3727144
К.Ш
„/ V -m-i H9-CH c fl2
/ и о где 8.. R и R - имеют вышеуказанные значения, с галогенидом фосфора формулы где ) - имеет приведенные выше значеX
еГ
С -(н.
/
Кз
,
XZH/ НИ51, в среде органического растворителя при температуре его кипения, с послеиук -шей циклизацией полученного галогенида Q имидоила формулы Ш
где F , R и X имеют вышеуказанные значения, при 7О-8О С- в присутствии кислот Льюиса. Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли известными приемами. Обычно при взаимодействии с галогенидами фосфора в качестве растворителя используют бенаол или толуол, или четыреххлористый углерод, или 1,2-дихлорэтан или хлороформ, а в качестве кислот Льюиса - трехфтористый бор или треххлористый бор, или хлористый алюминий, или четыреххлористый титан, или четыреххлористое олово, или пятихлористую cypbivrj., 1ти хлорид железа (Ж ) или хлористый цинк в среде нитрометана, или нитроэтана или нитробензола или сульфолана, Продолжительность процесса 5-7 ч. Выход целевого продукта 5О-6О9о. Обработку продуктов реакции, а та.клче выделение и очистку 2-галоидметил-1,4бензодиазепинов обшей формулы 1 прово- дят известными способами. Например, реакционный раствор можно разложить пу :тем добавления льда и отделить органическую фазу от водной. НепосредстЕ енно после этого из органической фазы, например, разбавленной соляной кислотой, мож но экстрагировать соединения гидрохлорида. Из этих растворов путем добавления раствора гидроокиси натрия до щелочной реакции можно выделить свободные основания. Для дальнейшей очистки 2-галоидме ти11-1,4-бензодиазепин обшей формулы 1 растворяют в подходящем растворителе, например, эфире, раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли, су шат, растворитель отгоняют, остаток соединяют с подходящим растворителем (ацетон гидрохлорид),в реоутлтате добяншения хлористого водорода в виде газа в раствор, вьшадает в эфир. Возможно также последующая перекристаллизация гидрохло- рида из подходящего растворителя (например, этанола, изопропанола, ацетона или смеси этих растворителей). В соответствующем случае для очистки сырого основания, полученного, как описано выше, можно, хроматографировать его на 10-30-кратном количестве окиси алюминия или силикагеля подходящей активности. Пример 1. 20 г Нд-(2 -фторбензоил)- -метил- t4i-(4 -хлорфенил) - -2--окси-1,3-диаминопропана с т.пл. 105107 С растворяют в 100 мл 1,2-дихлор- этана и кипятят с 12,6 г пентахлорица фосфора с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем растворитель и образующуюся хлорокись фосфора отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл нитробензола, смешивают с 16,6 г хлористого алюминия и нагревают 4 ч до 70-75 С. После охлаждения реакцион.ный раствор выливают в смесь лед/вод. (100 г/100 мл) и разбавляют .200 мл эфира. После добавления 5О мл концентрированной соляной кислоты слои разделяются, и органическую фазу экстрагируют трижды порциями по 50 мл соляной кислоты (10%). Объец1шенные солянокислые водные растворы экстрагируют 100 эфира и непосредственно после охлаждения льдом разбавляют натриевой щелочью (25%) до щелочной реакции. Отделенное основание переносят в 2DO мл эфира5 ript) р ывают насьгш;енным раствором поваренной соли и высушивают над суль4|атом на1 рия. После отгонки растворителя о ;тает ся 15 г остатка, который )лстБО|.1Пот в ацетоне и смешивают с раствором газообразного хлористого водорол.п п уфирг-. Вы572павший гидрохлорид перекристалпиаовыва™ ют из ацетона. Получают 11,1 rs5O,2%,7-хлор-1--мет1ш 2-хлорметил-5-(2-фтор фенил)-1Н-1,2-дигидро-1,4-бензодиааепин гидрохлорида. Т. пл. 22О-222 с, ИК-спектр (вКВч):2200-ЗОООсм С - М 1621 УФ-спектр (в щелочном метанопе): 236т)а . .Л -269тр Л Зббту. Подобным образом при применении N,-2-хлорбензоил-()42-метил-Н2(4 -хлорфенрш)-2-окси-1,3-диаминопропана с т.пл. 113-1 с пентабромидом фосфора в 1,2-дихлорэтане, а также бромисго го алюминия в нитробензоле получают 7-хлор-1-метил-2-бромметил-5-(2 -хлор фенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бенаодиааепин-гидрохлорид. Т.пл. 186-188 С (легко разл.), Выход продукта 50% в пере счете на получаемый 2-гидроксиметилбен- зодиазепин. Подобным образом при применении U. -(2 -трифторметилбензоил)- М -метил- i -{4 -xлopфeншl)-2-oкcи-l,3-диaминoпpoпaнa с т.пл. 107-1О9 С с пентахло- РИДОМ фосфора в 1,2-дихлорэтана, а также хлористого алюминия в нитробензоле полу- чают 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-{2 -трифторметилфенил)-1Н-2,3 дигидро-1,4-бензодиазепин в виде маслянистого основа , ния ИК-спектр (масло) 164О . Гидрохлорид соответствующего 2-гидрокси метилъного соединения т.пл. 196 - , Подобным образом при применении 10 г. ( 2-X лорбензоил) - Н „-метил-Ц -(4 -фторфенил)-2-окси-1,3-диамин(пропана с т.пл. 92-94с с пентахлор ид ом фосфора в 1,2-дихлорэтане, а также хлористого алюминия в нитробензоле получают 7-фтор-1-метил-2-хлорметил-5-(2 -хлорфенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепингидрохлорид, т.пл. 180-184 С, Выход 5,8 г. Пример 2. Соответственно примеру 1,2О г Н -бензоил-Ц„-метил-Н--фенил-2-гиарокси-1,3-диаминопропана с т.пл. 1ОО-103 С растворяют в 100 мл 1,2-дихлорэтана и нагревают с 13 г фосфорпентахлорида в течение 2,5 ч с обрапной флегмой. Растворитель, а такдсе образованный фос4юроксихлорид отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 10О мл нш робензола, смешивают с 17 г алюминийхлорида и нагревают 4 ч примерно до . После охлаждения реакционный раст вор выливают на смесь лед/вода и перера батывают соответственно примеру 1, Получают 1-метил-2-хлорметил-5-фенил-1Н-2,3-аигинро-1,4-бензодиазепин гид44 6 рохлорид с т.нл. 1У5-198°С с выходом около 50%, Пример 3. Соответственно примеру 1,2О гН -(2-хлорбенс оил)-Mj-метнл- Ы,-(4 -бромфенил)-2-гидрокси-1,3диаминопропана с точкой плавления 98- 101 С растворяют в 10О мл 1,2-дихлорэтана и кипятят с 11 г фосфориентахлорида в течение 2 часов при обратной флегме. Затем в отгоняют растворитель и образовавшийся фосфороксихлорид. Остаток растворяют в 100 мл нитробензола, смешивают с 15 г алюминпйхлорида и нагревают в течение 3 ч,при 75 С. После охлаждения реакционный раствор выливают на смесь лед/вода (10О г ив 1ОО мл) и перерабатывают соответственно примеру 1. Получают 7-бром-1-метил-2-хло{зметил-5-(2-хлорфенил)-1Н-2,3-пигиаро-1,4-бензодиазепийгидрохлорвд с т.пл, 149-152 -С, выходом примерно 45%. Пример 4. Соответственно пр.имеру 1, 20 г Нд -(2-бромбензоил)-Н„-метил- (4 -хлорфенш1)-2-гидрокси-1,3-диаминопропана с т.пл. 118-123 С растворяют в 1ОО мл 1,2-дихлорэтана и нагревают с обратной флегмой в течение 3 ч с 13 г фосфорпентахлор ида. Растворитель, а также образовавшийся фосфор- оксихлорид отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 10О мл нитробензола, см&шивают с 17 г алюминийхлорида и нагревают 4 ч до 75°С. Охлажденный реакционный раствор выливают на лед/вода и перерабатывают соответственно примеру 1. Получают гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-(2 -бромфенил) - -1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина с т.пл. 158-16 2°С. Выход 54%. Пример 5. Соответственно примеру 1, 2О г s4 -(2-бромбензоил)-Н2 -метил- Н2,-фенил-2-гидрокси-1,3-диаминопропана с т.пл. 89-91 с последовательно превращают с 12 г фосфопентахлорида в 1,2-дихлорэтане и 15 г алюминийхлорида в нитробензоле. Получают 1-метил-2-хлорметил-5-( 2-бромфенил )-1Н-2,3-д игидро-1,4-бензодиазепин с т.пл. 156 - . Выход 6О%. Из Нд.-(2-хлорбензоЛ)-Н2,-метил- Н2-(4 -хлорфенил)-2-гидрокси-1,3-диаминопропана посредством фосфорпентахлорида в 1,2-дихлорэтане и хлорида, алюминия в нитробензоле, соответственно примеру 1 получают 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5- -(2-хлорфенил)-1Н-2,3-дигидро 1,4-бен7727зодиазепингидрохлорид с т.пл, 178-18ОС выход 55%. Из N -(2-фторбензол)-Н -этил-l4j-(4 -хлорфеиил)-2-гидрокси-1,3-диа1ММНо-пропана т.пп. 88-92 С соответственно примеру 1, получают 7-хлор-1-этил-2-хлорметил-5-(2 -хлорфенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин в виде мас,пянис- того основания с выходом 50%. Из Н -(2-фторбензоил).-V j-f eTHJoi- Нл-Ф нил-2-гидрокси-1,3-диамино-про- пана т.пл. 89-91 С по примеру 1 получают 1-метил-2-хлорметил-5-(2 -фторфенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин в виде маслянистого основания с выходом 50%., Из 14 -бензол-Ы -метил-Нл-{ 4 -хлорфенил) -2-гидрокси-1,3 -диам инопропана т.пл, 136-137 С по примеру 1 пол:;-чают 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-фенилгR2/ -с-1 Н--СНгОгде R , R и R,. имеют вышеуказанные .значения с галоидпроизводным фосфора при наГревании с последующим выделением целеБого продукта в свободном cocTos HUH или в в.1иде соли, отличающийся тем, что, с целью интенсификации пронес/Y е -тян- сн 2 - to / I где R, R,, R и к имеют вышеуказанные значения при 70-80 0 в прису1-ствии кислот Льюиса. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю - щ и и с я тем, что в качестве растворителя используют или бензол, или толуол, или четыреххлористый углерод, или 1,2 дихлорэтан или хлороформ. . 3. Способ по п. 1, о т л и ч а да щ и и с я тем, что в качестве кислот Льюиса используют или трехфтористый бо 48 -1Н-2,3-дигвдро-1,4 бензодиазепинхлорид 2 т.пл. 110-112 С с 50%-ным выходом. Формула изобретения 1. Способ получения 2-галоидметил-1.4-бензодиазепинов обшей формулы I СНп-Х где R - означает алкильную группу с с 1-4 атомами углерода| атом водорода, галогена или тркфторметилгруппу; R атом водорода или галогена и X - хлор или бром; или их солей, путем взаимодействия ацилдиамина формулы 3L .1 - СН2-N--(Кз EI са в качестве галоидпроизводного фосфора используют галогенид фосфора формулы Рху , в которой X имеет вышеуказанные значения, взаимодействие осуществляют вереде органическогорастворителя, при температуре его кипения с последующей циклизацией по- лученного галогенида имидоила III Н2 - тя ИЛИ треххлористый бор, или хлористый алюминий, или четыреххлористый титан, или четыреххлористое олово, или пятихл(ристую сурьму, или хлорид железа (1Й ) или хлористый цинк в среде нитрометана, или нитроэтана, или нитробензола или сульфолана. Источники информации, . принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР по заявке № 1918571/23-О4, кл. С 07 В 243/2ft 1972.
