Способ получения дибензоксазепинов Советский патент 1974 года по МПК C07D51/70 C07D87/54 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИБЕНЗОКСАЗЕПИНОВ

1

Изобретение касается способа получения новых производных дибенз- B,f)l,4 -oкca.зeпинoв, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения дибенз-(ь ) (1,4)-оксазепинов, содержаших во втором положении трифторметоксильную группу, а в положении 11 остаток незамещенного или замещенного пиперазина, заключающийся в циклизации 2-(4-замещенных пиперазинилкарбониламино )-4-трифторметоксидифенил- оксидов, в присутствии циклизующего средства, например хлорокиси фосфора, с последующим выделением целевых продуктов известным способом.

Однако способ получения , дибензоксазепинов, полученных по предлагаемому способу, близких по строению известным, не был описан, хотя эти соединения и обладают улучщенными лекарственными свойствами.

Предлагается способ получения дибензоксазепинов общей формулы

Таблица тонкослойных хроматогракгк {слой: силикагель SL 254 Antec )

х)

Определение: реактив Драгендорфа

Оксалат. 6О7 г маслянистого 2-трифгорме-гилсульфонил-1.1-(4- -г-ептаноилоксиэтил-1-пнперазинил)-дибенз-j Jb , f 1

,4 -оксазепина прибавляют в 135 мг щавелевой кислоты (молярное соотно1иение J : 1) и к этому прибавляют еще ацетон.

После прибавления сложного диэтилово- го эфира выпадают кристаллы, которые отфильтровывают. Полученный таким образом оксалат заглавного соединения плавится при 1.97-19 9°С.

После обработки с активированным углем в метаноле точка плавления остается неиз- менной.

Малеат. 497 г маслянистого 2-трифторметилсульфошш-1 1-( -гептаноилоксиэтил-1-пиперазинил)-дибенз- Ь , ,4 -оксазешша прибавляют в 102 мг малеиновой кислоты (молярное соотношение /1:1) и к этому прибавляют еще ацетон.

Раствор сильно упаривают, остаток растворяют в сложном укСусном эфире, раствор упаривают. В остаток прибавляют простой диэтиповый-петролейный эфир, после чего оставляют стоять в холодильнике до кристаллизации.

Образовавшиеся кристаллы pa(твopяют в ацетоне, раствор обрабатывают с активированным углем и отфильтровывают.

Ф1тьтрат упаривают и остаток прибавляют в смесь ия сложного уксусного эфира.

простого диэтилового и iieipujiUHeAiioio эфира. Затем оставляют стоять в холодильнике

Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают.

Полученный таким образом малеинат заглавногю соединения плавится при 801 .

Примененный в этом способе в качестве исходного соединения 2-трифторметилсульфонил-11-(4- Р -оксиэтил-1-пиперазинил)-дибенз- ь ,1 1,41-оксазепин можно получить следующим образом.

52,2. Г 2-нитро-4-метилтио-дифенилокиси (т. пл. 59-61 С) растворяют в 1,5 л хлороформа и при освещении и введении всего 43 г хлорного газа хлорируют при 20С.

Полученный после выпаривания реакционной смеси в вакууме остаток кристаллизукл- из простого эфира простого петро- лейного эфира и получают 2-нитpo-4-тpиxлopмeIилтиoдифeнилoкиcь (т. пл. 7679 С) 63,3 г этого продукта растворяют в 280 мл сульфолана и в течение 30 мин нагревают до 15О°С вместе с 41 г трифторида сурьмы.

Г-еакционную смесь удерживают при этой температуре в течение 1,5 час, прибавляют большое количество разбавленной соляной кислоты и встряхивают с простым эфиром. 5451246 где А - или разветвленная алки ленгруппа с 1-3 атомами углерода; R - прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алифатический остаток с 3-18 атомами углерода, и их солей с кислотами, заключаюишйс в том, что соединения общей формулы где у - остаток, отщепдяемый вместе с водородом аминогруппы, подвергает взаимодействию с соединением общей формулы, НЖ Ж-А-О-ЙО-К, где А и R имеют указанные значения Полученные таким образом соединения формулы 1 можно перевести в их соли с кислотами. Предлагаемый способ можно осуЩест- вить следующим образом: взаимодействие соединений формулы П, где У - остаток, отщепляемый вместе , с водородом аминов в особенности атом галбгена, сульфидрилг группа, алкокси или алкилмеркаптогруппа, например метокси- или метилмеркаптогруп па, активированная в соответствуняцем слу чае заместителями, аралкилтиогруппа, например р-нитробензилтиогруппа или тозиль ный остаток-, с соединениями формулы III осуществляется предпочтительно в ограниченном инертном растворителе, например ксилоле, при длительном нагревании до температуры . между 5О°С и температурой плавления реакпионной смеси. В частности взаимодействие проводят при температуре плавления, причем время реакции составля ет 5 час. Полученные описанным способом соединения формулы 1 можно изолировать и очи щать известными приемами. ; Соединения формулы 1 при комнатной температуре являются основными соединениягмч, которые можно перевести путем взаимодействия с подходящими неорганиче скими или органическими кислотами в их соля с кислотами. Для этого взаимодействия в качестве органических кислот подходят толуолсульфокислота, мапоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, винная и т. д. и в качестве неорганических кислот - галогенводородная, серная, азотная, фосфорная и т. д. , Применяемые исходные соединения можно | получить известными способами. Пример 1. 2-Трифторметилсульфо- нид-11-(4- Д -гептаноилокси-этил-1-шшеразинил)-дибенз- В, ; l, - -оксазешш. 5 г 2-трифторметилсульфонил-1О,11 - -дигидро-2 2-дибенз- ь . 1 . -оксазепина нагревают с 75 мл хлорокиси фосфора ; и 1,5 мл N,N -диметиланилина 4 час .: ЗО мин с обратньпч холодильником. Избыточную хлорокись фосфора отгоня- I ют в вакууме, остаток смещивают со льдом и экстрагируют ксилолом.j Ксилольный раствор промывают 2 н. I соляиой кислотой, водой и водным раство- : ром хлористого натрия, высушивают над : сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем, отфильтровывают и слегка концентрируют. К этому раствору прибавляют 3,6 г 1-( р -гептаноилоксиэтил)-пиперазина, нагревают 5 час до кипения с обратным I холодильником, выпаривают досуха и раст- ; воряют остаток в воде. Водцьш раствор доводят, прибавляя небольшое количество | льда с концентрированной щелочью едкого , натра, до щелочного состояния и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу:, промывают водой и за- . тем экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Раствор соляной кислоты смешивают со льдом и доводят концентрированным растгвором едкого натра до щелочного состояния. Осевший маслянистый продукт экстрагируют эфиром, промывают водой и водным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом натрия.i I I После упаривания получают светло- кел : тое масло, которое растворяют в смеси из 1 ч. эфира и 4 ч. петролейного эфира. Раствор отфильтровывают нейтральной окисью алюминия и упаривают. Получают 2-трифторметилсульфонил-11-(4- р -гептаноилоксиэтил- 1-пиперазинил)-дибенз- Ь , 1 1,4 -6ксазепин в виде светло-желтого масла. Тонкослойная хроматог1 амма приведена в таблице. Органическую фазу промывают разбавпенной соляной кислотой и разбавленным натровым щелоком, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. В качестве остатка получают 2-нитро -4-трифторметилтио-дифенилокись (т. кип. 125-13О°С/0,1 мм рт. ст.), которую можно кристаллизовать из простого простого петролейного эфира ддя получения желтрватых кристаллов (т, пп. 4О 42°С). 27,8 г этого соединения гидрируют в сложном уксусном эфире с никелем Ренея под нормальным давлением при 2О°С. Получают 2-амино-4-трифторметил тио-дифенилокись в качестве бесцветного масла, т. кии.« 11О-114 С/0,05 ммрт.ст К 150 мл приблизительно раствора фосгена в абсолнэтном толуоле прибавляют по капле при перемешивании 26 г 2- мино-4-трифторметилтио дифенилокиси. Затем реакционную смесь в течение 15 мин при введении фосгена нагревают с обратным холодильником до кипения. После отгонки толуола остаток фракци онируют в вакууме. Получают 2-изоциана ТО-4-трифторметилтио-дифенилокись в ви- да бесцветного масла, т. кип.-11О 115°С /0,О7 мм рт. ст. 3 г этого продукта в течение 24 час , нагревают с обратным холодильником до кипения вместе с 40 мл хлорокиси фосфо- ра и 4 г полупятиокиси(}юсфора. К полученному после выпаривания реакционной смеси в вакууме густотекучему остатку прибавляют при охлаждении лед, концентрированным натровым щолоком доводят j почти до нейтрального состошшя, оставля ют стоять 24 часа и встряхивают с нро стым эфиром. Фазу простого эфира промывают водой .водным раствором хлорида натрия, высуши ,вают над сульфатом натрия и хорошо выпа . рчвают. После прибавления простого петролейно го эфира получают 2 трифторметилтио-10, ,11-дигидро-11--оксодибенз-(Ь ,f) (1,4), -оксазепин в виде кристаллов с т. пл. 21 216 С. 2,5 г этого соединения суспендируют в 50 мл ледяной уксусной кислоты я прибавлшот 4 МП 30%-ного раствора перекиси водорода. Реакционную смесь нагревают в течение часа до 7О°С и затем в течение 1,5 часа до 100-.110°С. К реакционной смеси прибавляют воду, сгущают вЬ вакууме, создавшутося кашу фильтруют на нутче и поглощают простым эфиром. Фаоу простого эфира промывают водой, разбавленным натровым шелоком и водным раствором хлорида натрия, высуцшвают над сульфатом натрия, обрабатьюают актив- ным углем и фильтруют через небольшое количество окиси алюминия. Фильтрат сгущают и прибавляют простой петролейный эфир.; Осажденные кристаллы отделяют и пере- кристаллизовывают из ацетона простого петролейного эфира. Получают 2 трифторметилсульфонил-10-,, .;11-дигидро-11 оксо-дибенз-( Ь ,f) (1,4)-( -оксазепин с т. пл. 193-198°С.. Аналогичным способом получены 2 -три- фторметилсульфонил-11-(4- -тетрадека- ноилоксиэтил-1-пиперазинил)-дибенз- Ь ,f l,4 -оксазепин (тонкослойная хроматогра. фия приведена в таблице, пример 2);, 2 Трифторметилсульфонил-11(4- f -бутаноил оке иэтил- 1 пиперазинил-дибенз- б ,,41-оксазепин (тонкослойная хро матография приведена в таблице, щэимер З), оксалат которого плавится при 2О8-213°С. 2 трифторметилсульфонил-11-(4- - -деканоилоксиэтил-1-пиперазинил) -дибенз -Гв,| 1,4J-оксазепин (тонкослойная хро- матография приведена в таблице, прхалер 4), оксалат которого плавится при 188-1ВО С и малеинат - при 85-90 С; , 2-трифтормет1мсульфонил-11-Г4( р -изобутирилоксиэтил)-пиперазинил-у -ди- ,1,41-оксазепин, оксалат кото рого плавится .хтри 213-21б С; 2-трифторметилсульфонил-11- 4- ( - изовалерилоксиэтил)-пкперазинил-1 -ди« бенз- ь ,|j 1,4 -оксазелин, оксалат кото рого плавится при 206-21О°С; 2трифторметилсульфонил-11 ( -2 метилбутирилокснэтил )-пиперазинил-1 . -дибенз- tj, 1,4 -оксазепин, оксалат которого плавится при 205-2O9°Cj.. 2-трифторметилсульфрнш1 11 4( Вгг4- -метилпентансш1оксиэтил)-Щ1пёраЪннил 1 -дибенз- Ь ,f 1,4 -оксааешш, оксалат которого плавится при 207-23 2°С. Предмет и з о б р е т е н и : Способ получения дибензоксазепинов общей формулы

11 М N-A-0-CO-R, , где А - линейная или разветвленная алкиленгруппа с 1-3 атомами углерода;R - линей1 ый или разветвленный насыщенный или ненасыщшный алифатический остаток с 3-18 атомами углерода, и их кислотно-аддитивных солей, о тл и ч а ю la и и с я тем, что соеди нения обшей формулы

12 .где У - остаток, отщепляемый вместе с водородом аминов, подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы HN .&1-A-0-CO-R , v7 где А и R имеют указанные значеи полученные целевые соединения выеляют известными способами в свободном виде или в виде их кислотно-аддитивных солей.