Способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов Советский патент 1981 года по МПК C07D505/06 A61K31/5365 A61P31/00 C07D505/20 

. . : . . . Изобретение относится к синтезу новых производных 1-оксадетиацефало .споринов которые могут быть использованы в качествеполупродуктов в синтезе.биологически активных соеди нений. Известен способ получения 1-6ксадетиацефалоспоринов формулы о Al -CH CONH- f где Ar - 2- или 3-тиенил,фенил, п-о сифейил или п-ацетоксифенил; СОВ / и СОВ - независимо друг от. друйа, свободная иди защищенная карбоксильная группа, ацилированием 7-амино-7-метокси-1-оксадетиацефало спорина соответствующей арилмалоновой кислотой или ее реакционноспособным производным. Эти соединения обладают биологически активными свойствами fl. Цель изобретения - расширение ассортимента полупродуктов для синтеза биологически активных веществ. Эта цель достигается спосббом цо 1-оксадетиацефалоспоринов ., атомводорода, алкил., ариЛоксиалкил, аралкил или арил; атом водорода или галогена, окси-, ацилокси-, низший алкилтио-, низший алкилсульфонилокси- или 1-метилтетразол-5-илтио-группа;атом галогена или окси- илиацилокси-группа; или X и Z вместе -означают кислород или простую химическую связь; свободная или защищенная в виде алкильного или аралкильного сложного эфира карбоксигруппа, заключается в том, что соедирмулыл-W-CH-CC; f- I н X ° сооё где R, X, Z и COOB имеют указанны значения, обрабатывают неорганической кислотой или сульфокислотой, ил сильной карбоновой кислотой, или ки лотой Льюиса, в среде в качестве ра творителя углеводорода, или галоидзамещенного углеводорода, или прост го эфира, или сложного эфира, или кетона, или сульфоксида, или нитрил или спирта или карбоновой кислоты, при температуре от -30 до в те чение от 5 мин до 10 ч в случае нео (ХОДИМОСТИ с последующим снятием гру пы, защищающей карбоксильнуюгруппу обработкой кислотой. В качестве минеральной кислоты можно использовать, например, соляную, серную или фосфорную кислоту, в качестве сульфокислоты или сильно карбоновой кислоты - метансульфокислоту, толуолсульфокислоту, трифторметансульфокислоты или трифторуксусную кислоту, а в качестве кислоты по Льюису - трехфтористый бор, хлорид цинка, хлорид.олова, бромид олова, хлорид сурьмы или треххлорис тый титан. Реакцию чаще всего ведут в течение от 15 мин до 3ч, при температу ре 15-30с. При необходимости реакцию можно проводить при перемешивании или в приб тствии инертного газа например азота, аргона или углекисло го газа,. Типичные инертные растворители включают как углеводород, например гексан,. циклогексан, бензол или толуол, как галоидоуглеводород, например дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, тетрахлорметан или хлорбензол как эфир. Например диэтиловый эфир, -изобутиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, Как сложный эфир,

co/vH., , r.

IL ,. ногрероние / си, о чспитепь

зГП 1Г

loOB -/VWCCH,

SQ/гог енирующии агент,

9

ж.

онисаитепо

I1It (и - IVn.ur

т :. h-CQOff J /tCHCCH X

К t(

9

D Г

ен сен.

Ni

Ш

1 он

соов

HOnpuJuepj Ы-Зрошсукцими/иид

R

г основание

1-I

I соое

соов пример этилацетат, бутилацетат или метилбензоат, как кетон, например ацетон, металэтилкетон или циклогексанон, как сульфоксид, например диме-; тилсульфоксид, как нитрил, например ацетонитрил или бензонитрил, или их смеси. Растворители, у которых имеется гидроксильная группа, реагируют с исходными веществами (II), ведя к образованию побочных продуктов, но они могут использоваться в контролируемых условиях протекания еакции. Типичными примерами таких гидроксильныхрастворителей являются спирт, например метанол, этанол,Третбутанол или бензиловый спирт, кислота, например муравьиная, уксусная или пропионовая или их смеси. Свободная гидроксильная группа оксазолиноазетидина формулы (.11) может быть защищена заранее посредством группировки, блокирующей гидроксильную группу, которая легко удаляется в условиях реакции, например формил или тетрагидропиранил. Преимущественно 1 ч. оксазолиноазетидина (II) растворяют в смеси 5-10 ч галоидуглёводорода, например хлороформа или дихлорметана, и 010 ч. эфирного растворителя, например эфира или диоксана, смешанных с 0,005-5 молярного эквивалента кислоты, например фирата фтористого бора, толуолсульфокислоти, сульфата меди, хлорида цинка или хлористого олова, после этого раствор выдерживают при температуре 10-60°С в течение 0,5-10 ч, .что приводит к образованию соответствующего соедине- , ния (I) ,с выходом 50-95%. Исходные вещества готовят из б-эпипенициллин-1-оксидов в соответствии со следующей последовательностью, реакций где R , COOB и X имеют указанные значения. Соединения (I),полученные в резул тате циклизации, могут быть выделены из реакционной смеси посредством удаления использованного растворителя, непрореагировавших веществ, побочных продуктов и подобных загрязняющих примесей в процессе концентри рования, экстрагирования, промывки, высушивания или аналогичных методов. и очищены при помощи повторного осео дения, хроматографии, кристаллизации абсорбции или аналогичных методов очистки. Стереризомеры в положениях 3 или 7 отделяют в результате тщател ной хроматографии или фракционирован ной рекристаллизации. При желании стереоизомеры. подвергают последующей .обработке без их отделения. Использование полученных продукт тов. ,. Соединения (1) используют в качестве исходных веществ для полу.чения, например, известных бактерицидных 1-детиа-1-оксацефалоспоринов в результате введения или перегруп:пировки двойной связи в положении 3 замены антибиотически предпочтитель.ной боковой цепью и/или деблокировк защищенной карбоксильной группы СООВ. Обычные ядра соединений представ Яены в виде фгурмул 0 ец идентична стереохимии цефалоспорина в положении 6. Стереохимия СООВ в указанном составе обычно бывает такой как у пенициллина т.е. наличие R конфигурации, если могут существовать изомеры, и отсутствие ограничения этой конфигурацией.. Экспериментальные ошибки в инфракраснЕлх спектрах находятся в предеах +10 см, а экспериментальные шибки в спектрах ядерного магнитного резонанса находятся в пределах 0,2 частей на миллион. Точки рлавления неприведены в соответствие с создаваемыми условиями. Для высушивания раствора используют безводный сульфат натрия. Пример (реакция 32). Оксазолиноазетидин (П) растворяют в растворителе и смешивают с кислотой, в результате этого образуется соединение, содержащее 1-детиа-1-оксацефам в соответствии с условиями, представленными в табл. 1. Физические константы полученных соединений приведены в табл. 2. Реакция 13 из табл. .1 показывает экспериментальную процедуру циклкзации. 1. РаЪтвор 12,0 г йифенилметил 2- (/1 R, 5S / -3-фенил-7-оксо-4-.окса-2,б-диазабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-б-ил)-2-изопропенилацетата, 1,0 г четырехокиси осмия и 12,0 г хлората калия в смес.и из 400 мл тетрагидрофурана и 200 мп воды перемешивают при температуре 58°С в течение 3,5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстраги-г руют этилацетатом. Полученный экстракт промывают рассолом, 10%-ным водным раствором тиосульфата натрия, а затем водным раствором бикарбоната

Ph

i° ™ -

М i

Д

NCHC-CHj

COOCHPh

COOCHPtt

1)ifJH, SjbH- или (1R, 5S)-7-OKcO-4-окса-2,6-диазобицикло(3.2.0)гепт-2-ен.

2)1-детиа-1-.оксацефам.

Стереохимия вокруг атома углерода 1 системы бициклогепт 2-ена идентична стереохимии б-эпипенициллина в положении 6, а стереохимия вокруг атома углерода 5 системы бициклогепт-2-ена противоположна стереохимии в цефалоспорине в положении б.

Стереохимия вокруг атома углерода 6 систены 1 детиа-1-о«сацефамных конатрия, высушивают и выпаривают, получая 12,88 г дифенилМетил 2-( /1 R,5S)-3-фeнш -7-oкcoг4-oкca-2,б-диазабицикло-(3,2,0)гепт-2-ен-6-ил)-3 ,4-диокси-З-метилбутират.

ИК-спектр: 3500 шир, 1770 шир, 1742, 1636 CNPV

2. К раствору 10,88 г приготов генного продукта в 300 мл эфира добавляйт 0,075 мл эфирата трехфтористого бора, после этого смесь перемешивают в течение 3,5 ч при комнатной температуре в среде азота, выливают в хо годный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстрак промывают рассолом и выпаривают. О таток промывают смесью дихлорметан эфира, в результате этого получают 15 г смеси изомеров в 3 поло хении дифенилметил 7с6-тбензамидо-3 -метил -3|-окси-1-детиа-1-оксацефам-4с -ка оксилата. ИК-спектр:11 а;2 3560, 3445, 1774, 1739, 1670 см- . Эту смесь подвергают хроматегра фическому разделению на колонке с силикагелем, дезактивированным 10%-ным раствором воды, Элюат, пол ченный при помощи смеси бензола-эт ацетата. (4:1); рекристаллизуют из смеси ацетона и эфира, а затем из смеси ацетона и дихлорметана с обр зованием двух отдельных стереоизом ров. Отщепление группы, блокирующей карбоксильную группу, Пример 2. К раствору 960 м дифенилметил 7р|-бензамидо-7с -метокс -Зс -метил-3(-ацетокси-1-детиа-1-окс цефам-4о -карбоксилата в 4 мл анизол добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты при , после этого смесь перемешивают в течение 15 мин и выпаривают при пониженном давлении, Из смеси эфира и н-гексана образуется остаток, который твердеет и позволяет получить 470 мг 7(-бензам де- 7оЬ йё 6кси- 3 оО-метил- 3 ацетокси-1-детиа-1-оксацефам-4ой-карбоновойкислоты в виде бесцветного порошка ,(70%). Т, пл. 208-203 с (разложение Аналогичным образом из соответствующих дифенилметиловых эфиров готовят следующие свободные карбоновые кислоты: 7| -бензамидо-7« -метс: кси-Зо окси- Заметил-1-детиа-1-оксацефам-4« о Г CHgSPh COOCHPf, fa) к раствору 512 мг соединения (а) в смеси из 10 мл бензола и 1 мл метанола добавляют 0,4 г трифенилфосфина,после этого смесь перемешиваю в течение 1,5 ч при 65°С, Остаток подвигают хроматографическому разделению на колонке из 30 г силикаге ля, содержащего 10% воды, Элюирован бензолом, содержащим 20-80% уксусно JVCHC-CH, COOCHPhn -карбоновая кислота. Т, пл, 100113°С7о1г-бензамидо-7о метокси-3а1-трифторацетокси-3|Ь-мети}1-1-детиа-1-оксацефам-4с1-карбоновая кислота, Т. пл, 108-113 С; - бензамидо-7о.-метокси-3-метил-1-детиа-1-оксацефам-4-карбоноваякислота, Т,пл, 195.-г-198°С, ИК спектр: 3250, 1766, 1742, 1642 . .. 7 -бензамидо-3|-хлор-з|-хлорметил-1-детиа-1-оксацефам-4о6-карбоноваякислота,- Т,пл, 118-122с (разложение) , Пример 3, К раствору 1,125 г дифенилметил 7с -бензамидо-3-экзометилен-1 детиа-1-оксацефам-4е6-карбоксилата в смеси 15 мл дихлорметана и 3,5 мл анизола по .каплям добавляют раствор 625 мг хлористого гшюминия в 20 мл нитрометана, .Этот процесс выполняют при перемешивании и температуре -., после этого смесь продолжгиот перемешивать в течение 30 мин при температуре от -10 до под средой азота. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую соляную кислоту, и экстрагируют этилацетатом. Раствор экстракта .промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, . после этого промывные воды подкисляют концентрированной соляной кислотой и повторно экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, высушивают и выпаривают. Получают 623 мг 7о /-бензамидо-3-экзомёти лен-1-дбтиа-1-оксацефам-4сС-карбоновой кислоты. Получение исходных соединений. П р и м .е р 4, 1,. .. W ,%. . ,он СООСНР(7„ ислоты, позволяет получить 202 мг оединения ,. ,.р .ИК спектр:-i);) 3370, 1782, 755 1685 см-- , . Спек.тр ЯМР: 2,50-3,35 m 1Н; 4,18s Н;5,ОС S 1Н;5,22 5 1Н;,5,28 d (3Hz) 1Н; . ,50 S МН; 6,08 d (3Hz) 1Н; 6,98 s Н; 7,20-8,00 m 1 5Н, П р и м е р 5, сне сн COOCHPff.

1.К раствору 4,6 г дифенилметил 2-(3-бензил-7-оксо-2,6-диаза-4-оксабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-6-ил)-3-метил-З-бутеноата в 70 мл этилцетата добавляют 3,8 мл 2,74 М аствора соляной кислоты в этилаце- « тате и 12 мл 1,47 М раствора хлора в четыреххлориотом углероде, после этого смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. атем к реакционной смеси добавляют 80 мл 5%-ного водного раствора -тиосульфата натрия, 3,4 г бикарбоната натрия и 240 мл ацетона, и полученный общий раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Продукт выделяют посредством 15 экстрагирования этилацетатом, высуивают над сульфатом ратрия и выпаривают. Получают 3,33 г дифенилметил 2-(3-бензил-7-оксо-2,б-диазо-4-оксабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-6-ил)- 20 -3-хлорметил-З-бутеноата, т.пл. 82-83° С.

2.Это вещество растворяют в 25 мл ацетона, смешивают с 3,3 г йодида натрия и выдерживают при комнатной 25 температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют с целью удаления ацетона и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором тиосульфата натрия и водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Получают

3,0 г соответствующего йодида.

3.К раствору 1,59 г остатка, полученного в соответствии с описанной процедурой, в смеси из 13 мл диметилсульфоксида и 3 мл воды добавляют

0,77 г окиси меди, после.этого смесь перемешивают в течение 1 ч при 39°С. Реакционную смесь фильтруют с целью удаления твердых частиц и экстраги- 40 руют этилацетатом. Раствор экстракта промывают водой, высушивают над сульфа.том натрия и выпаривают. Получают

0,35 г дифенилметил 2-(З-бензил-7.-оксо-2,б-диаза-4-оксабицикло(3,2,0гепт-2-ен-6-ил)-3-оксиметил-3-бутеноата, т.пл. 40-55 С.

В табл.-1 и 2 использованы следующие сокращения.

Ph - фенил;

Stetr - 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил;

. - п-нитрофенил}

С,Н4. - п-толил;

-р - п-цианофенил;

С0Н4.С&-.о - птхлорфенил;

Bu-t -.трет-бути л;

ОАс - ацетокси,

между X и Z означает, что СН X и Z взятые вместе, представляют метилен,

-О- между X и Z означает, что X и Z представляют эпокси;

А - амино или замещенная аминогруппа на месте RCONH;

Wt - вес исходного вещества;

СН - вес исходного 3-экзометиленового соединения;

EtOAc - этилацетат;

THF - тетрагидрофуран;

DMF - N N-диметилформамид;

- концентрирования .Нд5О ;

- дизтиловый эфир;

- трет-бутилгипохлорит;

eq -эквивалент;

DBN - 1,5-диазобицикло(3,4,0)ионен-5;

(CH2)g-NH - пиперидин;

-temp - температура реакции;

r.t. - комнатная температура;

reflux - температура кипения с обратным холодильником;

hr - час;

hv - облучение лампой;

Д или д .для Z - наличие двойно связи в положении 2(3) или 3(4) вмето остаточной группы в положении 3.

я

tf т et

40

. с

н

«

о я «ч о «н

ж N «

-g 8

А. о-О

i4

И / Г

g см о н

N П

-S 8

о-о-ЧЯ

fN

Я 0

К R Ю

Формула изобретения

Способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов формулы I

f О RCONH-,f 2

о Т г

coos

де R - атом водорода, алкил, арилоксиалкил,аралкил или арил;.

X атом водорода или галогена, ОКСИ-, ацилокси-, низший алкилтио-, низший алкилсульфонилокси- или 1-метилтетразол-5-илтио-группа;атом галогена или оксй- или

Z сщилокси-группа; или X и Z вместе означают кислород или простую химическую связь;

СООВ - свободная или защищенная

в виде алкильного или аралкильного сложного эфира карбоксигруппа,

отличающий ся тем, что с соединение формулы II, где R, X, Z и СООВ имеют указанные значения, обрабатывают неорганической кислотой, или сульфокислотой, или сильной карбоновой кислотой, или кислотой Льюиса, -в среде в качестве растворителя

o углеводорода, или галоидзамещенного углеводорода, или простого эфира, или сложного эфира, или кетона, или сульфоксида, или нитрила, или спирта или карбоновой кислоты, при темпера5туре от -30 до 50с в течение от 5 мин до 10 ч, в случае необходимости с последующим снятием rpynnfcf, защищающей карбоксильную группу, обработкой кислотой. 0 Источники информации,

принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке 2464302/23-04, кл. С 07 D 498/04, 1976,