоксопеницилланатных эфиров по методу примера 3 получают соединения, приведенные в табл. 11.

Пример 21. (6-Альфа,8К)-6- -(тиазол-2-ил)пропионилоксиметил-1,1- диоксопснициллановая кислота.

Смесь 1,89 г катализатора (10%) палладия на угле и 20 мл смеси тетра- гидрофураиа (ТГФ) и воды (9:7) насыщают водородом и добавляют раствор 689 мг (1,4 ммоль) бенз11Л-(6-альфа, 8R)-6-(тиазол-2-ил)пропиоиилоксиме- тил-1,1-диоксопенициллаиата в I3 мл ТГФ и 7 NOI воды. Обраэуюи(уюся смесь гидрог-епизируют при давлении 3 бар в течение 20 мин, затем катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат экстрагируют зтилацетатом (3x200 мл) и экстракты сушат (N§804). Отгонка растворителя и вакууме дает 330 мг желтого твердого вещества.

(,фа , 8К)-6-(тиазол-2-ил) бензо- илоксиметил- 1 , 1-диоксо11еницшшановая кислота.

Данные соединения получают по описанной методике ич соответствующего бензиловог о эфира с 57% выходом.

Н-ЯМР () , ч./млн; 1,38 (с, ЗН); 1,55 (с ЗН); 4,25 (с, 1Н); 4,44 (дд, 1Н); 5,05 (д, 1Н); 6,68 (д, HI); 6,8 (д, 111): 7,4 (т, 7Н); 7,55 (т, 1Н); 7,58 (д, 1Н); 7,7 (д, 1Н); 7,95 (д, 1Н).

ИК-сиектр (КВг), см i 3473, 1782, 1729, 1622.

Пример 22. (6-Альфа,8S)-6- -(гиaзoл-2- ш)этoкcикapбoнилoкcимe- тил-l ,1-диоксоненициллановая кислота.

К раствору 557 мл (0,954 ммоль) ди дифенилметил-(6-альфа,85)-6-(тиазол- -2-ил)этоксикарбонш10ксиметил-1,1-диоксопеницилланата в 5 мл хлористого метилена добавляют 0,62 мл . (5,72 ммоль) анизола. Смесь охлаждают до -5°С и добавляют медленно в течение 15 t-sin смесь 382 мг

10

20

25

3683 6

(2,86 ммоль) безводного хлористого алюминия и 2 мл нитрометана. Реакционную смесь разбавляют 50 мл эп-шаце- тата, добавляют воду и доводят до рН 7,5. Водный слой отделяют, подкисляют до рН 3 и экстрагируют этилаце- татом. Отгонка растворителя дает стеклообразный продукт, который воряют в этиловом эфире, фильтруют и к фильтрату добавляют гексан для образования осадка. После фильтрования для отделения твердого вещества и сушки получают 211 мг (53%) продукта.

Н-ЯМР (300 МГц, CDC1,)5 , ч./или: 1,40 (т, ЗН); 1,53 (с, ЗН); 1,67 (с, ЗН); 4,28-4,42 (м, ЗН); 4,50 (с, 1Н); 4,92 (с, 1Н); 6,58 (д, 1Н); 7,63 (д, 1Н); 7,93 (д, 1Н).

ИК-спектр (КВг), 3443, 1797, 1754.

При использовании (6-альфа,8К)-изо- мера исходного дифенилметилового эфира, описанного в примере 20, но указанной методике получают соответству15

0

5

ющий (6-альфа,8R)-изомер 6-(тиазол-2- -ил)этоксикарбонилоксиметил-1,1-диоксопенициллановой кислоты. ,

Н-ЯМР (300 МГц, (CDCl) (, ч./млн: 1,34 (т, ЗН); 1,53 (с, ЗН); 1,65 (с, ЗН); 4,2-4,4 (м, ЗН) ; 4,44 (с, 1Н);- 5,04 (с, 1Н); 6,67 (д, 1Н); 7,53 (д, 1Н); 7,90 (д, Ш).

ИК-спектр (КВг), 3418, 1803, 1750.

Пример 23. При использовании в качестве исходного материала соответствующего аллилового эфира, опи- санного в примере 20, получают калие0 вые соли по методике примера 10, приведенные в табл. 12.

Пример 24. Аллил-6-бром-6- -(2-тиазолил)оксиметил-1,1-диоксопе- нинилланат.

5 Раствор 8,84 г (20 ммоль) аллил- -6,6-дибром-1,1-диоксопеницилланата в 100 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78°С, добавляют 7,02 мл (20 ммоль) метилмагнийбромида и смесь

Q перемешивают в течение 5 мин. Добавляют при раствор 2,26 г (20 ммоль) тиазол-2-карбоксальдегида в 10 м)1 того же растворителя и образующуюся смесь перемешивают 20 мин.

5 Добавляют уксусную кислоту (1,2 мл), смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом и хлороформом. Объединенные органические слои высушивают () и растворитель отгоняют в

I 15

вакууме, получая 8,5 г сырого продукта в виде стекла. Сырой стеклос)брлз- ный продукт очищают колоночной хроматографией на силнкагеле, элюируют смесью хлороформ: эт1;лацетат 89:11, получая 6,2 г (72%) чистого продукта, представляющего собой один изомер.

Н-ЯМР (CDCl,), ч./млн: 1,4 (с, ЗН); 1,6 (с, ЗН); 4,0 (с, 1Н); 4,42 (с, 1Н); 4,6 (д, 2Н); 5,3 (с, Ш); 5,55 (с, 1Н); 5,1-6,3 (м, ЗН); 7,35 (д, 1Н); 7,75 (д, 1Н).

Бензил-6-бром-6-(2-тиазолип)окси- метил-1,1-диоксопеницилланат.

При использовании бензил-6,6-ди- бром-1,1-диоксопеницилланата вместо аллнлового эфира по описанной методике получают указанное соединение в виде оранжевой пены.

Н-ЯМР (СОСЦ) S, ч./млн: 1,32 (с, ЗН); 1,60 (с, ЗН); 4,5 (с, 2Н); 5,2-5,8 (м, 4Н); 7,3 (д, 1Н); 7,4 (с, 5Н); 7,8 (д, 1Н). . Аналогично получают соединения, приведенные в табл. 13.

Калиевые соли, имеющие 6-бета, 8S стереоконфигурацию, полученные аналогично по указанным способам, приведены в табл. 14.

Пример 25. (6-Бета,85)6 -(1-метипбензимидазол-2-ил)оксиметил пеницилланат калия„

Аллил-6-бром-6-(1-метилбензимид- азол-2-ил)оксиметилпеницилланат.

Раствор 18,88 г (0,0473 ммоль) ал лш1-6,6-дибромпенииилланата в 400 мл метиленхлорида охлаждают до и добавляют 16,90 мл (0,073 ммоль) 2,8 М метилмагнийбромида в этиловом эфире. Смесь перемешивают при -78 С в течение 30 мин, добавляют раствор 7,58 г (0,0473 ммоль) 1-метилбенз- имидазол-2-карбоксальдегида в 30 мл метиленхлорида и продолжают перемешивание еще 30 мин. Добавляют уксусную кислоту (2,71 мл, 0,0473 ммоль), смесь выливают в насьпценный раствор хлористого аммония, слой разделяют и органический слой высушивают (MgSO) Отгонка растворителя дает оранжевое масло, которое используют без очистки, за исключением того, что последние следы хлорированного растворител удаляют путем выпаривания его раствора в бензоле.

Аллил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил оксиметилпеницилланат.

i

Полученный продукт растноряют в 150 мл тетрагидрофурана, добавляют 22,45 мл (0,0946 моль) три н-6утило- ловогидрида,смесь кипятнт 6 ч и пере- мешивают в течение ночи при комнатной температуре, Растворитель отгоняют в вакууме, остаток переносят ) смесь ацетонитрил:гексан и ацетонитрил промывают гексаном. Ацетонитриль- ный слой выпаривают в вакууме до сухого вещества, получая 16,8б г коричневого масла, которое очищают мгновенной колоночной хроматографией на

600 г силикагеля, элюируя 30%-ным этилацетатом в хлороформе, что дает две фракции.

Первая фракция. 3,64 г (20,8%) более полярного изомера, имеющего 6-бета, 83-стереоконфигурацию, как определено Н-ЯМР при 300 МГц.

Н-ЯМР (CDC1,)S, ч./млн: 1,32 (с, ЗН); 1,58 (с, ЗН); 3,71 (с, ЗН); 4,43 (с, 1Н); 4,52 (дд, 1Н); 4,58 (д,

2Н); 5,16-5,42 (м, ЗН); 5,49 (д, 1Н); 5,76-5,94 (м, 1Н); 7,06-7,26 (м, ЗН); 7,52-7,60 (м, 1Н).

Вторая фракция. 2,6 г (14,0%) менее полярного изомера.

К 3,64 г (0,0098 ммоль) указанного 6-бета, 85-изомера в 20 мл этилацета- та добавляют 360 мг тетракис(трифе- нилфосфин палладия (О), 360 мг трифе- нилфосфина и 19,6 мл раствора 2-этил35

гексаноата калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч (атмосфера азота). Добавляют избыток этилового эфира для осаждения твердого продукта, который отде40 ляют фильтрованием и высушивают в вакууме, получая 1,38 г продукта. При добавлении дополнительного количества Эфира к маточному раствору осаждается втор.ая порция 1,51 г. Обе порции

g объединяют и хроматеграфируют, элюируя 15% ацетонитрила в воде, получая 1,37 г (35%) продукта, высушенного замораживанием, в виде бледно-желтого твердого вещества.

50

Н-ЯМР (30 МГц, D,0)(f , ч./млн:

1,36 (с, ЗН);1,58(с , ЗН); 3,84 (с,

ЗН); 4,24 (с,1Н);4,40 (ад, 1Н);

5,38-5,48 (м,2Н);7,22-7,38 (м, 2Н);

55 7,-7,54 (м,1Н);7,6-8,7 (м, 1Н).

ИК-спектр (КВг), см- : 1610, 1750, 3440.

Вычислено,%: С47,67; Н 4,99; N 9,81.

С,тН, К 1,6 HjO

Найдено, %: С 47,74; И 5,12; N 9,73.

Пример 26. (5-Метнл-2-ок- со-1,3-диоксолен-4-ил)метил,8Sj-6- -(1-меТилбензимидазол-2-ил)оксиметил- пеницилланат.

Смесь 200 мг (0,5 ммоль) (6 бета, 8S)-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)окси- метилпеницилланата калия, 96 мг (0,5 ммоль) 4-бромметил-5-метил-2-ок- со-1,3-диоксолена и 4 мл диметилформ- амида перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Образующуюся смесь выпивают в воду, экстрагируют три раза этиловым эфиром, экстракты высушивают (MgSO) и растворитель отгоняют, получая золотистое масло, постепе -}но затвердевающее в вакууме, 110 мг (46%).

Н-ЯМР (300 МГц. ) S , ч./млн 1,34 (с, ЗН); 1,62 (с, ЗН); 2,16 (с, ЗН); 3,82 (с, ЗН); 4,46 (с, 1Н); 4,52 (ДА, 1Н); 4,88 (АВ-кв, 2Н); 5,4 (д, 1Н); 5,56 (д, 1Н); 7,08-7,38 (м, ЗН); 7,58-7,78 (м, 1Н).

Пример 27. 1-(Этоксикарбо- нилокси)этил-6-(1-метилбенэимидазол- -2-ил)-оксиметилпеницилланат.

К раствору 150 мг (0,374 ммоль) 6-(1-метилбензимидазол-2-ил)оксиме- тилпеницилланата калия в 20 мл диме- тилформамида добавляют 0,051 мл (0,374 ммоль) 1-хлорэтилэтилкарбона- та и 56 мг (0,374 ммоль) йодистого натрия. Смесь перемешивают в течение ночи, выливают в воду, экстрагируют этиловым эфиром, экстракты высушивают (MgSO) и растворитель отгоняют в вакууме, получая 60 мг продукта в виде бледно-желтого масла, смесь двух изомеров.

ЧЬЯМР (300 МГц, CDC1,)5 , ч./млн 1,04-1,34 (м, ЗН); 1,4 (с, 1,5Н); 1,42 (с, 1,5Н); 1,52 (д, 1,5Н); 1,54 (д, 1,5Н); 1,61 (с, 1,5Н); 1,63 (с, 1,5Н); 3,82 (с, ЗН); 4,08 (кв, Ш); 4,18 (кв, 1Н); 4,41 (с, 0,5Н); 4,46 (с, 0,5Н); 4,52 (дд, 1Н); 5,39 (д, 1Н); 5,52 (д, 0,5Н); 5,54 (д, 0,5Н); 6,66-6,82 (м, 1Н); 7,06-7,40 (м, ЗН) 7,50-7,80 (м, 1Н).

Пример 28. 1-(Этоксикарбо- нилокси)ЭТ1Ш-6-(1-метилбензимидазол- -2-ил)-оксиметилпеницилланат.

1 -( Этоксикарбонилокси) этил-6-бром- -6-(1-метилбензимидазол-2-ил)оксиметилпеницилланат .

К раствору 1-(этоксикарбонилокси)- этил-6,6-дибромпеницилланата (8,24 г, 0,0186 моль) в 150 мл метиленхлорида при -78 С добавляют 6,64 мл (0,0186 моль) 2,8М метилмагнийброми- да в этиловом эфире и смесь перемешивают 30 мин. Добавляют раствор 3,28 г (0,02 ммоль) 1-метил-2-бензимидазолкарбоКСальдегида в 20 мл метиленхло- рида и перемешивают при -78 С еще 1 ч. Затем добавляют 1,06 мл уксусной кислоты, смесь выливают в воду и добавляют насыщенньй водный раствор хлористого аммония, чтобы вызвать разделение слоев. Органическую фазу промывают соляным раствором, высушивают (MgSO) и растворитель отгоняют, получая золотистое масло. Его переносят в бензол и вьтаривают в вакууме для удаления последних следов хлорированного растворителя.

Полученный продукт растворяют в 125 мл перегнанного тетрагидрофурана

и добавляют 10 мл (0,0372 моль) три- -н-бутилоловогидрида.Смесь кипятят 6 ч и оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Раствори- тель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в ацетонитриле и промывают три раза гексаном. Ацетонитрильный слой выпаривают в вакууме, оставшееся масло растирают с гексаном и петролей- ным эфиром для удаления остатков соединений олова. Сырой продукт очищают путем мгновенной хроматографии на колонке с 150 г силикагеля, элюируя 30%-пым этиладетатом в хлороформе, получая 340 мг LP-изомера и 419 мл

МР-изомера. LP-фракдию растирают с этиловым эфиром, получая 303 мг желтого твердого вещества, которое было определено ЯМР как (6 бета, 88)-изо- мер. МР-изомер при стоянии в вакууме

образует белое твердое вещество

(250 мг), идентифицируемое как (6-бе- та, 8S)-изомер. Оба соединения имеют (5)-стереоконфигурацию в 1-(этокси- карбонилокси)этилэфирной группе.

LP-изомер. Н-ЯМР (300 МГц, CDClj) (, ч./млн: 1,28 (т, ЗН) ; 1,46-1,62 (м, 6Н); 1,66 (с, ЗН); 3,74 (с, ЗН); 4,)8 (кв, 2Н); 4,3-4,42 (м, 2Н); 5,36 (д, 1Н); 5,56 (д, 1Н); 6,74 (кв, Ш);

7,10-7,30 (м, ЗН); 7,58-7,72 (м, 1Н); (6-бета, 8К-5- эфир) .

МР-изомер, Н-ЯМР (300 МГц, CDClj) S, ч./млн: 1,30 (т, ЗН); 1,46 (с, ЗН); 1,54 (д, ЗН); 1,64 (с, ЗН); 3,88

21

(с, ЗН); ,18 (KB, 211); 4,42 (с, 1Н) 4,52 (дд, 1Н); 5,46 (д, 1Н); 5,58 (д, 1Н); 6,74 (KB, 1И); 7,16-7,42 (м, ЗН); 7,64-7,72 (м. III), (6-бета 88,-5-эфир).

Пример 29. Смешивают соединения с получением порошка равномерного состава при следующем соотношении, мае.4.:

(6-Альфа,8R)-6-(тиа- зол-2-ил)ацетокси- метил-1,1-диоксопени- цилланат калия (а) 1,0 Тригидрат ампициллина (б)1,0 Лактоза (в) . 0,5 Полиэтиленгликоль (средний молекулярный вес 4000) (г) 3,0 Смесью (1375 мг) наполняют плотные желатиновые капсулы подходящего размера и получают капсулы, содержащие по 250 мг каждого активного инг

редиента. Капсулы с большим или мень- 25 мендованной в Международном совместшим содержанием активного начала получают соответствующим изменением размера капсулы и массы содержимого капсулы. Изменяют массовые соотношения активных ингредиентов и получают капсулы, в которых массовые соотношения активных ингредиентов отличаются от I, например ингредиенты смешивают в массовом соотношении соответственно 0,75; 1,5; 0,5 и 3,0 при общей массе содержимого капсулы, равной 1700 мг, и получают капсулы, содержащие 225 мг активного ингредиента (а) и 450 мг активного ингредиента (б).

Аналогичным образом получают рецептуры для орального применения из других предлагаемых бета-лактамазных ингибиторов и известных бета-лактамазных антибиотиков.

Пример 30„ Рецептура для инъекции.

Смешивают вместе равные массовые части цефоперазона натрия и 1,1-ди- оксо-6(Е)-(2-пиразинил)метиЛенпени- цилланата калия, а также 20 мае.ч. воды. С использованием известных методик раствор подвергают стериль ному фильтрованию, разливают в ампулы, плотно фиксируют резиновыми прокладками и лиофильно высушивают в поддонах. Введенный объем является таким, что каждая лиофильнс высушенная ампула, герметично закрытая под вакуумом, содержит по 500 мг каждого

й

0368-3 активно1Т) ингредиента. Перед umipK- цией каждую ; Miiyjiy пощчгглнлипают, вводя в нее ипъекцной через резиновую пробку 10 мл стерильной воды для инъекций и встряхивая до растворения. Инъектируемый раствор объемом 1-10 мл отбирают через резинову1 пробку с помощью гииодермической иг- 10 лы.

Испытания на бета-лактамазную активность in viLro.

Активность ингибирования бета-лак- тамазы определяют путем сравнения результатов опытов на минимальные ин- гибирующие концентрации (МИК) in vitro для опытного соединения в к мби- нации с известным бета-лактамазным антибиотиком - ампициллином. Ингиби- рование бета-лактамазы определяют по степени синергетического эффекта коьг- бнняции по сравнению с одним ампициллином.

МИК определяют по методике, реко15

20

5

ном исследовании чувствительности антибиотиков при использовании вытяжки из мозга и сердца на агаре (ВН1) и устройства для репликации посева.

0 Пробирки, в которых рост происходил в течение ночи, разбавляют в 100 раз для использования в качестве стандартного посева. На поверхность агара помещают приблизительно 20000-10000 клеток в 0,002 и 20 мл агара ВН1 на чашку. Используют двенадцать разведений в 2 раза опытного соединения с начальной концентрацией опытного медикамента 200 мкг/мл. Одиночные колоQ НИИ не учитываются при считывании чашек по истечении 18 ч при З7 с. Чувствительность (МИК) опытного организма определяется как наинизшая концентрация опытного соединения или

5 комбинации соединений, способная вызывать полное ингибирование роста при его определении невооруженным глазом.

Результаты опытов приведены в табл. 15-17, где введены следующие обозначения: I - только соединение;

II- ампициллин и соединение (1:1);

III- синергия ампициллина; PS - яс- но выраженная синергия; S - синергия;

g А - присадка; N - ничего; AT - антагонизм; N1 - нет интерпретации; NT - не испытывались.

Из результатов испытаний следует, что предлагаемые соединения имеют

0

23

каждое высокий уровень активности в качестве ингибиторов бета-лактамазы так как они всегда обнаруживают активность в опытах по отношению к одному или более организмам.

Формула изобретени

Способ получения 6-(замещенный о симетил)пенициллановых кислот или их солей с щелочными металлами, или их сложных эфиров общей формулы

jvМ 1 1 .

Л Нз с US

.

Е -СП-;

,

, г

Г /- -

С О OR

R. е R. 25

30

атом водорода или щелочного металла, аллил, пивалоилок- симетил, бензил, дифенилме- тил, (5-метил-2-оксо-1,3-ди- оксолен-4-1ил) метил или 1-(этоксикарбонилокси)зтил; винил, пиридил-2, пиридил-3, пиридил-4, фурил-2, тие- нил-2, 4--метилтиенид-2, 5-метилизоксазолил-2, изо- тиазолил-3, моно- или диза- мещенный метилом тиазол1-т-2, 4-фенилтиазолил-2, бензокса- золил-2, бензотиазолил-2, 6-метоксибензотиазолил-2, N-aцeтилпиppoлил-2, имидазо- 35 ЛШ1-2, 1-метилимидазолил-2, 4-фенилимидазолил-2, моноза- мещенный в положении 1 алкшюм бензимидазол}т-2, дизам.ещенный в положении 1 метилом и в положении 5 или 6 метилом или метоксигруп- пой бензимидазолил-2, три- замещенньш в положениях 1, 5 и 6 метилами бензимидазо40

45

20

.

50

лил-2, 2-фен№1-1,2,3-триазо- лил-4, 3-метил- 1 ,3,4-триазо- лил-2, 1,2,3-тиадиазолил-4,

5-метил-1,2,4-оксадиазолил-З,

пиримидинил-2, пиримидинил-4, пиразинил-2, пиридазинил-З или хиноксалинил-2;

атом водорода, этоксикарбонил, бензоил, пиразинил-2карбонил или С -С -алканоил; 55 щелочным металломо

для Rj, кроме в среде инертного ворителя в присутс основания при темп среды с получением где RJ - этоксикар пиразинил-2-карбон нил или изобутирил гидрогенолизу в ср нического раствори гидридом при темпе до температуры кип смеси с обратным х водородом в присут катализатора при т ющей среды с получ дукта, где X - ато ляют целевой проду ствующе сложного свободной кислоты,

24

X - атом водорода или бром; п О или 2.

отличающийся единение общей формулы

Бг {0)л

.СИ 5

СН5 0 /СООБ,

тем, что соБг

JJI-

,А«- ч„

указанные 3Ha4eHHHj аллил или бензил,

где п имеет

R подвергают взаимодействию с трет-бу- тиллитием или метилмагнийбромидом и с альдегидом общей формулы

К„СНО,

где К имеет указанные значения, в среде инертного растворителя при температуре от -78 до , образующееся соединение общей формулы

Р.

БР (0)/7

+Y

J-N-J.,

он БР си

о

СНз СНз СООЛ,

0

5

0

5

0

где R, п и Rj имеют указанные значения

в случае необходимости подвергают взаимодействию с ангидридом кислоты общей формулы

, где имеет значения, приведенные

для Rj, кроме атома водорода, в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания при температуре окружающей среды с получением целевого продукта, где RJ - этоксикарбонил, бензоил, пиразинил-2-карбонил, ацетил, пропио- нил или изобутирил, и/или подвергают гидрогенолизу в среде инертного органического растворителя трибутилолово- гидридом при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником или водородом в присутствии палладиевого катализатора при температуре окружающей среды с получением целевого продукта, где X - атом водорода, и выделяют целевой продукт в виде соответствующе сложного эфира или в виде свободной кислоты, или в виде соли с

25

26

1503683

Таблица ллш1-6-(замещенный оксиме гил)иенициллаилты формулы

ОН

Бг-сН

- -N- ,

СООСН2СН СН2

СНз

21

1

CHt

25

2Н); 7,45 (м, 1Н)

Смесь 6-альфа, 8R и 6-альфа, 8S изомеППТ1

ров

1,4 (с, ЗН); 1,60 (с, ЗН); 2,50 и 2,60 (с, ЗН); 4,1-4,4 (м, 1Н); 4,4 и 4,5 (с, 1Н); 4,6-5,0 (м, ЗН); 5,1-6,0 (м, 4Н); 6,0-7,2 (м, 4Н)

1,4 (с, ЗН); 1,6 (с, ЗН); 3,0 (ш.с, IH); 3,7-4,0 (м, 1Н); 4,4-4,8 (м, 4Н); 5,0 N 6,3 (м, 6Н)

и D,J VM, ОП

1,36 (с, 1,5Н); 1,40 (с, 1,5Н); 1,60 (с, 1,5Н); 1,65 (с, 1,5Н); 3,7 (с, ЗН); 4,0- 4,5 (м, 2Н); 4,4 (с, 1Н); 4,5-4,8 (м, 2Н); 5,0-6,0 (м, 4Н); 6,7 (с, 1Н); 6,85 (с, 1Н)

Р

52

CeHj-H-N 42

U

57 -А (менее (сы- полярный рой) изомер) 9(LP). 9 (МР)

26

СНз

А - хлороформ:этилацетат (9:1); В - этилацетат:хлороформ (7:3); С - хлороформ: этилацетат (19:1); D - хлороформ:метанол (19:1); Е - хлороформ; F - хлороформ: этилацетат (1:1); G - этилацетат, Исходный альдегид: -диэтоксиметилимидазол-2-карбоксальдегид.

АЛЛИЛт сЧ б л и и л 2 6-( замещенный ацетоксИметнп) 1еннцш1.пян;1ты форму.чы OCOCHjO /O

о Н.

-rrVcH: .„;

СООСН2СН СН2

N

NСмесь 6-аль- 100 фа, 8S и 6-апьфа, 8R

Смесь 6-аль фа, 8S и 6- альфа, 8R (60:40)

- 69

Смесь 6-аль- фа, 8S и 6-альфа, 8R (60:40)

66

92

Табли. ца 3

Калиевые соли 6-(замещенный ацетоксиметил)пенициллановых кислот

формулы

ОСОСНз о, 0

а

Смесь 6-аль- Смесь изо- Очищенный: 1,45 (с, ЗН); 1,58 фа, 8S и меров: 57 (с, ЗН); 1,25 (с, 1,05Н); 1,32 6-альфа, 8R (сырой) (с, 1,95Н); 4,25 (с, 0,65Н); 4,28 (65:35) 21 (хрома- (с, 0,35Н); 4,37 (дд, 0,65Н);

тографи- 4,45 (дд, 0,35Н); 5,15 (д, 0,65Н);

чески 5,2 (д, 0,35Н); 6,25 (д, 0,65Н);

H: .„;

СООСН2СН СН2

I ,43 (с, ЗН); 1,63 (с, ЗН); 2,25 (с, ЗН); 4,51 (м, 2Н); 4,79 (м, 2Н); 5,43 (м, 2Н); 5,98 (м, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 7,5 (м, ЗН); 7,98 (с, 1Н); 8,20 (м, 2Н)

1,4 (с, 1,8Н); 1,43 (с, 1,2Н); 1,56 (с, 1,2Н); 1,62 (с, 1,8Н); 2,2 (с, 1,2Н); 2,3 (с, 1,8Н); 4,35 (м, -IH); 4,4 (с, 0,6Н); 4,43 (с, 0,4Н); 4,78 (д, 0,6Н); 4,8 (д, 0,4Н); 5,3-5,5 (м, 2Н); 5,8-6,05 (м, 1Н); 6,3 (м, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 8,82 (д, 1Н); 9,25 (м, 1Н)

1,4 (с, 1,8К); 1,5 (с,1,2Н), 1,6 (с l,81i); 1,65 (с, 1,2Н); 2,2 (с, 1,2Н 2,26 (с, 1,8Н); 4,23 (дц, 0,4Н); 4,35 (дд, 0,6Н); 4,4 (с, 0,6Н); 4,45 (с, 0,4Н); 4,68 (м, 2Н);

Темно-зеленая вязкая жидкость

сн.

Смесь 6-аль- фа, 8S и 6- альфа, 8R в соотношении 6:1

очищенHbrfl)

6А

Смесь 6-аль- 84 (сы- фа, 8S и 6- рой) 43 альфа, 8R (30:70)

(после хромато- графичес- кой

очист- -...-ки)

С использованием С ( монооктадецилсиликат) колонки.

Таблица А 6-Брам-6-(эамещенный оксиметил)иепнцилланаты формулы

ОН вг о

,,tH O li- - -СООЕ,

6,35 (д, О.ЗЗН); 7,73 (м, 1Н); 8,85 (м, 1Н); 9,15 (м, 1Н)

1,44 (с, ЗН); 1,5 (с, ЗН); 1,62 (с, ЗН); 2.2 (с, 0,4Н); 2,24 (с, 2,6Н); 3,8 (с, ЗН); 4,27 (с, 1Н); 4,4 (дд, 1Н); 4,96 (д, Ш); 6,45 (д, 0,15Н); 6,5 (д, 0,8Н); 7,07 (с, 0,15Н); 7,1 (д, 0,85Н); 7,16 (с, 0,15Н); 7,2 (д, 0,85Н), ИК- спектр (КВг), см- : 3409, 1786, 1740, 1620

1,3 (с, 2,1Н); 1,34 (с, 0,9Н); 1,42 (с, ЗН); 2,13 (с, 0,9Н); 2,2 (с, 2,1Н); 3,66 (с, 0,7Н); 3,7 (с, 0,ЗН); 4,1 (да, 0,ЗН); 4,95 (д, 0,7Н); 5,07 (д, 0,ЗН); 6,24 (д, 0,ЗН); 6,36 (д, 0,7Н); 8,7 (с, 2Н); 8,8 (с, 0,7Н); 8,83 (с. О,ЗН);ИК-спе (КВг), 3468, 1781, 1746, 1623

6-Бром 6-(замещенный ацетоксиме ил)пениц)ии1анаты формулы

ОСОСНь о о I ВР V СНг

К2-СН ,

сн

СНз

т я б л и ц а

Таблица 8 Аллил-6-бром-6-(замещенньв1 оксиметил)г1еницилланаты формулы

ОН

I CH

Бг H.S

%

(0-,

N

J

СбНб

(

v

20 (изомер Изомер А: 1,46 (с, ЗН); 1,64 (с, ЗН); 4,42 А,.белые (д, 1Н); 4,50 (с, 1Н); 4,64 (м, 2Н); 5,26- кристаллы), 5,50 (м, ЗН); 5,84 (с, 1Н); 5,8-6,0 (м, 13 (изомер 1Н); 8,58 (д, 2Н); 8,9 (с, 1Н); с-ЯМР В, желтое (CDCl): 26,4; 32,5; 64,4; 66,1; 69,8; масло) 170,9; 73,7; 74,9; 119,5; 131,0; 143,0;

144,3; 144,6; 152,1; 166,8; 167,8

Изомер В: 1,45 (с, ЗН); 1,63 (с,.ЗН); 4,56

(с, 1Н); 4,65 (м, 2Н); 5,1-5,5 (м, 4Н);

5,6-6,0 (м, 1Н); 5,91 (с, 1Н); 8,57 (м, 2Н);

8,78 (м, 1Н), С-ЯМР (СВС1э): 26,27; 32,57;

64,30; 66,19; 69,19; 69,94; 70,77; 72,38;

74,73; 119,70; 130,98; 143,30; 144,57;

144,70; 152,04; 166,99; 167,99

25 (изомер 1,52 (с, ЗН); 1,70 (с, ЗН); 4,64 (с, 1Н);

A,8S) 4,72 (м, 2Н); 4,86 (д, 1Н); 3,34-5,48 (м,

ЗН); 5,91 (с,1Н); 5,92-6,05 (м, 1Н); 7,39

(т, 1Н); 8,87(д, 2Н); 52 (с, ЗН); 1,71.(с,ЗН);

40 4,61; (с,1Н), 4,72 (м, 2Н); 4,98 (д, 1Н);

(изомер 5,30-5,52 (м,ЗН); 5,90-6,04 (м, 1Н); 6,10

B,8R) (с, 1Н); 7,40(т, 1Н); 8,85 (д, 2К)

83 (пена) 1,49 (с, ЗН); 1,69 (с, ЗН); 3,56 (д, 0,7Н); 3,89 (д, 0,ЗН); 4,7 (м, ЗН); 5,5 (м, ЗН); 5,9 (м, ЗН); 8,14 (м, ЗН)

СНз СНз

СООСН2СН СН2

Продолжение табл.8

5,2-6,2 (м, 5Н); 8,67 (ш.с, 2Н); 9,00 (ш.с, 1Н)

Г

О

N

К

{8В)

35 (масло из изомера А, 8S)

65 (из изомера В, 8S)

100

81 (без очистки)

36 (после очистки)

7,5 (6р, 8R)

СН2СН2СНз

14 (6, 8S)

О

30 (желтое масло, 6.,8S)

1,42 (с, ЗН); 1,7 (с, ЗН); 4,4 (дд, J 4 Гц, 8,1 Н); 4,5 (с, 1Н); 4,65 (м, 2Н); 5,2-6,3 (м, ЗН); 5,6 (д, J 4 Гц, 1Н);

1,3 (с, ЗН); 1,54 (с, ЗН); 3,68 (с, ЗН); - 4,42 (с, IH); 4,56 (м, 2Н); 5,1-5,4 (м, ЗН);

-8R изомер: 1,40-1,55 (м, 6Н); 1,75 (с, ЗН); 4,1-4,4 (м, 2Н); 4,52 (м, 2Н); 4,6 (дд, 1Н); .

0,98 (т, ЗН); 1,5 (с, ЗН); 1,7 (с, ЗН); 1,87 (м, 2Н); 4,0-4,4 (м, 2Н); 4,4-4,6 (м, 2Н); 4,68 (д, 2Н); 5,2-5,5 (м, ЗН); 5,7 (м, 1Н); 5,84-6,00 (м, IH); 7,2-7,3 (м,ЗН); 7,667.8(м, 1Н)

1,0 (т, ЗН); 1,40 (с, ЗН); 1,64 (с, ЗН); 1,9 (м, 2Н); 4,05 (м, 1Н); 4,3 (м, 1Н); 4,5 (с, 1Н); 4,6-4,7 (м, ЗН); 5,2-5,4 (м, 4F); 5,6 (д, 1Н); 5,84-6,00 (м, 1Н); 7,|-7,3 (м, ЗН);

I

СНз

13 (6|3,8R)

сн

18 (6p,8R)

16 (6р, 8R)

7,5-7,7 (м, 2Н)

1,5 (с, ЗН); 1,68 (с, ЗН); 3,28 (с, ЗН); 4,36 (дд, 1Н); 4,44 (с, 1Н); 4,66 (м, 2Н); 5,14 (д, Ш); 5,24-5,5 (м, 2Н); 5,7 (д, 1Н); 3,8- 6,0 (м, 1Н); 6,9 (с, 1Н); 7,2-7,5 (м, ЗН); 7,6-7,8 (м, 2Н)

1,3 (с, ЗН); 1,58 (.с, ЗН); 2,25 (с, ЗН); 2,3 (с, ЗН); 3,65 (с, ЗН); 4,45 (с, 1Н); 4,54

; 4,6 (м, 2Н); 5,2-5,4 (м, ЗН); 5,48 5,8-6,0 (м, 1Н); 6,77 (с, 1Н); 7,26

(дд, 1Н) (д, 1Н); 1Н)

(д, 1,44 (с.

ЗН);

1,62 (с, ЗН); 2,18 (с, ЗН); 2,26 (с, ЗН); 3,62 (с, ЗН); 4,34 (с, 1Н); 4,4 (дц, 1Н); 4,6 (д, 2Н); 5,2-5,4 (м, ЗН);

1Н); 5,8-6,0 (м, 1Н); 6,88 (с, 1Н);

5,44 (д, 7,24 (м.

1Н)

9,6 (два изомера 6(3, 8S) 14 (два изомера6р, 8R)

(смесь 3,5- -диметил- и 3,6-диметил- соединений-)

СНз О

13 (6р, 8S)

10 (6р, 8R)

СНзО

(85)-изомер: 1,42 (с, ЗН); 1,68 (с, ЗН); 2,46 (с, 1,5Н); 2,5 (с, 1,5Н); 3,82 (с, ЗН); 4,52 (с, ЗН); 4,6 (2дд, 1Н); 4,7 (м, 2Н); 5,2-5,7 (м, 4Н); 5,8-6,05 (м, 1Н); 7,0-7,3 (м, 2Н); 7,4-7,7 (м, 1Н), 8R-H30Mep: 1,44 (с, ЗН); 1,64 (с, ЗН); 2,32 (с, 1,5Н); 2,4 (с, 1,5Н); 3,6 (с, 1,5Н); 3,64 (с, 1,5Н); 4,36 (с, 1Н); 4,4 (дд, 1Н); 4,6 (м, 2Н); 5,2-5,5 (м, 2,4Н); 5,8-6,0 (м, 1Н); 6,8-7,2 (м, 2Н); 7,2-7,6 (м, 1Н)

1,32 (с, ЗН); 1,58 (с, ЗН); 3,66 (с, ЗН); 3,78 (с, ЗН); 4,46 (с, 1Н); 4,52 (дд, 1Н); 4,6 (д, Ш); 5,2-5,4 (м, ЗН); 5,5 (д, 1Н); 5,8-6,0 (м, 1Н); 6,48 (д, 1Н); 6,86 (дд, 1Н); 7,43 (д, 1Н)1,46 (с, ЗН); 1,66 (с, ЗН); 3,66 (с, 3H)V 3,8 (с, ЗН); 4,4 (м, 2Н); 4,64 (д, 2Н);.5,2- 5,4 (м, ЗН); 5,62 (д, 1Н); 5,82-6,0 (м, 1Н); 6,58 (д, 1Н); 6,8 (д, 1Н); 7,5 (д, Ш)

1,28 (с, ЗН); 1,54 (с, ЗН); 3,68 (с, ЗН); 3,72 (с, ЗН); 4,4 (с, 1Н); 4,52 (дд, Ш); 4,56 (м, 2Н); 5,1-5,4 (м, ЗН); 5,48 (д, Ш); 5,76-5,9 (м, 1Н); 6,8 (дд, 1Н); 6,96-7,1 (м, 1Н); 7,28 (с, 1Н)

ЗН);

ЗН); 4,6

1Н)

16 (6р, 8R)

75

82

94

95

8R ( изомер А)

8S(изомер В)

8S (изомер А)

8R

97

8R

85

65

91

8R

87 (неочищенный) 34 (очищенный)

59 (твердое вещество)

/

COOK

1,А2 (с, ЗН); 1,65(с, ЗН); 4,25

(с, ЗН); 4,27 (дд,1Н); 5,3 (д,

1Н); 5,35 (д, 1Н);8,6-8,7 (м, 2Н); 8,8 (м, 1Н)

(Da): 1,32 (с, ЗН); 1,54 (с, ЗН);

(DjO): 1,44 (с, ЗН); 1,58 (с, ЗН); 4,12 (с, 1Н); 4,18 (м, 1Н); 5,22 (д, 1Н); 5,49 (д, 1Н); 7,46 (т, 1Н); 8,75 (д, 2Н)

(с, 1Н); 4,13 (дд, 1Н); 5,2 (д, 1Н); 5,4 (д, 1Н); 5,95 (ш.с, 1Н); 7,45 (т, 1Н); 7,60 (т, 2Н); 8,03 (д, 2Н) 8,26 (с, 1Н)

J 10 Гц, 1Н); 7,45-7,65 (м, 2Н);

1,42 (с, ЗН); 1,56 (с, ЗН); 4,16

Сс, 1Н); 4,25 (дд, J 4 и 8 Гц, 1Н);

(Ъ;о): 1,26 (с,ЗН);1,48 (с,ЗН);3,76 (с, ЗН); 4,16 (с, 1Н); 4,36 (дд 1Н); 5,3-5,45 (м, 2Н); 7,2-7,3 (м, 2Н); 7,3-7,6 (м, 2Н)

53 1503683

Таблица

Сложные эфиры 6-(замещен11ыи ацилокснметил)|1е111111ил.ч.и(овой кисл ты

формулы

СО

2-Тиаэолил

9

((менее полярный, вы- ход 22%)

2-Тиазолил

О С,Н,СI I

+ (R)

(S)

(более поляр- ны11, выход 4IZ)

(S) (менее.полярный)

(R) (более по- лйрный)

4,5-5,0 (м, 4Н); 5,1-6,2

(м, ЗН); 6,9 (д, 1Н); 7,4 (м,

1Н); 7,8 (д, 1Н)

1,37 (м, ЗН); I,50 (м, ЗН); 1,65 (с, ЗН); 1,82 (с, ЗН); 2,70 (м, 1Н); 4,61 (с, 1Н) ;

1Н)

1,18 (м, ЗН); 1,48 (м, ЗН); 1,33 (с, ЗН); 1,52 (с, 1Н); 2,6 (м, 1Н); 4,3-4,7 (н, 5Н); 5,0-5,4 (м, 2Н); 5,45-6,2 (м, 1Н); 6,47 (д, 1Н); 7,23 (д, 1Н); 7,63 (д, 1Н)

1,3 (с, ЗН); 1,6 (с, ЗН); 4,5 (с, 1Н); 4,6 (дц, 1Н); 4,86 (д, 1Н); 5,2 (с, 2Н); 5,83 (д, 1Н); 7,3-7,7 (м, 9Н);

150368356

Таблица 12 соли б-(замещенный ацилоксиметш)пенидилланаты формулы

OR,

R (выход 27%)

Таблица 13

эфиры 6-(замещенный оксиметил)пенициллановой кислоты

формулы

ОН ВГ о. о

Б,4н.

CHj

соов

Бензил

с:х

100

Алл ил

38

3,73 (с, 1Н); А,23 (дд. 1Н); А,93 (д, lH)j 6,50 (д, 1И); 7,85 (м, 2Н), ИК-спектр (КВг), 3777, 3472, 3447, 3402, 3270, 1783, 1746, )621

1,17 (д, ЗН); 1,20 (д, ЗН); 1,6 (с, ЗН); 2,69 (м, 1Н); 3,68 (с, 1Н); 4,12 (дд, 1Н); 4,93 (д, 1Н); 6,59 (д, 1Н); 7,84 (м, 2Н); ИК-спектр (КВг), см- : 3543, 3498, 3437, 3415, 3348, 3270, 3119, 1917, 1783, 1745, 1718, I С. I 9

CHj

соов

1,25 (с, ЗМ); 1,52 (с, ЗН); 4,45 (с, 0,75Н); 4,52 (с, 0,2511); 5,1- 5,4 (м, 4П); 7,3 (с, 5И); 8,6 (м, 2Н); 9,0 (м, 1Н)

1,38 (с, ЗИ); 1,60 (с, ЗН); 4,38- 4,73 (м, ЗН); 5,0-6,0 (м, 5Н); 7,10 (с, 1Н); 8,51 (с. 111)

НзСб

U

н-ЯМР ()5, ч./млн: 1,45 (с, ЗН); 1,65 (с, ЗН); 4,3 (с, 1М); 4,4 (дд, J 10 и 4 Гц, 1Н); 5,43 (д, J 4 Гц, 1Н); 5,55 (д, J - 10 Гц, 1Н); 7,85-7,9 (м, 2Н); 8,0-8,3 (м, 2Н); ИК-спектр (КВг), см : 3413, 1763, 1591

н-ЯМР () S , ч,/млн: 1,42 (с, ЗН); 1,62 (с, ЗН); 4,16 (дд, 1Н); 4,24 (с, 1Н); 5,46 (д, J - 5 Гц, 1Н); 5,5(J 8 Гц, 1Н); 7,4-7,6 (м, 2Н); 7,75- 7,95 (м, 2Н); ИК-спектр (КВг), см : 3489, 1765, 1597

591503683

Имгмбиронин Ьета-лжтаиа1и яля соединений формулы

ОБ,

60

Таблица 16

Ингнбировакпе Оетя-лактампэы дли соединений формулы

OR,

I«ОЬ по

Б,-СН

СН5

, О COOK

Таблица 17

СН5

, О COOK

(Ri - На или К)