Способ получения дибензоксазепинов Советский патент 1974 года по МПК C07D295/125 C07D295/88 C07D295/96 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИБЕНЗОКСАЗЕПИНОВ

1

Изобретение касается способа получения новых производных дибенз- ЬД 1,4 -оксазепинов, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения дибенз- Ь,Г 1,4 -оксазепинов, содерл аш,их в положении 2 трифторметоксильную группу, а в положении 11 остаток незамек1енного или замеш,енного пиперидина, заключающийся в циклизации 2- (4-замеш;енных пиперазинилкарбониламино) -4-трифторметоксидифенилоксидов, в присутствии циклизующего средства, например хлорокиси фосфора, с последующим выделением целевых продуктов известным способом.

Однако способа получения дибензоксазепинов, полученных по предлагаемому способу и близких по строению известным, описано не было, хотя эти соединения и обладают улучшенными лекарственными свойствами.

Предлагаемый способ получения дибензоксазепинов общей формулы

/-

N N-A.-0-СО-Й 1 l nV 802CF3

I

где А - прямая или разветвленная алкиленовая группа с 1-3 атомами углерода и Ri- прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алифатический остаток с 3-18 атомами углерода, и их кислотно-аддитивных солей, заключается в том, что соединения общей формулы

10

15

общей

реакции с соединениями

Z-А-О-СО-R

III,

где А и R имеют указанные значения, а Z - реакциопноспособная отщепляемая групна, и полученные целевые соединения выделяют известными приемами в свободном виде или в виде их кислотно-аддитивных солей.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

Взаимодействие соединения III, где Z - отщепляемая группа и означает, как правило, галоген, в частности атом хлора или тозильный остаток, происходит преимущественно или в инертном органическом растворителе, например диоксане, толуоле, или спирте, например этаноле, при температурах между 50°С и температурой кипения реакционной смеси. К реакционной смеси целесообразно прибавлять кислотно-связывающее средство, например карбонат калия.

Получаемые по описанным способам соединения 1 можно изолировать и очищать общеизвестными приемами. Соединения 1 при комнатной температуре - маслянистые соединения с основными свойствами, которые при взаимодействии с подходящими неорганическими или органическими кислотами нереходят в кислотно-аддитивные соли. Для этого в качестве органических кислот подходят толуолсульфокислота, малоновая, янтарггая, яблочная, малеиновая, винная и т. д. и в качестве неорганических кислот галогенводородная, серная, азотная, фосфорная и т. д.

Применяемые по предлагаемому способу в качестве исходных соединений 2-трифторметилсульфонил - 11-(1-пиперазинил)-дибенз ЬЛ,1,4 оксазепин получают, например взаимодействием соединения

,

IV

где У остаток, отщепляемый вместе с водородом от аминов, например атом галогена, сульфгидрильная группа, алкокси- или алкилмеркаптогруппа, например метокси- или метилмеркаптогруппа, в соответствующем случае активированная заместителями аралкилтиогруппа, например п-нитробензилтиогруппа или тиозиловый остаток с нинеразином.

Применяемые по предлагаемому способу исходные соединения П1 можно получить, например путем взаимодействия соединений

Z-А-ОН,

где Z и А имеют указанные значения, с соединениями

RI-СООН

где R имеет указанное значение, или их производные.

Пример 1. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-р-гептаноилоксиэтил - 1 - пиперазинил)дибенз b,f 1,4 оксазепин.

К раствору 4,1 г 2-трифторметилсульфонил11-(1-пинеразинил) - дибенз- b,f 1,4 оксазепина в 70 мл толуола прибавляют 2,0 г хлористого этилового эфира энантовой кислоты и нагревают смесь в течение 4 час до 80°С. Затем реакционную смесь упаривают и остаток, полученный после упаривания, разбавляют водой. Концентрированным раствором едкого ратра рН-среду реакционной смеси доводят

до щелочной реакции и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой и водным раствором повареной соли, высущивают над сульфатом натрия и упаривают. Получаемое желтое масло растворяют в смеси эфира с петролейным эфиром (1:4) и хроматографируют на нейтральной окиси алюминия. После сгущения элюатов получают 2-трифторметилсульфонил-11 (4-р-гептаноилоксиэтил - 1-пиперазинил)дибенз- Ь,1 1,4 оксазепин в виде

светло-желтого масла (см. таблицу, пример 1).

Оксалат. 607 мг маслянистого 2-трифторметилсульфонил - 11-(4р - гентаноилоксиэтил-1пиперазинил) - дибенз - b,f 1,4 оксазепина

смещивают с 135 мг щавелевой кислоты (молярное соотнощение 1:1) и прибавляют ацетон. После прибавления сложного диэтилового эфира выпадают кристаллы, которые отфильтровывают. Полученный таким образом

оксалат названного выще дибензоксазепина плавится при 197-199°С. После обработки активированным углем в метаноле температура плавления больще не меняется. Малеинат. 497 мг маслянистого 2-трифторметилсульфонил-11 - (4р-гептаноилоксиэтил-1пиперазинил) - дибенз - b,f 1,4 оксазепина смещивают с 102 мг малеиновой кислоты (молярное соотнощение 1:1) и прибавляют ацетон. Раствор сильно упаривают, затем остаток

растворяют в сложном уксусном эфире, снова раствор упаривают и остаток разбавляют смесью простого диэтилового и петролейного эфиров. После этого раствор ставят в холодильник до выпадения кристаллов.

Выпавщие кристаллы растворяют в ацетоне, обрабатывают активированным углем и отфильтровывают. Фильтрат упаривают и остаток разбавляют смесью сложного уксусного, простого диэтилового и петролейного эфиров.

Затем оставляют стоять в холодильнике. 06разовавщиеся кристаллы отфильтровывают. Полученный таким образом малеинат названного выще дибензоксазепина плавится при 80-100°С.

Примененный в этом способе в качестве исходного соединения 2-трифторметилсульфонил-11-(2-пиперазинил) - дибенз Ь, 1,4 оксазепин можно получить следующим образом. 52,2 г 2-нитро-4-метилтиодифенилокси (т. пл.

59-61°С) растворяют в 1,5 л хлороформа и при освещении пропускают 43 г хлора при 20°С. Полученный после упаривания в вакууме реакционной смеси остаток кристаллизуют из смеси простого и петролейного эфиров и

получают 2-нитро-4-трихлорметилтиодифенил- . окись, т. пл. 76-79°С. 61,3 г этого продукта растворяют в 280 мл сульфолана и в течение 30 мин нагревают до 150°С с 41 г трифторида сурьмы. Реакционную смесь выдерживают при

этой температуре 1,5 ч, прибавляют некоторое количество разбавленной соляной кислоты и встряхивают с простым эфиром. Органическую фазу промывают разбавленной соляной кислотой и разбавленным раствором едкого натра,

высущивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. В качестве остатка получают 2-нитро-4-трифторметилтиодифенилокись с т. кип. 125-130°С при 0,1 мм рт. ст., которую кристаллизовать из смеси простого и петролейного эфиров до получения желтоватых кристаллов с т. пл. 40-42°С.

27,8 г этого соединения гидрируют в среде сложного уксусного эфира в присутствии никеля Ренея при нормальном давлении и 20°С. Получают 2-амино-4-трифторметилтиодифенилокись в виде бесцветного масла с т. кип. 110-114°С при 0,05 мм рт. ст.

К 150 мл 20%-ного раствора фосгена в абсолютном толуоле прибавляют по каплям при перемешивании 26 г 2-амино-4-трифтор-метилтиодифенилокиси. Затем в реакционную смесь пропускают фосген и в течение 15 мин нагревают с обратным холодильником до кипения. После отгонки толуола остаток фракционируют в вакууме. Получают 2-изоцианато-4-трифторметилтиодифенилокись в виде бесцветного масла с т. кип. 110-115°С при 0,07 мм рт. ст.

В течение 24 ч 3 г этого продукта нагревают с обратным холодильником при кипении с 40 мл хлорокиси фосфора и 4 г полупятиокиси фосфора. К полученному носле выпаривания реакционной смеси в вакууме густотекучему остатку прибавляют для охлаждения лед, концентрированным раствором едкого натра доводят рН среды почти до нейтральной реакции, оставляют стоять 24 ч и встряхивают с простым эфиром. Фазу простого эфира промывают водой и водным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха. После прибавления простого петролейного эфира получают 2-трифторметилтио-10 - 11 - дигидро - 11-оксодибенз b,f 1,4 оксазепин в виде кристаллов с т. пл. 215-216°С.

2,5 г этого соединения суспензируют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и прибавляют 4 мл 30%-ного раствора перекиси водорода. Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч до 70°С и затем в течение 1,5 ч до 100-110°С. К реакционной смеси прибавляют воду, упаривают в вакууме, образовавшуюся кашеподобную массу фильтруют на нутче и растворяют

в простом эфире. Фазу простого эфира промывают водой, разбавленным раствором едкого натра и водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем и фильтруют через небольшой слой окиси алюминия. Фильтрат сгуш,ают и прибавляют простой петролейный эфир. Осажденные кристаллы отделяют и перекристаллизовывают из ацетона простого

петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил-10 - И - дигидро-11-оксодибенз Ь,,4 оксазепин с т. пл. 193-198°С.

4,5 г этого продукта в течение 5,5 ч нагревают с обратным холодильником при кипении

с 100 мл хлорокиси фосфора и 2 мл ,К-диметиланилина. После отгонки в вакууме избыточной хлорокиси фосфора остаток растворяют в 120 мл ксилола и выливают на ледяную воду. Фазу ксилола промывают разбавленной

соляной кислотой и водой, высушивают над сульфатом натрия и сгуш.ают в вакууме до 100 мл. Раствор, содержащий 2-трифторметилсульфонил-11 - хлордибенз Ь, 1,4 оксазепин, смешивают с 20 г ниперазина и в течение 5 ч

смесь нагревают с обратным холодильником при кинении. Затем реакционную смесь промывают разбавленным раствором едкого натра и водой и экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислые экстракты доводят концентрированным раствором едкого натра до щелочной реакции и осажденное основание встряхивают с простым эфиром. Аналогично получают: 2-трифторметилсульфонил-11 - (4-р-тетрадеканоилоксиэтил-1-пиперазинил) - дибенз Ь,1 1,4 оксазепин (тонкослойная хроматография: см. таблицу, пример 2),

2-трифторметилсульфонил-11 - (4-р-бутаноилоксиэтил-1-пиперазинил) - дибенз Ь, 1,4

оксазепин (тонкослойная хроматография: см. таблицу, пример 3), оксалат которого плавится при 209-213°С.

2-трифторметилсульфонил-11 - (4 - р-деканоилоксиэтил-1 - пиперазинил) - дибенз Ь, 1,4

оксазепин (тонкослойная хроматография: см. таблицу, нример 4) оксалат которого плавится при 188-190°С и малеинат которого плавится при 85-90°С.