Гидрохлорид 4-адамантоиламино-3-0-адамантоил-6-метил-2-этил-пиридин, обладающий психостимулирующей активностью, повышающий физическую работоспособность и имеющий антикаталептическую активность Советский патент 1992 года по МПК C07D213/56 A61K31/44 A61P25/26 

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности, а именно к новому биологически активному химическому соединению, проявляющему психостимулирующую и антикаталептическую активность, т.е. к N-,0диадамантоильному производному А-амИно-6-метил-3-окси-2-этилпиридина формулы

HCl

Известны производные адамантана, обладающие психостимулирующей активностью, как, например, замещенные N-адамантйланилина, замещенные -алкил и N-aцил-1- и 2-аминоадамантана, проявляющие.антикаталептические свойства. Однако известный противопаркинсонический препарат мидантан при длительном применении вызывает у больных бессонницу, повышенну раздражительность, агрессивность. Препарат с таким профилем психостимулирующего действия вряд ли может найти применение в широкой медицинской практике.

Укаэнный выше N-(2-aдaмaнтил)-анилин наряду с психостимулирующим действием обладает значительной токсичностью. В -медицинской практике по психостимулирующему действию используется фенамин, который считают одним из наиболее активных препаратов подобного типа действия. Фенимин в дозе 1-10 мг/кг увеличивает физическую работоспособность у мышей в 1,3 раза, однако обладает высокой токсичностью мг/кг в/бр) и небольшой широтой терапевтического действия .

Антипаркинсоническое действие проявляет применя1емый в настоящее время мидантан (гидрохлорид- 1-аминоадамантана), к недостаткам которого также можно отнести существенную токсичность ( 270 мг/кг).

.Среди производных пиридина также известно большое число физиологически активных соединений, в том числе и веществ, проявляющих психотропные свойства, например ипразид-2-изопропил-1-изоникотиноилгидразид явг ляется активным ингибитором моноаминооксидазы, его используют для лечения больных с легким и умеренным депрессивным состоянием. Однако он очень токсичен, обладает побочным действием на печень и другие органы

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздейстВИЯ на живой организм из соединений ряда замещенного пиридина, проявляющего психостимулирующее действие, повышающего физическую работоспособность и обладающего антипаркинСонической активностью и имеющего значительно меныиую токсичность по сравнению с известными веществами. Поставленная цель достигается новым гидрохлоридом 4-адамантаиламино3-0-адамантоил-6-метил-2-этилпиридина формулы

НС1

который обладает психостимулирующей активностью, повышает физическую работоспособность и имеет антикаталептическую активность..

Это соединение представляет собой белое кристаллическое вещество с т.пл. ZIZ-ZI C, растворимое в этаноле. В ИК-спектре основания, снятом в хлороформе, имеются характерные полосы карбонильного поглощения амидной группы при 1б95 , колебание карбонила сложноэфирной группы проявляются при 1755 см полоса поглощения NH-группы обнаруживается в области см.

Указанное соединение получают известным ацилированием окси- и аминогрупп, т.е. при действии хлорангидрида 1-адамантанкарбоновой кислоты на -амино-6-метил-3 окси-2-этклпи|зидин в толуоле в присутствии .триэтиламина с последующей обработкой полученного основания спиртовым раствором хлористого водорода.

Приме р. Получение гидрохлорида 4-адамантоиламино-З-О-адамантоил-6 метил-2-этилпиридина.

К суспензии 1,52 г (0,01 моль) -амино-6-метил-3-окси-2-этилпиридина в 50 мл сухого долуола при перемеся1вании и прибавляют 2,75 мл сухого триэтиламина. Реакционную массу охлаждают до 20-25 0 и медленно по каплям п|эибавляют раствор 3,S7 (0,02 моль) хлорангидрида 1-адамантанкарбсновой кислоты в 15 мл сухого толуола.

Реакционную массу перемешивают при 25-30®С 4,5 ч. Осадок хлоргидрата триэтиламина отфильтровывают, промывают мл сухого толуола. Толуольный раствор упаривают, остаток растворяют в хлороформеi Хлороформный раствор промывают 20 мл 5 -ного водного раствора щелочи, а затем водой до нейтральной реакции. Сушат б/в сульфатом магния, а затем упаривают досуха. Остаток растворяют в абсолютном этаноле и к полученному раствору прибавляют раствор хлористого водорода до рН 2-3. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром. Выход 2,8 г (5,60). Белые кристаллы с т.пл. 212-21| С (разл., из абсолютного этанола).

Найдено,: С 70,5; Н 7,9, С1 7,М N5,7.

C ffVN OjНС1

Вычислено,%: С 70,2, Н 8,1; С1 6,9, N 5,5.

Полученное соединение обладает выраженным психостимулирующим действием, при этом по силе антикаталептического действия оно значительно превосходит ми)1антан и фенамин при значительно меньшей токсичности. Сравнительные данные показаны в таблице. Таким образом, введение двух адамантоильных групп в производное оксйаминопиридина приводит к созданию биологически активного соединения, имеющего низкую токсичность и обеспечивающего повышение физической работоспособности, снятие каталепсии при паркинсонизме, психостимулирующее действие.

Гидрохлорид Ц-адамантоиламино3-0-адамантоил-6-метил-2-этилпиридин формулы НС1 обладающий психостимулирующей активностью, повышающий физическую работоспособность и имеющий антикаталептическую активность. СП ел :л

1 мг/кг Уровень физической работоспособности (изменение в к 10 мг/кг контролю) 1 мг/кг Спонтанная двигательная активность ( изменений по 10 мг/кг сравнению с контролем) 1 мг/кг Изменения температуры тела, % (по отношению к контролю) 5 млг/кг kQ Антикаталептическая активность (% снятия 100% каталепсии при введении 2 мг/кг трифтазина) Острая суточная токсич3000 мг/кг ность ЛДдд 26 (у ни 4, тзо% енамин 1 мг/кг 10 мг/кг енамин 1 мг/кг 10 мг/кг (угнетение) намин 1 мг/кг идантан 5 мг/кг енамин 13 мг/кг в/бр идантан 270 мг/кг в/бр