ГИДРОХЛОРИД АДАМАНТ-2-ИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА П-ХЛОРФЕНОКСИУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ТЕРМОПРОТЕКТОРНОЙ И ПСИХОСТИМУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1995 года по МПК C07C219/10 A61K31/215 

Предлагается новое биологически активное соединение, обладающее термопротекторной и психостимулирующей активностью, конкретно производное адамантана формулы

Из производных адамантана, повышающих резистентность организма к действию экстремальных факторов, известен препарат бромантан.

Известно, что бромантан повышает работоспособность при развитии нервно-психического и физического утомления. Однако бромантан не обладает фриготермопротекторной активностью, т.е. почти не оказывает защитного действия при перегревании организма.

Прототипом соединения I по структуре и действию является ацефен. Однако он не проявляет психостимулирующих свойств в условиях перегревания.

Преимуществом соединения I является наличие у него совокупности термопротекторной и психостимулирующей активности.

Цель изобретения изыскание в ряду производных адамантана нового соединения, обладающего термопротекторной и психостимулирующей активностью.

Поставленная цель достигается синтезом соединения I, заключающимся в том, что на 2- β -оксиэтиламиноадамантан действуют хлорангидридом п-хлорфеноксиуксусной кислоты и получают с высоким выходом и высокой степени чистоты целевой продукт. Строение синтезированного соединения подтверждено данными элементного анализа. ИК-спектром и вытекает из строения исходных реагентов.

Соединение I представляет собой более кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде, трудно растворимое в спирте и нерастворимое в эфире.

П р и м е р. Гидрохлорид адаманта-2-иламиноэтилового эфира п-хлорфеноксиуксусной кислоты.

Смесь 4,3 г (0,0185 моль) гидрохлорида 2- β -оксиэтиламиноадамантана и 4,1 г (0,0236 моль) хлорангидрида п-хлорфеноксиуксусной кислоты в 65 мл безводного толуола кипятят при перемешивании и температуре (в бане) 120-125^оС в течение 12 ч. К охлажденной реакционной массе прибавляют 30 мл безводного толуола и 2 мл эфира, насыщенного хлористым водородом. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают толуолом и сухим эфиром. Высушивают до постоянного веса. Получают 7,1 г (95,6%) целевого продукта. Синтезированное соединение I представляет собой белое кристаллическое вещество с т.пл. 222-223^оС (водный этанол):R_f 0,3 (петролейный эфир-этилацетат-этанол-аммиак 5:3:1:1).

ИК-спектр (КВr) см^-1: 3430 ( ν NH), 2900 (ν CH в насыщенных углеводородах), 1770 ( ν С=0), 1485 (δ -СН в адамантане), 1090 (ν R-O-R), 880 ( ν С-Cl в ароматике).

Найдено, С 59,56; Н 6,87; Cl 17;67; N 2,80.

C₂₀H₂₇Cl₂NO₃
Вычислено, С 60,00; Н 6,8; Cl 17,71; N 2,49.

Фармакологическую активность заявляемого соединения изучали в сравнении с известными аналогами ацефеном и бромантаном.

Исследовали термопротекторную активность заявляемого соединения, влияние его на спонтанную двигательную активность животных в гипертермических и обычных условиях, антикатолептическую эффективность соединения, его токсичность.

Опыты поставлены на мышах-тетрагибридах, самцах массой 16-22 г беспородных крысах, самцах массой 230-340 г.

В первой серии опытов мышей подвергали острому перегреванию в термокамере (t 41^oC, относительная влажность 70-90%).

Оценку термопротекторных свойств соединения проводили по следующим показателям: продолжительность жизни во время опыта: потеря массы тела во время перегревания: отношение исходной массы в процессе перегревания рассчитывали по формуле где М₁ исходная масса тела животных, М₂ масса тела животных в момент гибели, t продолжительность жизни животных во время опыта. Данные представлены в табл. 1.

В течение первых десяти минут регистрировали спонтанную двигательную активность животных с помощью актометра (Ugo Basile, Итал.). В камеру помещали одновременно по 5 животных контрольной или опытной группы.

Во второй серии опытов изучали влияние заявляемого соединения на спонтанную двигательную активность мышей в обычных условиях. Исследования проводили с помощью указанного актометра. Каждые 60 мин регистрировали передвижение животных в камере, выполненные в течение 5 мин. Срок наблюдения 5 ч. В камеру помещали одновременно всех животных контрольной или одной из опытных групп (число животных в группе 5).

В третьей серии опытов у беспородных крыс вызывали каталепсию стелазином в дозе 1,35 мг/кг, вводимым внутрибрюшинно за 60 мин до начала опыта. Исследуемое соединение вводили за 30 мин до введения стелазина. Оценку выраженности каталепсии проводили в баллах по Morpurgo.

Кроме того, оценивали (четвертая серия опытов) по методу В.Б.Прозоровского и др. острую токсичность заявляемого соединения для мышей (через 1 сут после введения соединения). Животные имели свободный доступ к пище и воде.

Во всех сериях опытов заявляемое соединение вводили внутрибрюшинно в суспензии с твином-80. Контрольным животным вводили внутрибрюшинно раствор твина-80 в воде. В первой и второй сериях опытов соединения вводили за 60 мин до начала опыта.

Препаратами сравнения служили психостимуляторы: ацефен производное аминоэтилового эфира п-хлорфеноксиуксусной кислоты) и бромантан (производное адамантана).

Результаты исследования представлены в табл. 1-3. Установлено, что заявляемое соединение обладает преимуществом перед препаратами сравнения по характеру термопротекторного действия.

Из исследованных препаратов сравнения ацефен оказывает наиболее выраженное термопротекторное действие, обеспечивая в условиях перегревания организма в дозе 20 мг/кг увеличение продолжительности жизни животных по сравнению с контролем на 36% (см. табл.1). Однако скорость потери массы в условиях перегревания при введении ацефена повышается. Бромантан оказывает сходное защитное действие. Заявляемое соединение (5 мг/кг) оказывает защитное действие, не только существенно повышая, как и препараты сравнения, продолжительность жизни животных, но и, в отличие от действия препаратов сравнения, обеспечивая пониженное по сравнению с контролем изменение массы тела животных и существенное понижение скорости потери массы.

В нормотермических условиях заявляемое соединение превосходит бромантан по психостимулирующей активности (см. табл. 3). Это действие заявляемого соединения сохраняется в условиях перегревания организма (см. табл. 2), психостимулирующие свойства бромантана в гипертермических условиях не проявляются.

Гидрохлорид адамант-2-иламиноэтилового эфира п-хлорфеноксиуксусной кислоты обладает антикаталептическими свойствами: выраженность каталепсии при введении соединения в дозе 10 мг/кг составляет 79,6% в дозе 50 мг/кг 74,1% к контролю (число животных в группе 20).

Установлено также, что LD₅₀ заявляемого соединения для мышей составляет 580 (200,88-1221,4) мг/кг. Низкая токсичность соединения обусловливает широкий спектр его терапевтического действия.

Представленные данные свидетельствуют о том, что заявляемое соединение проявляет выраженный психостимулирующий эффект в условиях перегревания, повышает устойчивость к воздействию высоких температур окружающей среды, превосходя по данным видам активности ацефен и бромантан.

Полученные результаты показывают, что заявляемое соединение обладает совокупностью свойств, не имеющихся ни у одного из известных лекарственных средств. Заявляемое соединение получается синтетическим путем, что обеспечивает его широкую доступность. Оно может найти применение в качестве средства повышения устойчивости организма в условиях перегревания, а также в качестве психостимулятора в этих условиях. Необходимость в лекарственных средствах, обладающих психостимулирующим действием в условиях перегревания, очевидна для решения задач повышения работоспособности человека и обеспечения его безопасности при проведении различных аварийно-спасательных работ. Заявляемое соединение может быть использовано в различных специальных областях медицины (военной, авиационно-космической, морской, в медицине катастроф).

Использование: в качестве лекарственного препарата термопротекторного и психостимулирующего действия. Сущность изобретения: продукт, адамант-2-ил-(амино)этилового эфира n-хлор-(фенокси)уксусной кислоты гидрохлорид, БФ C₂₀H₂₇Cl₂NO₃ выход 95,6% т.пл. 222 223°С. Реагент 1: 2 β окси-(этиламино)адамантана гидрохлорид. Реагент 2: хлорангидрид n-хлор-(фенокси)уксусной кислоты. Условия реакции: в среде безводного толуола при 120 125°С, 12 ч, с последующим добавлением к охлажденной реакционной массе безводного толуола и эфира, насыщенного хлористым водородом. 3 табл.

Гидрохлорид адамант-2-иламиноэтилового эфира п-хлорфеноксиуксусной кислоты общей формулы

обладающий термопротекторной и психостимулирующей активностью.