Производные 2-аминоадамантана, проявляющие антикаталептическую активность Советский патент 1977 года по МПК A61K31/13 A61P25/16 

.1 . . , . , -. Иэовретение относится к медицине и кас1д.ется новых соединений, проявля кщих антикаталептическую активность Известно, что 1-аминосц;1амантан рб нладает антикаталептической активностью i . Однако она недостаточно высока. Целью изобретения является получение новых соединений, проявляющих высокую антикатаг.ептическую активность. Производные 2-аминоадамантана, пр являющие антикаталептическую активгность, представляют собой соединени общей формулы где R и Т - водород, алкил или ацил или могут быть также вместе с азотом частями морфолиновой или пипи ридиновой циклических систем. Предлагаег яае соединени получают реакцией адамантанана в муравьино кислоте с соответствуимдими atmnauM, ациламины получают адилированием со- ответствуювднх аминов. Пример 1. Смесь 0,02 г.моля адамантан-2-она, 0,04 г.моля 98%-ной муравьиной кислоты и 0,04 г.моля основания соответствующего амина кипя;тят 5 час (тe 5пepaтypa бани libISO С). К охлажденной смеси прибавляют 10 мл концентрированной соляной; кислоты и смесь кипятят 1 час, после охлаждения экстрагируют эфиром напроpeaгиpoвaвш iй кетон, водный слой подй1елачиБают, продукт реакции Ъкстрагируют эфиром. П р и м е р 2. К 7,2 г формамида прибавляют по каплям раствор 6 г адамантан-2-она в 9 мл 85%-ной-муравьиной кислоты и нагревают смесь 2 часа, постепенно поднимая температуру бани до 180°С. Охлажденную реакционную смесь подкисляют до рН 2-3 соляной кислотой, экстрагируют эфиром, через высушенный эфирный экстракт пропускают хлористый водород, осадок отфильтровывают, фильтрат -упаривают досуха и получают соединение 9 (см.таблицу). Пример 3. К раствору 2,5 г 2-амидоадамантана в 15 мл толуола прибавляют по каплям раствор хлористоГО ацетила (2 г) в 5 мл толуола, кипятят 3 часа и отфильтровывают 2-(N-ацетиламино)адамантан. АнаЯогично получают 2-(N-бензоиламино)адамантан при действии хлористого бензоила на амин. Пример 4. к раствору 3 г 2-аминоадамантана в 20 мл этанола пр бавляют по каплям 4,3 г этилового эфира хлоругольной кислоты при 15- . После прибавления половины эф ра начинают прибавлять одновременно с ним по каплям раствор 2 г соды в 10 мл воды, перемешивают 30 мин и ос док отфильтровывают. Получают 1-{2-адамантил)уретан. Физиологическую активность производных 2-аминоадамантана определяют в эксперименте на кишах и крысах по;. их способности устранять экспериментальную каталепсию (акинато-ригидный синдром). Экспериментальную каталепсию воспроизводят внутрибрюшинным введением нейролептика трифта зина и синтетического аналога резерпина-тетрабеназина. Изучение антикаталептической активности 2-аминоадамантана и его про изводных проводят в рравнении с l-aM ноадамантаном. После введения трифтазина в дозе, вызывающей каталепсию у 95% животных (1,5 мг/кг), развитие каталепсии у мышей и крыс достигает максимума через 4 часа и стойко сохраняется длительное время. Критерием наличия катёшепсии является сохранение животным неудобного положения на протяжеНИИ 2 минут. Для определения интенсивности антикаталептического действ и активности соединений используют м тод параллельных стенок. Исследуемые препараты вводят внут рибрюшинно за 30 мин до введения три фтазина в нарастаквдей градации доз. Антикаталептическое действие веществ оценивают через 0,5;1 2гЗ;4и5 часов после введения трифтазина. Ан тикаталептическое действие препарато учитывают в альтернативной форме с вычислением 50%-ных эффективных доз по методу Литчфилда и Уилкоксона (дозы, устраняющей каталепсию у 50% животных) . nRgQ рассчитывают на 4-х часовой интервал. Тетрабеназин после его введения в дозе (6,0 мг/кг) внутрибрюшинно вызывает развитие стойкой, каталепсии у животных уже через 30 мин с сохранением ее на протяжении 8 час. Выраженность каталепсии и антикаталептической активности веществ определяют по бальной системе оценок. Максимальное проявление каталепсии у одного животного соответствует оценке в 3 балла и состоит из 4-х положительHfcjx проб. В опыте используют группы из 4-х животных. Максимальная выраженность каталепсии для группы из 4-х |крыс 12 баллам. Антикаталептическую активность определяют по степени, редукции фегомена в баллах Определение острой токсичности; вещества проводят в опытах на мышах при постоянной температуре окружающей среды с использованием однократного внутрибрюшинного введения веществ. Экспериментальные данные обрабатывают статистически с вычислением 50%-ных детальных доз (ЛД JQ) по методу Литчфилда и Уилкоксона. Все производные 2-аминоадамантана в дозах, составляющих 1/5-1/20 от ЛД5О, ( смертельная доза) , способна устранять проявление каталепсии у мышей, вызванной трифтазином, что характеризует выраженную специфическую активность их по этому виду действия. :., - , ;- . : Аналогичное данные были получены в опытах на крысах. При сопоставлении этих веществ с 1-аминоадамантаном по их 50%-ным эффективным дозам можно видеть, что по активности они не уступают ему, а многие из них обладают значительно большей активностью и имеют большую терапевтическую широту. Предлагаемые соединения обладают также способностью предупреждать развитие каталепсии, вызванной тетрабеназином. В таблице приведены физико-химические свойства производных 2-аминоадамантана

o cri

ts

n ptr

e ел

riH iH rOO 1Л iO

to

CO

tc « я a

p«

m к ля

ш и

a: и

а

« и

м

и

ffi иж

м о

м

и и

о

ш о

с.

IT)

с

«О Л

(N

Формула изЪбретения

Производные 2- и1ШНоадамантана общей формулы

где R и if - водород, алкил или ацил Hjjji Jr и Й могут быть также вместе с азотом с частями морфолиновой или пипиридиноврй циклических систем проявляющие антикатешептическую активность

Источники информации, принятые во внимание при экспертяэе

1.бсИжс|Ь-Т1.в. Зт-ап .А 94j С.85, 1969. ;