Предлагаются новые химические соединения, производные N-адамантиланилина общей формулы I
, где R = o-СН3 (1),
R = м-СF3 (2),
R = n-СООН (3),
R = n-СООС2Н5 (4),
R = n-N(СН3)2 (5), обладающие психостимулирующей и антикаталептической активностью.
Известны производные N-адамантиланилина общей формулы II
R1 = R2 = R3 = R5 = H, R 4 = СН3;
R1 = R2 = R3 = R5 = H, R4 = ОН;
R1 = R2 = R3 = R5 = H, R4 = ОСН3;
R1 = R4 = R3 = R5 = H, R2 = Cl;
R1 = R2 = R4 = R5 = H, R3 = Cl;
R1 = R2 = R3 = R5 = H, R4 = Cl;
R1 = R2 = R3 = R5, R4 = Br, проявляющие психостимулирующую а антикаталептическую активность.
Однако указанные соединения обладают значительно более высокой токсичностью, чем соединения общей формулы I и, следовательно, меньшей широтой терапевтического действия.
Целью изобретения является расширение ассортимента средств воздействия на живой организм.
Поставленная цель достигается указанными соединениями общей формулы I, которые получают путем взаимодействия адамантанона с соответствующим замещенным анилином в условиях реакции Лейкорта.
Введение группы СН3 в о-положение N-(2-адамантил)анилина формулы I снижает по сравнению с соответствующим n-изомером известных соединений II токсичность с 414 до 1240 мг/кг, увеличивает прирост длительности плавания с 85 до 121,9% , однако снижает спонтанную двигательную активность с 125 до 29% , что является полезным при использовании вещества в качестве актопротектора.
Замена группы о-СН3 на м-СF3, несмотря на снижение физической работоспособности, приводит к значительному увеличению спонтанной двигательной активности при низкой токсичности.
Фармакологическое изучение соединений 3 и 4, содержащих группы n-COOH и n-СООС2Н5 в ароматическом ядре, показывает наличие потенциальных психодепримирующих свойств, причем эфирная группировка более сильно уменьшает спонтанную двигательную активность и токсичность.
Соединение 5, содержащее группу n-N(СН3)2, не оказывая выраженного влияния на уровень выносливости и антикаталептической активности, тем не менее значительно увеличивает уровень спонтанной двигательной активности, что сближает его с веществами, обладающими психостимулирующей активностью.
П р и м е р 1. N-(2-Адамантил)-о-толуидин.
К нагретой до 100оС смеси 8,57 г (0,08 моль) о-толуидина и 3,7 г (0,08 моль) 99% -ной муравьиной кислоты прибавляют в течение 20 мин 6 г (0,04 моль) адамантанона и кипятят смесь 6 ч. После охлаждения к реакционной смеси прибавляют 15 мл 15% -ной соляной кислоты, кипятят 1,5 ч, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают три раза эфиром и получают 7,4 (75% ) хлоргидрата N-(2-адамантил)-о-толуидина, т. пл. 197-199оС (из этанола).
Найдено, % : Cl 12,91.
C17H27N HCl
Вычислено, % : Cl 12,76.
П р и м е р 2. N-(2-Адамантил)-n-карбэтоксианилин.
К нагретой до 100оС смеси 12 г (0,08 моль) n-карбэтоксианилина (анестезина) и 3,7 г (0,08 моль) 99% -ной муравьиной кислоты прибавляют в течение 20 мин 6 г (0,04 моль) адамантанона и кипятят 15 ч. После охлаждения к реакционной массе прибавляют 30 мл 15% -ной соляной кислоты и 10 мл этанола и кипятят 1,5 ч. После охлаждения исходный кетон экстрагируют эфиром (3 х 50 мл). Водный кислый раствор насыщают бикарбонатом натрия и экстрагируют эфиром (4 х 80 мл). Эфирный экстракт сушат сульфатом магния, эфир отгоняют и получают 7,2 г (60% ) основания амина, т. пл. 112-114оС (из этанола).
Найдено, % : С 76,28; Н 8,48.
С19Н25NО2
Вычислено, % : С 76,21; Н 8,41.
П р и м е р 3. N-(2-Адамантил)-n-аминобензойная кислота.
Кипятят 1,5 г (0,005 моль) N-(2-адамантил)-n-карбэтоксианилина с 30 мл 15% -ной соляной кислоты в течение 5 ч, после охлаждения отфильтровывают осадок и промывают его эфиром. Получают 1,1 г (80% ) хлоргидрата N-(2-адамантил)-n-аминобензойной кислоты, т. пл. 257-258оС (из этанола).
Найдено, % : Cl 10,06.
С17Н22ClNО2 ˙2Н2О
Вычислено, % : Cl 10,31.
П р и м е р 4. N-(2-Адамантил)- m-трифторметиланилин.
Смесь 19 г (0,08 моль) m-трифторметиланилина, 3,7 г (0,08 моль) 99% -ной муравьиной кислоты и 6 г (0,04 моль) адамантанона кипятят 10 ч при температуре 150-160оС. После охлаждения к реакционной массе прибавляют 20 мл 15% -ной соляной кислоты и кипятят 2 ч, охлаждают, исходный кетон экстрагируют эфиром. Водный раствор насыщают бикарбонатом натрия и экстрагируют эфиром. К высушенному экстракту добавляют спирт, насыщенный хлористым водородом, выпавший осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Выход хлоргидрата 7,8 г (70% ), т. пл. 217-218,5оС (из водного этанола).
Найдено, % : Cl 10,92.
С17Н21СlF3N
Вычислено, % : Cl 10,68.
К суспензии хлоргидрата в воде добавляют бикарбонат натрия до щелочной реакции и экстрагируют эфиром основание амина, т. пл. 72-73оС (из этанола).
Найдено, % : N 4,80.
C17H20F3N.
Вычислено, % : N 4,75.
П р и м е р 5. N-(2-Адамантил)-4-диметиламиноанилин.
Смесь 2,8 г (0,02 моль) свежеперегнанного 4-диметиламиноанилина, 3 мл муравьиной кислоты и 1,5 г (0,01 моль) адамантанона кипятят 6 ч при температуре бани 150оС. После охлаждения смесь подкисляют и экстрагируют эфиром исходный адамантанон. Водный слой обрабатывают углем, уголь отфильтровывают, воду отгоняют досуха, остаток затирают с абсолютным этанолом. После двух перекристаллизаций из этанола получают 1,5 г (44% ) хлоргидрата N-(2-адаманетил)-4-диметиламиноанилина (дигидрат), т. пл. 224-227оС.
Найдено, % : Cl 18,79.
С18Н26N2 ˙2HCl˙ 2H2О
Вычислено, % : Cl 18,69.
Биологическую активность данных соединений изучали в опытах на мышах и крысах. Исследовали влияние соединений 1-5 на уровень физической работоспособности по тесту плавания мышей (температура воды 27оС) с нагрузкой в 10% от массы животного и тесту спонтанной двигательной активности в актометре (15 мин). Изучали антикаталептическую активность по тесту предупреждения развития трифазиновой (2 мг/кг внутрибрюшинно) каталепсии с оценкой результатов в баллах по Morpurgo [1] .
Кроме того, определяли острую суточную токсичность при внутрибрюшинном введении по экспресс-методу [2] .
Изучаемые соединения вводили внутрибрюшинно за 40 мин до опыта мышам в дозе 10 мг/кг, крысам - в дозе 5 мг/кг в виде суспензии с твином. В качестве эталонного препарата использовали фенамин.
Полученные результаты представлены в таблице.
Из данных таблицы следует, что среди соединений имеются вещества с выраженным активирующим влиянием на ЦНС, что проявляется в увеличении уровня спонтанной двигательной активности (соединения 2 и 5), снятия трифтазиновой каталепсии (соединения 1 и 4) и увеличении физической выносливости животных (соединение 1). Значение ЛД50 указанных соединений значительно превосходит ЛД50 для фенамина (ЛД50 для фенамина 13 мг/кг).
Спектр нейротропного действия исследуемых соединений по используемой батарее тестов значительно отличается от такового у фенамина. В частности, соединения 2 и 5 наряду с низкой токсичностью обладают свойствами психостимуляторов без влияния на уровень физической выносливости и антикаталептического действия, что, возможно, говорит об их способности избирательно активировать норадренэргические медиаторные системы.
Действие соединений 1 и 4 ориентировано на дофаминоэргические медиаторные системы, что видно по их способности предупреждать развитие трифтазиновой кателепсии. При этом соединение 1 еще и увеличивает уровень физической работоспособности мышей.
Соединение 3 обладает свойствами вещества психодепримирующего типа действия, что проявляется в снижении уровня спонтанной двигательной активности животных после его введения. Указанное обстоятельство позволяет предполагать наличие среди аналогов N-адамантиланилина веществ с потенциальными свойствами транквилизаторов, нейролептиков или гипноседативных средств, что ранее не было показано.
Таким образом, данные соединения являются перспективными для создания на их основе психотропных лекарственных препаратов широкого спектра нейротропного действия, обладающих низкой токсичностью. (56) Simon P. et al. Сравнение различных тестов для оценки каталепсии у крыс. Therapie, 24, N 6, 985, 1969.
Прозоровский В. Б. и др. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и его ошибки. Фармакология и токсикология, N 4, 497, 1978.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Замещенные N-адамантиланилины, проявляющие психостимулирующую и антикаталептическую активность | 1980 |
|
SU860446A1 |
| 4(3Н)-ПИРИМИДОНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПСИХОСТИМУЛИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ | 1978 |
|
SU772123A1 |
| Гидрохлорид 4-адамантоиламино-3-0-адамантоил-6-метил-2-этил-пиридин, обладающий психостимулирующей активностью, повышающий физическую работоспособность и имеющий антикаталептическую активность | 1982 |
|
SU1055105A1 |
| ОКСИПРОИЗВОДНЫЕ ДИ-(АДАМАНТИЛ)АМИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИКАТАЛЕПТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 1978 |
|
SU731714A1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5[3(4)-R-1-АДАМАНТИЛ]ПИРИМИДИНОВ | 1994 |
|
RU2064930C1 |
| ГИДРОХЛОРИД АДАМАНТ-2-ИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА П-ХЛОРФЕНОКСИУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ТЕРМОПРОТЕКТОРНОЙ И ПСИХОСТИМУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ | 1990 |
|
SU1771186A1 |
| Хлоргидрат N-(2-адамантил)-N-фторанилина, обладающий иммуностимулирующей активностью и повышающий физическую работоспособность | 1979 |
|
SU782313A1 |
| 4(3Н)-ПИРИМИДОНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ | 1978 |
|
SU772122A1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 2-СТИРИЛ-5,5-ДИМЕТИЛ-4(5Н)-ОКСАЗОЛОНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ | 1978 |
|
SU725419A1 |
| ВЕЩЕСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПСИХОСТИМУЛИРУЮЩИМ И АНТИАСТЕНИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ | 1999 |
|
RU2196575C2 |
Замещенные N-адамантиланилины общей формулы
где R = o - CH3, m - CF3, n - COOH, n - COOC2H5, n - N(CH3)2,
проявляющие психостимулирующую и антикаталептическую активность.
