Способ получения дибензо [в,е]-1,4-диазабицикло[2,2,2]октадиена Советский патент 1992 года по МПК C07D487/08 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения дибензо Ь, 1,4-диазабицикло 2,2,2 октена (I), который может быть использован для синтеза комп- лексонов, катализаторов, а также лекарственных препаратов.

Известен способ получения дибен- ,,4-диазабицикло 2,2,2 октадиена (1) внутримолекулярной циклизацией М-(2-га- логенэтил)феназиний галогенида под действием NaBH4 при нагревании до 160°С в течение 4 ч в диметиловом эфире диэтилен- гликоля. Выход соединения 1 составляет 35-37%, что является явно недостаточным. Кроме того, циклизация сопровождается образованием сложных смесей продуктов, что приводит к необходимости на стадии выделения использовать двойное хроматографи- ческое разделение реакционной смеси. При этом ионообменная смола и силикагель, использованные для этих целей не могут быть регенерированы. Таким образом, получение значительных количеств вещества 1 требует больших временных и материальных затрат.

Целью данного изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса.

Поставленная цель достигается тем, что процесс проводят в смеси растворителей сульфолан-ксилол в соотношении 1:40-1:50 при кипячении (140°С) в течение 5-7 ч в присутствии трехфтористого бора. Выход целевого продукта при этом повышается до 60-65%, а основным побочным продуктом является феназин (20-25%), который вновь возвращается в процесс. Переход к смеси растворителей и использование ВРз позволили отказаться от хроматографического выделения.

Введение в реакционную смесь ВРз по окончанию процесса восстановления четвертичной соли феназина приводит к повышению выхода дибензо Ь,,4-диазабицик- ,2,2 октадиена до 60-65%. При этом полярные, окрашенные продукты обычные для процесса, не образуются и основной примесью является феназин, легко отделяемый .кристаллизацией.

(Л

VJ о

ел о

Использование в качестве растворителя смеси полярногосульфолана(при растворении четвертичной соли феназина и NaBhh) и неполярного, легко удаляемого п- ксилола (при растворении продукта восстановления четвертичной соли феназина) в соотношении 1:40-1:50 дает возможность отказаться от ионообменной хроматографии и существенно упростить выделение целевого продукта.

Пример 1 (по прототипу). При постоянном перемешивании к суспензии 0,4 г (10 ммолей) ВаВЩ в 25 мл диметило- вого эфира диэтиленгликоля постепенно прибавляют г(3,6ммоля)хлорида М-(2-хло- рэтил)феназиния. Смесь выдерживают при 20°С до прекращения газовыделения и в атмосфере аргона нагревают до 30 мин при 70°С. Затем температуру повышают до 160°С и выдерживают от 3 до 6 ч. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром, и объединенный фильтрат упаривают в вакууме. К остатку прибавляют 10 мл метанола и полученный раствор пропускают через колонку (2 х 30 см) со смолой КРС-2П е Н -форме, колонку промывают метанолом и реакционную смесь элюируют 2 н. раствором МНз в метаноле. Элюат упаривают, остаток растворяют в 5 мл хлороформа и хроматографируют на пластине 35 х 25 см со слоем силикагеля КСК. Разделение проводят в системе хлорофоры эфир в соотношении 10:1. Детекцию осуществляют с УФ-свете. Фракцию с Rf-0,5 собирают и соединение 1 десорбируют смесью хлороформ-метанол в соотношении 1:1. Растворитель отгоняют в вакууме, и остаток возгоняют при 110°С и 2 MN; рт.ст. Выход 35-37%. Строение соединения 1 подтверждено физико-химическими методами.

Пример 2. Синтез дибензо Ь,,4- диазабицикло 2,2,2 октадиена с использованием различных восстанозитепей.

В токе аргона в минимальном количестве сухого сульфолана (около 1 мл на 1 г) растирают 1 г хлорида Ы-(2-хяорзтил)фечз- зиния с 10-кратным избытком восстановителя до посветления реакционной смеси, (газообразные восстановители вводили в течение всего времени проведения реакции). Затем прибавляют 40-50 мл дегазированного п-ксилола, реакционную смесь доводят до интенсивного кипения. Ток аргона прекращают, и интенсивное кипячение продолжают в течение 6 ч. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром, объединенный фильтрат упяривают в вакууме. Остаток растворяют в 5 мл хлороформа и хроматографируют на пластике 35 х 25 см со слоем силикагеля КСК. Разделение проводят в системе хлороформ:эфир в соотношении 10:1. Детекцию осуществляют в УФ-свете, Фракцию с Rf-0,5 собирают, и соединение 1 де- сорбируют смесью хлороформ-метанол в

соотношении 1:1. Растворитель отгоняют в вакууме, и остаток возгоняют при 110°С и 2 мм рт.ст. Выход в зависимости от восстановителя представлен в табл. 1.

ПримерЗ. В токе аргона в минималь0 ном количестве сухого сульфолана (около 1 мл на 1 г) растирают 1 г хлорида Ы-(2-хлорэ- тил)феназиния с 0,4 г NaBH до посветления реакционной смеси. Затем добавляют 40- 50 мл дегазированного п-ксилола, реакци5 онную смесь доводят до интенсивного кипения. После чего вводят в реакционную смесь 5 мл эфирата трехфтористого бора. Ток аргона прекращают и интенсивное кипячение продолжают в течении 6 ч. Осадок

0 отфильтровывают, промывают эфиром, объединенный фильтрат упаривают в вакууме. Остаток дважды кристаллизуют из смеси гексан: ацетон. Выход 0,48 г (60%). Из маточника выделяют до 0,16 г (23%) феназина.

5Выбор соотношения сульфолан - п-ксилол 1:40-1:50 обусловлен низкой растворимостью продукта восстановления четвертичной соли феназина в п-ксилоле. Более низкое содержание п-ксилола в реак0 ционной смеси приводит к необходимости применять на стадии выделения хроматог- рафическое разделение реакционной смеси, что существенно снижает выход. Увеличение соотношения более чем 1:5С

5 практически не оказывается на выходе конечного соединения и приводит только к повышенному расходу растворителя и увеличению трудозатрат связанных с отгонкой и регенерацией растворителя. Таким обра0 зом, выбор соотношения растворителе)

1:40-1:50 обусловлен задачей по обеспече

нию высокого выхода и технологичное™

процесса. Данные приведены в табл. 2.

Пример 4. Реакцию проводят пс

5 методике, представленной в примере 3, с использованием хроматографического вы деления (см. пример 2). Выход в зависимо сти от времени реакции представлен в табл 3.

0 Физико-химические свойства получен ного продукта (дибензо- Ь,,4-диазаби цикло 2,2,2 октадиена): Т. пл. 148 149°С Rf-0,28 в системе хлороформ - эфир, 10:1 н; пластинах SMufol UV-254; спектр ПМР (i

5 CCU)7,42 (4Н. м, ароматические Н), 7,24(4Н м, ароматические Н), 3,31 м.д, (4Н, с,

СН2СН2-).

УФ-спектр (в эфире), Я max, (Ig Ј): 26 (3,18), 274 нм (3,18); масса молекулярной иона 208,0944.

Формула изобретения Способ получения дибензо Ь,е}-1,4-диа- забицикло 2,2,2 октадиена внутримолекулярной циклизацией М-(2-галогенэтил)-феназиний галогенида под действием боргидрида натрия при нагревании в среде растворителя, о т- личающийся тем, что, с целью

10

повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, циклизацию ведут в присутствии трехфтористого бора, в качестве растворителя используют смесь сульфолана и п-ксилола при их объемном соотношении 1:40-50 и процесс ведут при кипячении реакционной смеси в течение 5-7 ч.

Таблица

Синтез дибензо Ь,,4-диазабицикло 2,2.2 октадиена с использованием различных восстановителей.

повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, циклизацию ведут в присутствии трехфтористого бора, в качестве растворителя используют смесь сульфолана и п-ксилола при их объемном соотношении 1:40-50 и процесс ведут при кипячении реакционной смеси в течение 5-7 ч.

Использование: в синтезе комплексо- нов, катализаторов, активных лекарственных средств. Сущность изобретения: продукт дибензо Ь,,4-диазабицик- ,2,2 октадиена. Реагент 1: М-(2-галогенэ- тил)феназиний галогенид. Условия реакции: внутримолекулярной циклизации в присутствии боргидрида натрия и трехфтористого бора в среде смеси сульфолана и п-ксилола при объемном соотношении 1:(40-50), при кипячении в течение 5-7 ч. Выход 50-65%. 3 табл.

по прототипу; +5°.

Таблица2

Выход дибензо Ь,,4-диазабицикло 2,22 октадиена в зависимости от соотношения сульфолан п-ксилол

Реакции проводят по методике представленной в примере 3, время реакции 6

Реакцию проводят по методике, представленной в примере 3 с использованием хроматографического выделения по примеру 2, время реакции 6 ч.

Выход дибензо Ь,,4-диазабицикло 2,22 октадиена в зависимости от времени реакции

ТаблицаЗ