ВЕЩЕСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПСИХОСТИМУЛИРУЮЩИМ И АНТИАСТЕНИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/15 A61K31/45 A61K31/13 A61P25/26 

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам, обладающим психостимулирующим и антиастеническим действием.

В настоящее время известны 3 группы фармакологических средств, обладающих психостимулирующими и антиастеническими свойствами: мощные психомоторные стимуляторы (типа фенамина и сиднокарба); препараты со средней степенью выраженности психостимулирующего действия (типа ацефена и бемитила) и препараты растительного и животного происхождения (жень-шень, заманиха, пантокрин и т.д.) [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М., - "Медицина" - 1993. - т. 1]. Однако для лечения астенических расстройств препараты первой группы практически не используются из-за их способности вызывать эйфорию, развитие патологического пристрастия, избыточную активацию симпатоадреналовой системы. Препараты второй, а тем более третьей группы зачастую малоэффективны, требуют длительного или частого применения и не избавлены от нежелательных побочных эффектов. Изложенное выше требует разработки новых лекарственных средств указанной направленности действия. Сущность изобретения заключается в применении известного вещества - гидрохлорида 1-гидрокси-4-циклогексиламиноадамантана (АДК-638)

[Авт. свид. СССР 740752 "Способ получения 1-окси-4-амино или 4-N-замещенных адамантана" Шмарьян М.И., Климова Н.В., Лаврова Л.Н., Пушкарь Г.В. Приоритет от 29.12.1977. Опубликовано 15.06.80, Бюллетень изобретений 22. Климова Н.В., Лаврова Л.Н., Зайцева Н.М., Пятин Б.М., Морозов И.С., Быков Н. П. , Хранилов А.А. "Гидроксиадаамантаны и их биологическая активность". Хим. - фарм. журнал. - 1986. - 7. - с. 810-814] в качестве средства, обладающего психостимулирующим и антиастеническим действием и лишенного указанных недостатков.

Наиболее близким по химической структуре к заявляемому веществу является препарат бромантан - (адамант-2-ил)(пара-бромфенил)амин, который обладает психостимулирующей и иммуностимулирующей активностью [Патент СССР 1826906 "Иммуностимулирующее средство бромантан" Морозов И.С., Арцимович Н.Г., Фадеева Т.А. и др. Бюллетень изобретений 1993, 25].

Фармакологическая активность АДК-638 исследовалась по тестам, принятым для оценки психостимулирующего действия соединений. При этом изучалось влияние АДК-638 на спонтанную двигательную активность, физическую работоспособность, оперантную деятельность и эффект феназепама. Изучена антикаталептическая активность и острая суточная токсичность АДК-638 [Гацура В. В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М., - Медицина. - 1974].

В качестве средства сравнения при изучении фармакологической активности взят бромантан. Сравнение по фармакологическому действию приведено также с применяемыми в медицине известными психостимулирующими средствами фенамином и сиднокарбом. По антикаталептической активности АДК-638 сравнивали с применяемым в клинике с этой же целью препаратом мидантаном (1-аминоадамантана гидрохлоридом) [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М., - Медицина. - 1993. - т. 1].

Для изучения спонтанной двигательной активности сгруппированных мышей использовалась стандартная установка фирмы Ugo Basile. Группы контрольных животных (по 5 в группе) помещались на 5 мин в установку. С интервалом в 1 ч (в течение 5 ч) регистрировалось число перемещений животных. В промежутках между измерениями спонтанной двигательной активности животные находились в обычной для них клетке со свободным доступом к воде и пище.

Соединения, растворимые в воде, вводились в виде водного раствора, не растворимые в воде - в виде суспензии. Дозы, в которых исследовалось действие психостимулирующих и антиастенических средств, представлены в таблицах.

В табл. 1 приведены данные по влиянию этих соединений на спонтанную двигательную активность белых беспородных мышей-самцов. Из табл.1 видно, что заявляемое средство в значительной мере (в 2 - 3 раза) превосходит по стимулирующему действию на спонтанную двигательную активность фенамин, сиднокарб и бромантан. Наблюдается возрастание эффекта соединения при увеличении его дозы. В зависимости от срока с момента введения заявляемого соединения эффект колеблется: после начальной активации через 2 ч после введения наступает некоторый спад спонтанной двигательной активности (но не ниже контрольного уровня), в последующем уровень спонтанной двигательной активности опять возрастает.

В табл. 2 представлены данные о влиянии АДК-638, бромантана и сиднокарба на снижение спонтанной двигательной активности мышей (5 в группе), вызванное фенамином. Из табл. 2 видно, что АДК-638 превосходит по данному виду активности сиднокарб и бромантан.

В табл. 3 представлены данные о влиянии АДК-638 на психодепримирующее (миорелаксирующее) действие феназепама по тесту вращающего стержня.

Подсчитывалось количество животных, удержавшиеся на вращающемся стержне в течение 3 мин (в каждой группе было по 15 животных). Из табл. 3 видно, что феназепам вызывает выраженный неврологический дефицит у всех животных. АДК-638 в зависимости от дозы существенно уменьшает психодепримирующее действие феназепама. Сиднокарб в исследованном диапазоне доз не оказывает влияния на психодепримирующее действие феназепама по данному тесту.

Изучено влияние АДК-638 на характер и эффективность сложных форм поведения на модели оперантной деятельности у крыс в режиме предупреждения и избегания электроболевого раздражения без экстероцептивного предупреждения о начале стимуляции (рефлекс на время) по Сидману. Эксперименты проведены на 12 обученных ранее крысах-самцах (белые, беспородные, массой 300 - 350 г) со стабильным навыком избегания.

Исследуемые соединения и дистиллированная вода вводились внутрь за 1 ч до начала оперантной деятельности животных. На фиг. 1 (А, Б, В) представлены результаты эксперимента. Из них видно, что АДК-638 в дозе 5 мг/кг вызывал увеличение числа коротких интервалов между нажатиями на педаль, общего числа оперантных реакций, уменьшение числа избегающих реакций, а также статистически значимое уменьшение числа пропущенных ударов током (повышение результативности деятельности).

При введении АДК-638 в дозе 10 мг/кг указанные изменения в характере и эффективности оперантной деятельности крыс были еще более выраженными. При этом существенно уменьшилось число пропущенных ударов током. Некоторые животные за час оперантной деятельности на фоне действия АДК-638 в этой дозе вообще не пропускали ударов током. Оптимальная доза АДК-638 по данному тесту составила 10 мг/кг.

Число пропущенных ударов током при введении бромантана уменьшилось, но значительно меньше, чем при введении АДК-638.

Сиднокарб же в дозе 10 мг/кг вызывал даже увеличение количества пропущенных ударов током.

Из представленных результатов следует, что по данному тесту наиболее оптимальное действие на результативность этой формы поведения крыс оказывал АДК-638. Все это свидетельствует о выраженном психостимулирующем эффекте АДК-638.

Влияние АДК-638 на уровень физической работоспособности оценивалось по тесту плавания мышей с нагрузкой в 10% от массы тела. Животные контрольной и опытной групп (20-40 мышей) плавали в разделенной на отсеки ванне в воде с температурой 27^oС. Груз безболезненно крепился к корню хвоста животного. В качестве критерия физической работоспособности регистрировалась продолжительность плавания до полного утомления (погружение на дно и гибель). В данных сериях исследуемое вещество и физиологический раствор вводились внутрибрюшинно за 1 ч до начала эксперимента.

Данные о влиянии АДК-638 на уровень физической работоспособности животных представлены в табл. 4. Из полученных данных следует, что АДК-638 повышает физическую работоспособность на уровне фенамина, превосходя по этому виду активности сиднокарб.

Влияние АДК-638 на физическую работоспособность изучалось также по методике бега до отказа на тредбане. Эксперименты проводились на белых беспородных крысах-самцах массой 160 - 180 г. Предварительно отбирали животных, которые могли пробежать при скорости движения ленты тредбана 40 м/мин не менее 15 мин. Через 3 - 4 дня из отобранных животных формировали группы по 8 крыс. Исследуемые вещества вводили внутрь за 60 мин до бега. 0б уровне физической работоспособности судили по длительности бега крыс до отказа. Результаты представлены в табл. 5, из которой видно, что АДК-638 значимо повышает уровень физической работоспособности, начиная с дозы 50 мг/кг. Сиднокарб в дозах 10 и 50 мг/кг вызывал статистически незначимое возрастание длительности бега.

Для оценки центрального дофаминомиметического компонента действия АДК-638, существенного для проявления психостимулирующего эффекта, использовалась методика предупреждения трифтазиновой каталепсии у крыс. При этом степень развития каталепсии оценивалась в баллах по группе из 5 крыс. Максимальное развитие каталепсии оценивалось в 6 баллов для каждого животного (100%). При этом за 1 ч до начала эксперимента внутрибрюшинно вводилось исследуемое вещество, а через 30 мин после этого - трифтазин (2 мг/кг) [Morpurgo С. Effects of antiparkinsons drugs on a phenotiazinc induced catatonic reaction. Arch. Int. Pharmacodyn. -1962. -v. 137. -p. 84 -90].

Данные об антикаталептической активности АДК-638 в сравнении с эффектом мидантана представлены в табл. 6. Данные табл. 6 свидетельствуют о том, что заявляемое средство значительно более активно по этому тесту, чем мидантан, и сопоставимо по указанному виду активности с фенамином, сиднокарбом и бромантаном, что свидетельствует о его выраженном центральном дофаминомиметическом действии.

Помимо этого производилась оценка острой суточной токсичности при внутрибрюшинном введении АДК-638 [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П, Демченко В. М. Экспресс-метод определения средней эффективности дозы и ее ошибки. Фармакол. и токсикол. 1978. - 4. -C. 497 - 502].

АДК-638 имеет ЛД₅₀ для мышей 820 мг/кг, фенамин 98 мг/кг, сиднокарб - около 1500 мг/кг, бромантан - 8100 мг/кг.

Таким образом, АДК-638 по острой токсичности занимает промежуточное положение между фенамином, с одной стороны, и сиднокарбом и бромантаном, с другой.

Представленные данные свидетельствуют о высокой психостимулирующей активности АДК-638, по многим элементам спектра действия превосходящую таковую у сиднокарба (влияние на спонтанную двигательную активность мышей, качество оперантной деятельности крыс, физическую работоспособность, коррекция психодепримирующих эффектов феназепама). По выраженности максимального психостимулирующего эффекта на спонтанную двигательную активность сгруппированных мышей АДК-638 превосходит бромантан (10 мг/кг) в 10 раз, а сиднокарб (5 мг/кг) - в 20 раз. По данному виду активности сиднокарб имеет небольшую широту оптимизирующего действия, так как в дозе 5 мг/кг он оказывает положительный, а в дозе 10 мг/кг - отрицательный эффект. По влиянию на спонтанную двигательную активность сгруппированных мышей примерно равноэффективными дозами АДК-638, фенамина, бромантана и сиднокарба являются 5, 10 и 50 мг/кг соответственно. Индекс безопасности при внутрибрюшинном введении (ЛД₅₀/ЕД) для АДК-638 составляет 164, фенамина - 7,2, сиднокарба - 30 и бромантана - 810. Следует отметить, что среди производных адамантана (в том числе обладающих психоактивирующим действием и в течение многих лет изучавшихся в клинике (мидантан, глудантан, мемантин, адапромин) не обнаружено препаратов, обладающих наркоманическим потенциалом. Фенамин и сиднокарб вызывают эйфорию, и к ним может развиваться патологическое пристрастие. Характерной чертой психостимулирующего действия АДК-638 является его большая длительность.

По совокупности свойств АДК-638 обладает существенными преимуществами перед ныне использующимися в клинике сиднокарбом, а по выраженности психостимулирующего действия превосходит бромантан. АДК-638 может быть рекомендован для применения в клинической практике для лечения астенических состояний, нарколеспии, предупреждения и купирования психического и физического утомления.

Изобретение относится к медицине и касается приминения 1-гидрокси-4-циклогексиламиноадамантана гидрохлорида в клинической практике для лечения астенических состояний, нарколепсии, предупреждения и купирования психического и физического переутомления. Указанное вещество по совокупности свойств обладает существенными преимуществами перед ныне применяющимися в клинике сиднокарбом, а по выраженности психостимулирующего действия превосходит бромантан. 3 ил., 6 табл.

Применение 1-гидрокси-4-циклогексиламиноадамантана гидрохлорида формулы (I)

в качестве вещества, обладающего психостимулирующим и антиастеническим действием.