Способ получения 1,3-диоксановых эфиров в виде рацемата или оптически активной формы или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1990 года по МПК C07D319/06 A61K31/357 A61P7/02 

Изобретение относится к способу получения новых соединений - 1,3-ди- оксановкх эфиров в виде рацемата или оптически активной формы или их фармацевтически приемлемых солей, которые являются антагонистами одного или нескольких действий тромбаксана А г (ТХА).

Цель изобретения получение новых производных 1,3-диоксановых эфи- ров, обладающих повьппенной биологической активностью в качестве антагониста

Способ иллюстрируется следующими примерами

Пример 1. Раствор 1,80 г 5(Z),4,5-цис Т-2-метоксиметил- -4-метоксифеннп-1,3-диоксан-5-ил/- -гептеновой кислоты в 4 мл сухого 1 г, 3-диметил 3,4,5, 6-тетрагидро-2- -/1Н/-пиримидинона (ДМП) добавляют

10

Смесь промывают 4 порциями по 75 мл воды и 2 порциями по 75 мл насыщенного рассола, сушат над сульфатом магния и вьшариваюто Полученный мас- лоподобный продукт очищают быстрой хроматографической обработкой, элю- ируя смесью толуола с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 60:40:2, в результате чего в виде бесцветного маслоподобного продукта получают 5 (г)-эритро-9- -окси-8-оксиметил-9-о-метоксифенил- -5-ноненовую кислоту, которая пос-/ 1 Н/-пиримидинена AUua.Dji«iui--

В перемешиваемый раствор 2,47 г тио- 15 епенно кристаллизуется с получени, 1ТИЛП,,j Я ЛП Г гпрпппгп nnonVKTa (А) с

Э|Токс1-ща натрия в 50 мл сухого ДМП при 83°С в токе аргона. Смесь пере- м ешивают в течение 2 ч, охлаждают до кюмнатной температуры и выливают в 150 мл смеси воды со льдом. Затем В1одную смееь промывают двумя порция- йи по 75 мл дихлорметана, подкисля- KJT до величины рН 4 2 М соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 100 мл ди- этилового эфира. Эти экстракты про- мьшают -последовательно 3 порциями по 50 мл воды и 50 мл насиненного рассола, а затем сушат над сульфатом магния и выпаривают В результате - быстрой хроматографической обработки остатка, элюируя смесью толуола с этилацетатом и уксусной кислоты в объемном соотношении 75:25:0,2, S виде бледно-желтого маслоподобного продукта получают 1,01 г 5 (Z)-7- - ,,4,5-цис 3-4-о-оксифенил-2-меток- симетил-1,3-диоксан-5-ил/-гептено- ой кНСлотыо

ЯМР-спектрограмма: 1,63 (ЗН, м.); 1,87 Ы, м.);2,00 (2Н, к., 7 Гц); 2,28 (2Н, т,, 7 Гц); 2,62 (1Н, м.); 3,45 (ЗН, Се); 3,60 (2Н, м.); 3,93 (1Н, д.м. 12,0 Гц); 4,14 (1Н, дд, 12,1 Гц); 4,94 (1Н, т., 5 Гц); 5,25 (1Н, д., 2 Гц); 5,34 (2Н, м.); 6,90 (ЗН, м.); 7,17 (1Н, м.); м/е 350

(м ).

Необходимые исходные материалы , получают следующим образом о

(I) Раствор, содержащий 5 (Z)-7- (2,2-диметил-4-о-метоксифенш1-1,3- -диоксан-цис-5-ил)-гептеновую кислоту (10,0 г), 33 мл воды и 0,5 мл 2 М соляной кислоты в 267 мл тетра- гидрофурана, выдерживают при 60-70 С в течение 2 ч. Затем растворитель выпарршают. Полученный остаток разбавляют 350 мл дизтилового эфира.

20

25

30

35

ем 8,40 г твердого продукта (А) с т. пло 79-80 С;

ЯМР-спектрограмма (400 мгГц); 1,66 (2Н, м.); 1,90 (1Н, м.); 2,08 (ЗН, мЛ; 2,32 (ЗН, м.); 3,69 (2Н, м.); 3,82 (ЗН, с.); 5,22 (1Н, д., 4 Гц); 5,37 (2Н, Мс); 6,88 (1Н, д., 8 Гц); 6,98 (1Н, 7 Гц); 7,25 (1Н, м.); 7,43 (1Н, ддо, 7-,2 Гц).

(II) Раствор, содержащий 7,70 г продукта Аи 10 мл этилацетата в 25 мл диэтилового эфира, обрабатьша ют при охлажденным льдом эфирнь раствором диазометана до закреплени желтой окраски. Затем раствор обра батывают 0,2 мл уксусной кислоты и растворитель выпаривают в вакууме. Остаточный маслоподобный продукт оч щают быстрой хроматографической обработкой, элюируя смесью 45 об.% этилацетата с гексаном, получая в виде бесцветного маслоподобного про дукта (Б) 7,83 г метил-6(г)эритро-9 -окси-8-оксиметил-9-о-метоксифенил- -5-ноненоата;

ЯМР-спектрограмма (400 мгГц): 1,74 (2Н, мЛ; 1,89 (1Н, м.); 2,05 (ЗН, м.); 2,30 (ЗН, мЛ; 2,47 (1Н, М.С.); 3,13 (Н, д., 4 Гц); 3,66 (ЗН, Со); 3,68 (2Н, м.); (ЗН, сЛ; 5,21 (1Н, д„, 4 Гц); 5,37 (2Н м.); 6,88 (1Н, д., 7 Гц); 6,99 (1Н т., 7 Гц); 7,2 (1Н, Мо); 7,43 (1Н, ДД, 7,2 Гц).

50(III) Перемещиваемый раствор

3,0 г продукта с 20 мг п-толуолсул фокислоты и 10 мл 1,2,2-триметокси этана выдерживают при 90 С в течен 3 ч. Охлажденную реакционную смесь

55 разбавляют 50 мл диэтилового эфира и последовательно промьшают 3 порц ями по 20 мл 5%-ного (мае./объем) раствора бикарбоната натрия, 10 мл

40

45

Смесь промывают 4 порциями по 75 мл воды и 2 порциями по 75 мл насыщенного рассола, сушат над сульфатом магния и вьшариваюто Полученный мас- лоподобный продукт очищают быстрой хроматографической обработкой, элю- ируя смесью толуола с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 60:40:2, в результате чего в виде бесцветного маслоподобного продукта получают 5 (г)-эритро-9- -окси-8-оксиметил-9-о-метоксифенил- -5-ноненовую кислоту, которая пос--

5 епенно кристаллизуется с получени,,j Я ЛП Г гпрпппгп nnonVKTa (А) с

0

5

0

35

ем 8,40 г твердого продукта (А) с т. пло 79-80 С;

ЯМР-спектрограмма (400 мгГц); 1,66 (2Н, м.); 1,90 (1Н, м.); 2,08 (ЗН, мЛ; 2,32 (ЗН, м.); 3,69 (2Н, м.); 3,82 (ЗН, с.); 5,22 (1Н, д., 4 Гц); 5,37 (2Н, Мс); 6,88 (1Н, д., 8 Гц); 6,98 (1Н, 7 Гц); 7,25 (1Н, м.); 7,43 (1Н, ддо, 7-,2 Гц).

(II) Раствор, содержащий 7,70 г продукта Аи 10 мл этилацетата в 25 мл диэтилового эфира, обрабатьша- ют при охлажденным льдом эфирньм раствором диазометана до закрепления желтой окраски. Затем раствор обрабатывают 0,2 мл уксусной кислоты и растворитель выпаривают в вакууме. Остаточный маслоподобный продукт очищают быстрой хроматографической обработкой, элюируя смесью 45 об.% этилацетата с гексаном, получая в виде бесцветного маслоподобного продукта (Б) 7,83 г метил-6(г)эритро-9- -окси-8-оксиметил-9-о-метоксифенил- -5-ноненоата;

ЯМР-спектрограмма (400 мгГц): 1,74 (2Н, мЛ; 1,89 (1Н, м.); 2,05 (ЗН, м.); 2,30 (ЗН, мЛ; 2,47 (1Н, М.С.); 3,13 (Н, д., 4 Гц); 3,66 (ЗН, Со); 3,68 (2Н, м.); (ЗН, сЛ; 5,21 (1Н, д„, 4 Гц); 5,37 (2Н, м.); 6,88 (1Н, д., 7 Гц); 6,99 (1Н, т., 7 Гц); 7,2 (1Н, Мо); 7,43 (1Н, ДД, 7,2 Гц).

40

45

50(III) Перемещиваемый раствор

3,0 г продукта с 20 мг п-толуолсуль фокислоты и 10 мл 1,2,2-триметокси- этана выдерживают при 90 С в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь

55 разбавляют 50 мл диэтилового эфира и последовательно промьшают 3 порциями по 20 мл 5%-ного (мае./объем) раствора бикарбоната натрия, 10 мл

20

25

воды и 10 мл насьш{енного рассола, а затем сушат над сульфатом магния и выпаривают. Быстрая хроматографичес- кая обработка остатка с элюированием смесью 15 об„% этилацетата с гекса- ном позволяет получить в виде бледно- желтого маслоподобного продукта (D) 2 50 г метил-5(г)-7-/Г2,4,5-цис 2 - ме- токсиметил-4-о-метоксифенил-1,3-ди- оксан-5-ил /-гептаноата.

ЯМР-спектрограмма: 1,60 (ЗН, м,); 1,83 (1Н, м.)} 1,93 (2И, т., 7 Гц); 2,22 (2Н, т., 7 Гц); 2,38 (1Н, м,); 3,46 (ЗН, с.); 3,58 (2Н, д., 4 Гц); 3,65 (ЗН, сО; 3,80 (ЗН, с.); 3,96 (1Н, д.м.., 12 Гц); 4,09 (1Н, дд,, 12,1 Гц); 4,98 (1Н, т., 4 Гц); 5,22 (1Н, д., 2 Гц); 5,25 (2Н, м.); 6,83 (1Н, ш„д„, 7 Гц); 6,96 (IH, ш,т., 7 Гц); 7,24 (1Н, т.д., 7,15 Гц); 7,41 (1Н, дд„, 7,15 Гц).

(IV) 20 мл 2 М раствора гидрата окиси калия добавляют перемешиваемый раствор 2,50 г продукта D в 250 мл метанола. По истечении 20 ч добавляют 400 мл воды. Смесь промьшают 100 мл диэтилового эфира, затем подкисляют до рН 4 2 М соляной кислотой и подвергают экстракционной обра- ЗО ботке дополнительными 3 порциями по- 150 мл диэтилового эфира. Экстракты промьшают 2 порциями по 50 мл насыщенного рассола, сушат над сульфатом магния и выпаривают„ В результате быстрой хроматографической обработки остатка, элюируют смесью толуола с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 75:25:0,2, в виде бледно-желтого маслоподобного продукта получают 2,05 г 5(Z), 4,5-цис,1-2-метоксиметил-4-о-метокси- фенил-1,3-диоксан-5-ил /-гептановой ислоты.

ЯМР-спектрограмма: 1,60 (ЗН, м.); 1,83 (1Н, м.); 1,97 (2Н, м.); 2,26 (2Н, т„, 17 Гц); 2,43 (1Н, м„); ,46 (ЗН, с.); 3,60 (2Н, м); 3,80 (ЗН, с,); 3,96 (1Н, д„к,, 12 Гц); ,09 (IH, дд,, 12 Гц); 4,98 (1Н, т., Гц); 5,23 (1Н, д„, 2 Гц); 5,27 (2Н, мО; 6,84 (1Н, дд 7,1 Гц); ,97 (1Н, т.д., 7,1 Гц); 7,23 (1Н, .д., 7,1,5 Гц); 7,40 (1Н, дд., 7, ,5 Гц).

Пример 2. Раствор 740 мг (Z)-6-/ 2,4,5-цис ,2-метоксиметил- 4-о-метоксифенил-1,3-диоксан-5-ил /- гексеновой кислоты в 5 мЛ сухого

35

40

45

50

55

- 2

10

15

20

25

ЗО 35

40

45

50

5

ДМП добавляют в перемеш1шаемый раствор 1,008 г тиоэтоксида в 25 мл сухого ДМП при 85 С в токе аргона. По истечении 3 ч при реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в J 50 мл смеси воды со льдом. Водную смесь промьюают 3 порциями по 100 мл дихлорметана, подкисляют до рН 5 2 М соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 40 мл диэтилового эфира. Эти экстракты последовательно промьюают 15 мл воды и 15 мл насьщен- ного рассола, после чего сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. В результате быстрой хро- матографнческой обработки остатка, элюируя смесью толуола с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 70:30:0,2,в виде желтого маслоподобного продукта получают 329 мг 4(г),4,5-цис -4-о- -оксифенил-2-метоксиметил-1,3-диок- сан-5-ил/-гексеновой кислоты,- которая медленно кристаллизуется в образованием твердого продукта с То пл. 103-104°С.

ЯМР-спектрограмма: 1,72 (1Н, Мо); 1,90 (1Н, м.); 2,33 (1Н, м,); 2,67 (1Н, м.); 3.44 (1Н, с.); 3,59 (2Н, Д., 4 Гц); 3,94 (1Н, д,м., 12 Гц); 4,16 (1Н, дд., 12,1 Гц); 4,93 (1Н, т., 4 Гц); 5,26 (1Н, д., 2 Гц); 5,27 (1Н, мО; 5,43 (1Н, м.); 6,89 (ЗН, ,м.)| 7,16 (1Н, м.); т/е 336 (1-Г). Необходимые исходные материалы получают следующим образом.

(I) Раствор 15,8 г (4-о-метокси- фенил-2,2-диметил-1,3-диоксан-цис- -5-Ш1)-ацетальдегида .в 75 мл ТГФ в токе аргона добавляют в перемешиваемый и охлаждаемый льдом раствор продукта, полученного из 51,48 г (3-кар- боксипропил)-трифенилфосфонийброми- да и 26,86 г калий-трет -бутоксида в 400 мл сухого ТГФ. Смесь перемешивают в течение 15 мин при 4 с, а затем в течение 1,5 ч при комнатной температуре, после чего ее выливают в 1 л смеси воды со льдом. Приготовленную смесь промьшают 2 порциями по 250 мл смеси 50 об.% диэтилового эфира с гексаном, удалив массу нейтрального материала. Водную фазу подкисляют до рН 5 уксусной кислотой и подвергают экстракционной обработке 4 порциями по 300 мл диэтилового эфира. Экстракты последовательно промьшагот 3 ПОР1ЩЯМИ по 150 мл воды и 2 порциями по 100 мл насъщенного рассола, а затем сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают быстрой хроматографичёской обработкой, элюируя смесью толуола с этил- ацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 80:20:2 Полученный твердый материал кристаллизуют из смеси 10 об,% этилацетата с гекссшом (250 мл), в резушэтате чего получают 13,0 г 4(г)6--(4-о-метоксифенил- -2,2-диметил-1,З-диоксан-цис-5-ил)- -гексеновой кислоты, продукта (А),

с То пло gg-ioi c,

ЯМР Спектрограмма: 1,52 (ЗН, с„); 1,54 (1Н, м.); 1,56 (ЗН., о.); 1,80 (1Н, м.); 2,28 (4Н, Мо); 2,49 (1Н, Мо); 3,77 (1Н, дд„, 11,1 Гц); 3,82 (ЗН., с.);-4,16 (1Н, д., м„ 11 Гц); 5,28 (2Н, м.): 5,45 (1Н„ д., 2 Гц); 6,83 (111, дд,., 7,1 Гц); 6,97 (1Н, т„, До, 7,1 Гц); 7,22.(1Н, т,, д, 8,1 Гц); 7,48 (1И, д„, м„, 8 Гц). (II) Раствор 4,20 гпродуктаАв смеси 12 мл воды, 0,5 мл 2 М соляной кислоты и 40 мл ТГФ нагревают при перемешивании до То бО-70°Со По истечении 2 ч смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 100 мл водыс Водную смесь подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 50 мл диэтилового эфира. Объединенные экстракты последовательно промывают 2 порциями по 40 мл воды и 40 мл насьш1енного рассола, а затем сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением в виде бес1;ветного масло- подобног.о продукта (В) 3,80 г 4(2)- -эритро-8-окси-7 оксиметил-8-о-ме- токсифенил-4-октеновой . кислоты.

51МР-спектрограмма: 1,95 (1Н, м.); 2,11 (1Н, м.); 2,37 (5Н, м.); 3,67 (2Н, м.); 3,83 (ЗН, сЛ; 4,84 (ЗИ, ш); 5,22 (1Н, До, 4 Гц); 5,38 (2Н, м.); 6,88 (1Н, ШоД., 7 Гц); 6,98 (1Н ШсТ., 7. Гц); 7,25 (1Н, То, д., 7, 1,5 Гц); 7,42 (1Н, д., д 7, 1 ,5 Гц) .

(III) Раствор 3,70 г продукта В в 65 мл ДИЭТ1-ШОВОГО эфира обработали при 0-4°С охлаждаемым льдом эфирным раствором диазометана до устойчивой желтой окраски. Затем добавляют О, 2м у1 :сусной кисл оты и выпаривают растворитель В результате быстрой хроматографичёской обработки остатка, элюируя смесью этилацетата с гексаном в

0

5

0

5

0

45

50

55

объемном соотношении 45:55, в виде бесцветного маслоподобного продукта (С) получили 3,00 г метил-4(г)-эрит- ро-8-окси-7-оксиметил-8-о-метоксифе- нил-4-октеноата.

ЯМР-спектрограмма: 1,90 (1Н, м.); 2,10 (1Н, м,,); 2,36 (бН, м.); 3,20 (1П, ш„); 3,66 (ЗН, Со); 3,67 (2Н, м.); 3,83 (ЗН, с.); 5,23 (1Н, д., 5 Гц); 5,35 (2Н, м.); 6,87 (1Н, ЩоД., 8 Гц); 6,98 (1Н, ШоТ, 7 Гц); 7,24 (1Н, Тод., 8, 2 Гц); 7,45 (1Н, До, д, 7,2 Гц),

(IV) Перемешиваемый раствор, содержащий 1,5 г продукта С, 10 мг п-толуолсульфокислоты и 5 мл 1,1,2- -триметоксиэтана вьщерживают при 90°С в течение 3 ч„ Охлажденную реакционную смесь разбавляют 50 мл диэтилового эфира, а затем последовательно промьюают 5%-ным (мае,/объем) раствором бикарбоната натрия (3 порции по 20 мл), 1 О мл воды и 10 мл насыщенного рассола, после чего сушат над сульфатом магния и выпаривают. В результате быстрой хроматографичёской обработки остаточного маслоподобного материала, элюируя смесью этилацетата с гексаном в объемном соотношении 15:85, в виде бледно-желтого маслоподобного продукта (D) получают 865 мг метил-4(7),4,5-цис -2- -метоксиметил-4-о -метоксифенил-1,3- -диоксан-5-ил /-гексеноата.

ЯМР-спектрограмма: 1,60 (1Н, Мо); 1,87 (1Н, м.); 2,24 (4Н, Мо); 2,45 (1Н, м.); 3,44 (3,44 ЗН, с.); 3,58 (2Н, д,, 4 Гц); 3,64 (ЗН, Со); 3,80 (ЗН, с.); 3,96 (1Н, д., м., 12 Гц); 4,08 (1Н, д., д,д., 12,1 Гц); 4,98 (1Н, То, 4 Гц); 5,23 (1Н, д,, 2 Гц); 5,27 (2Н, м„); 6,83 (1Н, щ.д., 7 Гц); 6,96 (1Н, т., д., 7,1 Гц); 7,23 (1Н, т., д., 1,5 Гц); 7,42 (1Н, д., До, 7 ,1 ,5 Гц).

(V) Перемешиваемый раствор 865 мг продукта D в 70 мл метанола подвергают гидролизу при комнатной темпераг туре с использованием 7,0мл 2 М гидрата окиси калия в течение 4 Чо С применением процедуры обработки, аналогичной той, что описана в примере I (IV), в виде бесцветного маслоподобного продукта получают 740 мг 4(Z)-6- ,ft,5-цис Т-2-метоксиметил- -4-о-метоксифенил-1,3-диоксан-5-ил /- -1.о4Г1 яновой кислоты.

ЯМР-спектрограмма: 1,60 (IH, м,) 1,88 (IH, м.); 2,27 (4Н, м.); 2,48 (Н, м.); 3,44 (ЗН, с„); 3,59 (2Н, Д., 4 Гц); 3,80 (ЗН, с.); 3,96 (1Н, До, м., 12 Гц); 4,09 (1Н, д., д,, 12, 1 Гц); 4,98 (1Н, т, 4 Гц); 5,2 (1Н, д., 2 Гц); 5,29 (2Н, NU); 6.83 (Н, ш,д„, 7 Гц); 6,96 (1Н, т.д., 7,1 Гц); 7,23 (1Н, т.д., 1,5 Гц); 7,42 (1Н, д., д., 7, 1,5 Гц).

Пример 3 о Перемешиваемый раствор 990 мг 4(Z)-6-/t2,4,5-UHcJ- -Г2-ЭТОКСИЭТИЛ j-4-о-метоксифенил- -1 ,3-диоксан-5-ил /--гексеновой кислоты, продукта (А), в 3 мл сухого ТГФ в токе аргона при обрабатывают раствором дифенилфосфида лития (приготовленным с использованием 1,59 г хлордифенилфосфина и 202 мг металлического лития в 10 мл сухого ТГФ) „ Эту смесь перемешивают в. течение 5 мин при 4 С и в течение 3 ч при , а затем ее охлаждают до 10°С и вьтивают в 50 мл смеси воды со льдом. Водную смесь промьшают 2 порциями по 20 мл диэтилового эфира, подкисляют до рН 5 уксусной кислотой и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 30 мл диэтилового эфира. Затем экстракты последовательно промьшают 20 мл воды и 20 мл насыщенного рассола, после чего сушат над сульфатом магния и выпаривают. В результате быстрой хрома- тографической обработки остатка, элю ируя смесью толуола с этилацетатом и уксусной кислоты в объемном соотношении 75:25:0,2, в виде бледно- желтого маслоподобного остатка йо- -лучают 426 мг 4(2)-6-/С2,4,5-цисJ- -2- 2-этоксиэтил 4-о-оксифенил-1,3- -диоксан-5-ил /-гексеновой кислоты. ЯМР-спектрограмма: 1,21 (ЗН т 7 Гц); 1,64 (IH, м.); 1,88 (1Н, м.) ; 2,03 (2Н, м.); 2,33 (4Н, м.); 2,66 (IH, м.); 3,51 (2Н, к., 7 Гц); 3,60 (2Н, м.); 3,90 (1Н, д., м., 12 Гц); 4,09 (1Н, д., д., 12, 1,5 Гц); 4,92 ОН,.т., 4,5 Гц); 5,20 (IH, д., 2 Гц); 5,28 (1Н, м.); 5,43 (1Н); 6,87 (ЗН, м.); 7,17 (1Н, т.д., 7,1,5 Гц); т/е 382 (М% Ш), 365 ( н) .

Необходимый ИСХОД11ЫЙ материал (А) получают в соответствии с процедурой, аналогичной вышеизложенной в 2 (IV), (V). Так, например, в соответствии с процедурой примера 2 (IV) с использованием в качестве исход

; 3

10

20

ного материала 1, 1, 3-триэтоксипро- пана вместо 1,1, 2-триметоксиэтана с достижением 62%-ного выхода в ви- де бледно-желтого маслоподобного продхтста получают метил-4(г)-6-/С2 4,5-циc -2-Г2-этoкcиэтил-4-o-мeтoк- cифeн ш-l ,3-диоксан-5-ил/гексеноата.

ЯМР-спектрограмма: 1,20 (ЗН, 0 7 Гц); 1,59 (1Н, м,); 1,84 (1Н, м.); 2,04 (2Н, м.); 2,26 (4Н, м.); 2,43 (1Н, мО; 3,49 (2Н, к., 7 Гц); 3,61 (2Н, т., 7 Гц); 3,64 (ЗН, с.); 3,80 (ЗН, с.); 3,92 (1Н, А., м., 12 Гц); ,,; 4,02 (Н, д.д., 12, 1 Гц); 4,92 (1Н, т., 5 Гц); 5,18 (ГН, д., 2 Гц); 5,25 (2Н, м.); 6,83 (1Н, ш.д., 7 Гц); 6,97 (1Н, д.д., 7,1 Гц); 7,23 (1Н, т.д., 7,1,5 Гц); 7,43 (1Н, т.д., 6, 1 ,5 Гц) .

Затем этот сложный эфир гвдроли- зуют в соответствии с процедурой примера 2 (V), в результате чего в виде бесцветного маслоподобного про- 25 Дукта с достижением 95%-ного выхода получают требуемую кислоту (А);

ЯМР-спектрограмма: 1,18 (ЗН, т., 7 Гц); 1,57 (1Н, м.); 1,85 (IH, м.); 2,02 (2Н, м.); 2,27 (4Н, м.); 2,47 30 ( 0; 3,48 (2Н, к., 7 Гц); 3,61 (2Н, т, 7 Гц); 3,80 (ЗН, с); 3,91 (1Н, Д.М., 12 Гц); 4,03 (1Н, ш.д., 12 Гц); 4,92 (IH, т., 5 Гц); 5,18 (Ш, д,, 2 Гц); 5,29 (2Н, м.); 6,83 (1Н, Ш.Д., 7 Гц); 6,97 (1Н, ш.т, 7 Гц); 7,23 (1Н, т,, д., 7, 1,5 Гц); 7,43 (1Н, д„, д., 7, 1,5 Гц).

Пример 4. Перемешиваемый раствор 0,50 г 4(Z)-6-/C2,4, 5-цис J-2- -циклогексилоксго1етил-4-о-метокси- фени:--1 ,3-диоксан-5-Ш1/-гексеновой кислоты в 3 мл сухого ТГФ в токе аргона обрабатьшают раствором дифе- - нилфосфида лития (приготовленным с использованием 0,99 г хлорфенилфос- фина и 0,13 г металлического лития в 5 мл сухого ТГФ). Смесь перемешивают в течение 5 мин при 4°С, затем в течение 3 ч при 50°С, охлаждают до 10 С и выливают в 50 мл смеси воды со льдом. Боднуто смесь промьшают 3 порциями по 20 мл диэтилового эфира, подкисляют до рН 5 уксусной кислотой и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 25 мл ди- 5 этилового эфира. Экстракты промьюают последовательно 3 порциями по 20 мл воды и 20 мл насыденного рассола, а затем сушат над сульфатом магния и

40

выпаривают. Остаток очищают )КХ, элюи- руя смесью гексаиа с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 80:20:1, в резул1:.тате чего в виде прозрачного маслоподобного про.дукта получают 4(г)-6-/Г2,4,,5-цис 2- -циклогексилоксиметил-4-о-оксифенил- -1 ,3-диоксан-5-ил/-гексеновую кислоту, которая медленно кристаллизуется с образованием 0,44 г твердого

: продукта с То пло 91-93 С о

ЯМР-спектрограмма: 1,28 (5Н, м.) 1 ,52 (1Н, м.); 1,73 (ЗН, м); 1,92 (ЗН, Мо); 2,32 (4Н, Мо); 2,66 (1Н,

м.); 3,33 (1н, N,); 3,65 (2н, д..

4 Гц); 3,92 (1Н, д., м. 4,14 (1Н,, д., д.

11 Гц);

11, 1 Гц); 4,92 (1Н, То, 4 Гц); 5,26 (Н, д„, 2 Гц); 5,27 (1Н, м„); 5,44 (1Н, м.); 6,88 (ЗН, Мо); 7,16 (1Ы, То, д., 7, 1,5 Гц); 8,50 (2Н,- ш); т/е 422 (M+ig , 405 ().

Необходимые исходные материалы получают .следующим образом о

(I) 11,00 г циклогексанола постепенно в течение. 2 ч добавляют в перемешиваемую суспензию 4,80 г гидри- да натрия в виде 50%-ной дисперсии; в масле в 100 мл сухого ДМП при в токе аргона Эту смесь перемешивают в течение дополнительных 30 мин, а затем охлаждают до 5 С и обраба- тьшагот 16,9 г 2-бром-1,1-диметокси- этана, Перем-ешивание продолжают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливают в 250 мл смеси воды со льдом. Водную смесь подвергают экстракцио нной обработке 4 порциями Диэтилового эфира по 100 мл. Объединенные экстракты, промьтают -последовательно 3 порциями по 100 мл воды и 100 мл наськденного рассола, а затем сушат над сульфатом магния и выпаривают, В результате быстрой хро- матографической обработки остатка, эл:оируя последовательно гексаном:,, . смесью 5 об.% этилацетата с гексаном и смесью 10 обо% этилацетата с гексаном, в виде маслоподобного продукта (А) получают 7,32 г 2-циклогексилок- СИ-),, 1 - диметоксиэтана. Этот последний используют без предварительной дополнительной очистки

Образец перегнали в вакууме (по принципу из колбы в колбу).

ЯМР--епектрограмма: 1,29 (5Н, м.); 1,55 (1Н, м,); 1 ,76 (2Н, м„); 1,92 (2Н. м„); 3,27 (1И, м.); 3,40 (6Н„

0

5

0

5

0

5

0

5

5 Гц); 4,48 (1Н,

с.); 3,50 (2Н, д. т., 5 Гц).

(II)Перемешиваемую смесь 1,40 г 4(Z)-3pHTpo-8 oKCH-7-oKCHMeTHn-8-o- -метоксифенил-4-октеновой кислоты с 5 мг п-толуолсульфокислоты и 5,40 г продукта А выдерживают при температуре 100 С в течение 4 ч о Раствор охлаждают, добавляют в него 10 мл метанола и смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Далее в смесь добавляют 1,40 г триэтилп амина и выпаривают растворитель. Остаток очищают, элюируя смесью 15 об.% этилацетата с гексаном, в результате чего получают 0,97 г метил-4-(Е)- ,4,5-дис 7 2-циклогексилокси- метил-4-о-метоксифенил-1,3-диоксан- -5-ил /-гексеноата в виде маслоподоб- ного продукта (В).

(III)Раствор 0,97 г сложного эфира В в 50 мл метанола гидролизуют с использованием 7 мл 2 М гидрата окиси калия в течение 18 Ч в соответствии с общей процедурой, описанной

в примере 2, ч. (V)„ После ЖХ сырого продукта, элюируя смесью гекса- на с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 75:25:1, в виде маслоподобного прозрачного продукта получили 0,72 г 4(Z)-6-/C2, 4,5-цис -2-циклогексилоксиметил-4- о-метоксифенил-1,3-диоксан-5-ил/- -гексеновой кислоты

. 5ШР-спектрограмма: 1,26 (5Н, м.); 1,63 (4Н, м.); 1,94 (ЗН, Мо); 2,27 (4Н, м.); 2,47 (1Н, Мо); 3,34 (1Н, м,); 3,66 (2Н, д., 4 Гц); 3,80 (ЗН, с.); 3,95 (1Н, До, м., 11 Гц); 4,08 (1Н, ШоД., 12 Гц); 4,94 (1Н, т., . 4 Гц); 5,21 (ГН, д, 2 Гц); 5,27 (2Н, Мо); 6,83 (1Н, ШоД., 7); 6,96 (1Н, ШоТо, 7 Гц); 7,23 (1Н, ТоД, 7, 1,5 Гц); 7,40 (1Н, До, д., 7, I Гц).

Пример 5„В соответствии с процедурой, аналогичной вьшгеизложен- ной в примере 4, но с использованием в качестве исходного материала 4 (Z) ,4,5-цис 3-4-о-метоксифенил- -2-феноксиметил-1,3-диоксан-5-ил /- -бензойной кислоты в виде липкого твердого продукта с достижением 75%-ного выхода получают 4(Z)-6-/r2, 4,5-цис -4-о-оксифенил-2-феноксиме- тил-1,3-диоксаи-5-ил/-гексеновую кислоту.

ЯМР-спектрограмма: 1,77 (1Н, м.); 1,92 (1Н, Мо); 2,31 (4Н, м.); 2,68

13

(IH, M .); 4,00 (IH, д., M., 1 Гц); 4,16 (2H, д., 4 Гц); 4,19 (IH, т.д., П Гц); 5,16 (1Н, т., 4 Гц); 5,31 (1Н. д., 2 Гц); 5,36 (2К, м„); 6,50 (1Н, м,); 6,92 (6Н, м„); 7,16 ()Н, т.д., 7, 1,5 Гц); 7,29 (2Н, м.); т/е 396 (М).

Исходный материал получают следующим образом.

Смесь 792 мг 4(г)-эритро 8-окси- -7-оксиметил-8-о-метоксифенил-4-ок- теновой кислоты с 5 мг п-толуолсуль- фокислоты и 2,72 г 2-фенокси-1,2-ди- метоксиэтана перемешивают при 80 С в течение 3ч. Далее смесь .охлаждают и разбавляют 25 мл диэтилового эфира, а затем подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 15 мл 0,2 М раствора гидрата окиси натрия. Водные экстракты подкисляют до рН 5 уксусной кислотой и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 20 мл диэтилового эфира. Эти экстракты промьшают последовательно 2 порциями по 15 мл воды и 15 мл на

сьпценнрго рассола, а затем сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают ЖХ, элюируя смесью гекса на с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 75:25:1, в результате чего в виде прозрачного маслоподобного продукта получают 229 мг 4(г)-6-/ С2,4,5-цис 4-о-меток- сифенил-2-1|)еноксиметил-1 ,3-диоксан- -5-ил/-гексеновой кислотыо

ЯМР-спектрограмма: 1,63 (1Н, м„); 1,90 (Ш, м,); 2,29 (4Н, м.); 2,50 (1Н, м.); 3,81 (ЗН, с.); 4,00 (1Н, д., м., 11 Гц); 4,22 (1Н, ШоД, 11 Гц); 4,17 (2Н, д., 4 Гц); 5,18 (1Н, т., 4 Гц); 5,28 (1Н, д„, 2 Гц); 5,31 (2, м.); 6,91 (5Н, м.); 7,25 (ЗН, м.); 7,41 (1Н, д„д„, 7,1,5 Гц).

Пример 6о Перемешиваемый раствор 584 мг 4(г)-6-/Г2,4,5-цис7- -2- 1-метил-1-феноксиэтил1-4-о-ме- токсифенил-1,3-диоксан-5-ил/гексено- вой кислоты в 5 мл сухого ТГФ обрабатывают при 4°С в токе аргона раствором дифенилфосфида лития (приготовленного из 1,44 мл хлордифенил- фосфина и 224 мг металлического лития в 8 мл сухого ТГФ)J Затем смесь перемешивают в течение 5 мин при °Су далее в течение 3,5 ч при , охлаждают до 10°С и вьтивают в 100 мл смеси воды со льдом Водный раствор промывают 2 порциями по 50 мл диэтиfO

00629

14

лового эфира, подкисляют до оН 5 уксусной кислотой и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 50 мл диэтилового эфира. Эти экстракты последовательно промьюают 2 порциями по 50 мл воды и 50 мл насьш1енного рассола, а затем сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают ЖХ, элюируя смесью гексана с этилаце- татом и уксусной кислотой в объемном соотношении 85:15:1, i результате че15

0

5

0

5

0

5

0

5

го в виде прозрачного маслоподобного продукта получают 426 мг 4(г)-6-/Г2, 4,5-цисJ-2-1-метил-1-феноксиэтил-4- -о-оксифенил-1,3-диоксан-5-ил/-гексеновой кислоты..

ЯМР-спектрограмма (90 мгГц): 1,36 (6Н, ш.с„); 1,88 (2Н, м.); 2,36 (4Н, м„); 2,68 (1Н, с.); 3,96 (Ш, д., м., 11 Гц); 4,23 (1Н, ш.д., 11 Гц); 4,80 (1Н с.); 5,33 (1Н, д„, 2 Гц); 5,38 (2Н, м.); 7,06 (9Н, м.); 8,50 (2Н, Ш.); т/е 444 (М + Н), 427 () .

Исходный материал получают следу- юв1им образом.

Суспензию 1,5 г 4(г)-6-(4-о-меток- сифенил-2,2-диметил-1,3-диоксан-цис- -5-ил)-гексеновой кислоты в 3,0 г 2-метил-2-феноксипропиональдегида, содержащую 10 мг п-толуолсульфокис- лоты, перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, а затем ее выдерживают при определенной температуре в течение 6 ч. Охлажденный раствор разбавляют 30 мл диэтилового эфира и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 1 О мл 0,5 М раствора гид.рата окиси натрия. Водные экстракты промывают 20 мл диэтилового эфира, а затем подкисляют до рН 5 уксусной кислотой и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 15 мл диэтилового эфира. Эти экстракты последовательно промывают 2 порциями по 10 мл воды и 1 О мл насыщенного рассола, а затем высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают ЖХ, элюируя смесью гексанола с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 85:15:1, в результате чего в виде прозрачного маслоподобного продукта получают 655 мг 4(Z)-6-/С2,4, 5- -цис 3-2- 1-метил-1 -феноксиэтил }-4-о- -метоксифенил-1,З-диоксан-5-ил/-гек- сановой кислоты,

ЯМР-спектрограмма: 1,34 (ЗН, с.); 1,42 (ЗН, с. ); 1,57 (1Н, м.; 1 .89

(IH, Mj; 2,30 (4H, м.); 2,49 (iH, M.); 3,81 (ЗЫ, c ); 3,98 (IH, д., M., 11 Гц); 4,15 (IH, д., д„, 11,1 Гц); 4,80 flH, cj; 5,24 (IH, До, 2 Гц); 5,32 (2Н, м.); 6,85 (IH, д.Д., 7,1 Гц); 7,03 (4Н, м.); 7,24 (ЗН, м. ); 7,43 (1Н, д., д., 7, 1,5 Гц); т/е 458 ( NH) , 441 (М% Н).

Необходимый 2-метил-2-феноксипрО1 пио1нальдегид получают следующим сб- .

Перемешиваемый раствор 3,88 г мет Ил-2-метил-2-феноксипропионата в 1:00 мл дихпорметана обрабатьшают доб}авлением по каплям при -70°С в TOKie аргона 1 М раствора диизобутил- алю инийгидрида (dibal) в 21 мл ди- хпо|рметана. Этот раствор перемеши- ваю1Т в течение 1 ч при -70 С, а затем ему позволяют нагреться до -30°С после чего его выливают в интенсивно леремешиваемьй водный раствор 50 г тетрагидрата калийнатрийтартра- та в 100 мл воды, охлажденный до 4 С, После перевешивания в течение 30 мин смесь разделяют фильтрова- HHeiyi через диатомовую землю. Фильтрат; подвергают экстракционной обра- бот|ке 4 порциями по 100 мл диэтило- вог;о эфира, а экстракты промьшают 2 порциями по 100 мл насьпценного рассола, сушат над сульфатом магния и выпар1шают 3,18 г остаточного мас- лоподобного продукта, который содержит 2-метил-2-фенок.сипропиональде- гид|, используют без предварительной; дополнительной очистки.

Пример 7. Перемешиваемый раство р 803 мг 4(Z)-6-t2,4,5-nHc - -2-и-метил-1-пропоксиэтилЗ-4-о-ме- токсифенил 1,3-диоксан-5-ил гексено- вой кислоты в 2 мл сухого ТГФ обра- .батьтают при 4°С в токе аргона раствором гдифенилсульфида лития (приготовленного с использованием хлорди- фенмлфосфина, 1,80 мл, и 280 мг металлического лития в 10 мл сухого ТГФ). Смесь перемешивают в течение 5 мин при , а затем в течение 3 ч при 50°С, охлаждают до и выливают в 50 мл смеси воды со льдом. Водный раствор промьшают 3 порциями по 25 мл смеси диэтилового эфира с гексаном в объемном соотношении 1:1, подкисляют до рН 5 укусной кислоты и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 25 мл диэтилового

эфира. Эти экстракты последовательно промьшают 2 порциями по 25 мл воды и 25 мл насьш1енного рассола, сушат над сульфатом магния и вьтаривают. Остаток очищают ЖХ, элюируя смесью гексана с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном Соотношении 85: :15:1, в результате чего в виде бес- цветного маслоподобного продукта по- 650 мг 4(2)-6-/Г2,4,5-цисЗ-2- -f 1 -метил-1 -пропоксиэтилЗ -о-окси- фенил-1,3-диоксан-5-ил гексеновой кислоты.

ЯМР-спектрограмма: 0,90 (ЗН, т., 7 Гц); 1,25 (ЗН, с.); 1,26 (ЗН, с.); 1,57 (2Н, к., 7 Гц)| 1,72 (1Н, м.); 1,92 (1Н, м.); 2,33 (4Н, м.); 2,63 (1Н, м.); 3,41 (2Н, т.д., 7,1 Гц); 3,88 (1Н, ДоМ., 11 Гц); 4,15 (1Н, д.. До, 11, 1 Гц); 4,59 (1Н, с„); 5,25 (1Н, До, 2 Гц); 5,38 (2Н, м.); 6,87 (ЗН, м.); 7,16 (1Н, т.д., 7, 1,5 Гц); т/е 392 (М.

Этот маслоподобный продукт медленно кристаллизуется с образованием твердого вещества с т. пло 62-63 С после предварительной перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном.

Необходимый исходньй материал получают следующим образом.

Суспензию 1,5 г 4(г)-6-(4-о-метоК сифенил-2,2-диметил-1,3-диоксан-цис- -5-ил)-гексеновой кислоты в 4 г 2- -метил-2-пропоксипропиональдегида, содержащего 1 О мг п-толуолсульфокис- лоты, перемешивают в течение 18 ч. Приготовленный раствор разбавляют 25 мл диэтилового эфира и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 25 мл 0,2 М раствора гидрата окиси натрия. Водные экстракты подкисляют до рН 5 уксусной кислотбй и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 25 мл диэтилового эфира. Эти экстракты последовательно про- мьюают 2 порциями по 25 мл воды и 25 мл насьшленного рассола, а затем сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают ЖХ, элюируя смесью гексана с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 80:80:1, а результате чего в виде прозрачного маслоподобного продукта получают 1,01 г 4(Z)-6-/С2,4,5 -цис -2-С1-метил-1-пропоксиэтил J-4- -о-мр.токсифенил- , З-диоксан-5-ил /- -гексановой кислоты.

17

ЯМР спектрограмма: 0,88 (ЗН, т., 7 Гц); 1,27 (ЗН, с,); 1,30 (ЗН, с.); 1,54 (2Н, к., 7 Гц); 1,55 (Ш, м.); 1,84 (1Н, м.); 2,28 (4Н, м.); 2,43; 2,43 (1Н, м.); 3,46 (2Н, То, 7 Гц); .3,80 (ЗН, Со); 3,90 (1Н, д.м., 11 Гц) 4,09 (1Н, До, д., 11 Гц); 4,64 (1Н, с.); 5,19 (1Н, д., 2 Гц);, 5,28 (2Н, м.); 6,84 (1Н, До, д„, 7,1 Гц)-; 6,97 (Ш, т., д., 7,1 Гц); 7,24 (1Н, То, До, 7, 1,5 Гц); 7,42 (Ш, д., д., 7, 1,5 Гц); т/е (I-VEFAB) 405 (М-И)-. 2-Метил-2-пропоксипропиональде- гид, необходимый в качестве исходного материала, получают в виде 4,0 г прозрачного маслоподобного продукта, аналогичного вышеизложенному в примере 1 (I) для 2-метил-2-феноксипропи- ональдегида, но с использованием в данном случае в качестве исходного продукт 3,8 г известного соединения, метил- -2-метил-2-пропоксипропионата,

Пример 8оВ соответствии с процедурой, аналогичной вышеизложен- ной в примере 4, но с использованием в данном случае в качестве исх од- ного материала 4(г)-6-/С2,4,5-цисЗ- -4-о-метоксифенил-2-О-бутоксиэтилJ- -1,3-диоксан-5-ил/-гексановой кислоты с достижением 92%-ного выхода в виде прозрачного маслоподобного продукта получают 4(7.)-6-/С2,4,5-цисД- -4-о-оксифенил-2- 1-бутоксиэтил 31 ,3- -диоксан-5-ил /-гексеновую кислоту

ЯМР-спектрограмма: 0,91 (ЗН, То, 7 Гц); 1,24 (4Н, м.); 1,38 (1Н, м.); 1,56 (2Н, Мо); 1,69 (IH, м.); 1,90 (1Н, м.); 2,33 (4Н, м,); 2,66-(1Н, Мо); 3,55 (ЗН, м.); 3,90 (1Н, м., 12 Гц); 4,15 (1Н, д., 11 Гц); 4,73 (1Н, 2 До, 3 Гц); 5,24 (1Н, д. 2 Гц); 5,35 (2Н, м.); 6,88 (ЗН, м.); 7,17 (1Н, Мо); 8,10 (1Н, ш.Со); т/е 393 ( Н) .

Необходимые исходные материалы получают следующим образом о

(I) 2,84 г боргидрида натрия от- дельньми порциями в течение 30 мин добавляют в перемешиваемьш раствор 18,0 мл диметилацеталя кетобутальде- гида в 75 мл абсолютного этанола, причем посредством водяного охлаждения температуру поддерживают в интервале 20-25 С. Эту смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч при комнатной температуре, а затем ее выливают в насьш(енный раствор хлорида аммония. Затем эту последнюю смесь

.

1600629

18

10

15

; а

25

35

40

45

5

подвергают экстра1 ционной обработке 3 порциями по 100 мл диэтилового эфира. Экстракты промывают 50 мл на- сьш1енного рассола сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель, в результате чего в виде желтого маслоподобного продукта (А) получают 1,1-диметокси-2-пропанол,

ЯМР-спектрограмма (90 мгГц): 1,20 (ЗН, До, 6 Гц); 2,30 (1Н, ш.с.); 3,42 (ЗН, Со); 3,47 (ЗН, с.); 3,75 (1Н, Мо); 4,08 (1Н, д., 6 Гц),

(II) Раствор 3,75 г продукта А в 2 мл ДМП по каплям в токе аргона добавляют в перемешиваемую суспензию 0,75 г гидрида натрия в 25 мл Смесь вьщерживают при в течение 30 мин, а затем охлаждают до и добавляют в нее 3,7 мл бутилбромида. Перемешивание продолжают в течение ночи, а затем в смесь добавляют 100 мл воды. Смесь подвергают экст- ракционной обработке 3 порциями по 50 мл диэтилового эфира. Экстракты . промьшают 50 мл воды, 50 мл рассола, сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Остаток очищают : быстрой хроматографической. обработкой, элюируя смесью 10 об.% этилаце- тата с гексаном, в результате чего в виде прозрачного маслоподобного продукта В получают 1,8 г 1,1-диме- токси-2-бутоксипропана,

ЯМР-спектрограмма (90 мгГц): 0,8- 1,8 (ЮН, м,); 3,50 (9Н, Мо); 4,15 (1Н, д,, 5 Гц),

(III) В соответствии с процедурой, аналогичной вьшеизложенной в примере 4 (II) и (III), но с использованием в данном случае в качестве исходного продукта 1,1-диметокси-2- -бутоксипропана (В) с достижением 49%-ного выхода в виде прозрачного маслоподобного продукта получают (Z)- 6-fС2,4,5-цис 3-4-о-метоксифенил-2- -Q-бутоксиэтил }-1,3-диоксан-5-ил/- -гексеновую кислоту:

ЯМР-спектрограмма: 0,91 (ЗН, м.); 1,28 (ЗН, т,, 6 Гц); 1,35 (2Н, м,); 1,57 (ЗН, м,); 1,85 (1Н, Мо); 2,36 (5Н, м,); 3,58 (3JJ, м,); 3,80 (ЗН, Со); 3,93 (1Н, д,, м,, 11 Гц); 4,09 (1Н, ШоДо, П Гц); 4,73 (0,5Н, д,, 3 Гц); 4,83 (0,5Н, До, 3 Гц); 5,29 (ЗН, м,); 6,84 (1Н, д,, 7 Гц); 6,97 (1Н, То, 7 Гц); 7,24 (1Н, ш.т,, 7 Гц); 7,42 (1Н, ш,т,, 7 Гц); 7,42 (1Н, Мо); ш/е 406 (М ,

10

15

2Q

19160062920

Пример 9, В СООТВЕТСТВИИ с процедурой, аналогичной вышеизложенной в примере 6, но с использованием в данном случае в качестве исходного материала (-)-М2)-6-/Г2, 4,5 цисЗ-2-(.1 -метил- -феноксиэтил J- -4-р-метоксифенил-1,3-диоксан-5-ил /- -гексеновой кислоты (А) с достижением 64%-ного выхода в виде бесцвет- ного маслоподобного продукта получили 1:-)-4(г),4,5 цис 4-о-окси- фенил-2- 1-метил- -феноксиэтил }-1 ,3- -ди6ксан-5-ил/-гексеновую кислоту Данйые ЯМР-спектрограммы оказались по фуществу идентичными данным, по- для рацемата (пример 6)j т/е- 427 (М + Н) ; Cc/J 129,9° (с. 0,85; метанол).

Исходньш материал А получают сле- дуюфим образом,

(I) 4,48 г твердого трет.-буток- сид$ калия в токе аргона добавили при:перемешивании в охлаждаемую льдом

смеешь.6,44 г (З-карбоксипропил)-три- 25 перекристаллизации из гексана получа- фен лфосфонилбромида с 2,24 г ,ют твердый продукт с т пл, 71-73 С,

3-т1ранс -тетрагидро-5-окси-3-оксиме--Со/7 145,5(с„ 1,1, метанол), дантил 2-о-метоксифенилфурана (В) в 75 мл сухого ТГФ. Смесь перемешивают в течение 1 5 мин при 4 С, а затем в тече- ние 1 ч при комнатной температуре, после чего ее выливают в 150 мл смеси воды со льдом. Приготовленную смесь промы-- вают 2 порциями по 50 мл диэтилового эфира с цешзю удалить массу нейтрального материала. Водную фазу подкисли- - - ют до рН 4 1 М соляной кислоты и под- экстракционной обработке 100 мл диэтилового эфира и. 2 порциями по 50 мл диэтилового эфира. Эти объединенные экстракты последовательно промывают 2 порциями по 50 мл во Гц); 6,98 (1Н, т., д., 7, Гц); 7,25 (1Н, м„); 7,42 (1Н, д., д., 7, 1 Гц); т/е 294 (М.

(II) Раствор 2,57 г продукта С в 8,5 мл 2,2-диметоксипропана обра- батьюают 0,5 г продукта Амберлист- 5 Гтоварный знак продукта фирмы Ром энд Хаас компани) 5 сильнокислой макропористой ионообменной смолы, и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре о Твердый материал удаляют фильтрованием и промьюают 10 мл диэтилового эфира. Фильтрат и промьшную жидкость концентрируют в вакууме, а остаток очищают )1(Х, элюи- руя смесью гексана с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 80:20:1 о Получают прозрачный маслоподобньм проду1 :т, которьй медленно кристаллизуется с образованием 2,48 г (-)-4(г)-6-(4-о-метоксифенил- -2,2-диметил-1,3-диоксан-цис-5-ил)- -гексеновой кислоты (D). В результате

ные ЯМР-спектрограммы которого бьши вде.нтичны данным для соответствующе;ю

40

го рацемата (соединение А в примере 2) .

(III)Провели реакцию гексеновой кислоты D с 2-метил-2-феноксипропи- ональдегидом в соответствии с процедурой, аналогичной вьш1еизложенной для соответстующего рацемата в примере 6о

Таким образом, с достижением выхода в вибё бесцветного маслоподобного продукта получают (-)-4(г)-6-/С2,4,5-цис }-2-С1-метил- -1-феноксиэтил J-4-о-метоксифенил- -1 ,3-диоксан-5-ил /-гексенову о кислоту, данные ЯМР-спектрограммы которой идентичны данньм, полученным для рацемического исходного материала, .описанного в примере 6

ды и 2 порциями по 50 мл насьш1.енного рассола, после чего сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают быстрой хроматографической обработкой, элюируя смесью диэтилового эфира с гексаном и уксусной кислотой в соотношении 80:20:1 по объему, в результате чего в виде бесцвет ног о маслоподобного продукта получают 2,76 г (-)-эритро-4(г)-8-окси-7- -оксиметил-8-о-метоксифенил-4-окте- новой кислоты (С), Со(3.- 68,3 (с 1,1, метанол)„

ЯМР-спектрограмма: 1,92 (1И, м,); 2,0-2,6 (6Н, м,); 3,67 (2Н, м); 3,82 (ЗН, сО; 5,21 (1Н, д.,, 5 Гц); 5,37 (2Н, м.); 6,87 (Ш, д„, д., 8.

Гц); 6,98 (1Н, т., д., 7, Гц); 7,25 (1Н, м„); 7,42 (1Н, д., д., 7, 1 Гц); т/е 294 (М.

(II) Раствор 2,57 г продукта С в 8,5 мл 2,2-диметоксипропана обра- батьюают 0,5 г продукта Амберлист- 5 Гтоварный знак продукта фирмы Ром энд Хаас компани) 5 сильнокислой макропористой ионообменной смолы, и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре о Твердый материал удаляют фильтрованием и промьюают 10 мл диэтилового эфира. Фильтрат и промьшную жидкость концентрируют в вакууме, а остаток очищают )1(Х, элюи- руя смесью гексана с этилацетатом и уксусной кислотой в объемном соотношении 80:20:1 о Получают прозрачный маслоподобньм проду1 :т, которьй медленно кристаллизуется с образованием 2,48 г (-)-4(г)-6-(4-о-метоксифенил- -2,2-диметил-1,3-диоксан-цис-5-ил)- -гексеновой кислоты (D). В результат

Со/7 145,5(с„ 1,1, метанол), данные ЯМР-спектрограммы которого бьши вде.нтичны данным для соответствующего рацемата (соединение А в примере 2) .

(III)Провели реакцию гексеновой кислоты D с 2-метил-2-феноксипропи- ональдегидом в соответствии с процеурой, аналогичной вьш1еизложенной ля соответстующего рацемата в примере 6о

Таким образом, с достижением выхода в вибё бесцветного аслоподобного продукта получают (-)-4(г)-6-/С2,4,5-цис }-2-С1-метил- -1-феноксиэтил J-4-о-метоксифенил- -1 ,3-диоксан-5-ил /-гексенову о кислоту, данные ЯМР-спектрограммы которой идентичны данньм, полученным для рацемического исходного материала, описанного в примере 6

Фурановое производное В получают сл едующим о б ра з ом,

(IV)22 г янтарного ангидрида, 20 г о-метоксибензальдегида и 44 г безводного хлорида добавляют

200 мл высушенного над окисью алюиния дихлорметана и смесь перемешивают в токе аргона, В течение 20 мин в охлаждаемую льдом смесь добавляют 41 мл триэтиламина. Затем реакционную смесь перемешивают при 20-25°С в течение 18 ч, после чего в нее до21

бавляют 130 мл 2 М соляной кислоты и 200 мл этилацетата. Эту смесь перемешивают при 20-25 С в течение 18 ч, после чего в нее добавляют 130 мл 2 М соляной кислоты и 200 мл этил- ацетата. Смесь перемешивают в течение 5 мин. Водную фазу,разделяют и подвергают экстракционной обработке 150 мл этилацетата. Объединенные экстракты промьюают 50 мл насыщенного рассола и затем подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Объединенные водные экстракты промьшают этилацетатом, а затем подкисляют до рН 2 концентрированной соляной кислотой. Маслопо- добный продукт, который отделяют, подвергают экстракционной обработке 2 порциями по 150 мл этилацетата. Объединенные экстракты промьшают 4 порциями по 50 мл насьпденного рассола до полного отсутствия кислоты, после чего сушат над сульфатом магния и выпаривают. К остатку добавляют 300 мл толуола и смесь перегоняют при атмосферном давлении до температуры кипения остатка После охлаждения до 20 с в виде кристаллического белого продукта получают 27,2 г (78%-ный выход) тетрагидро-2- -о-метоксифенил-5-оксо -3-фуранкарбо- новой кислоты с т. пло Юб С, которая, как показьшает ЯМР-спектрограм- ма, представляет собой смесь 2,3- и С2,3-транс }-изомеров: 2,8- 3,0 (2Н, М,); 3,1-3,6 (1Н, м.); 3,8 (ЗН, с.); 5,82 (0,75 н.д.); Стране 5,95 (0,25Н, д.); цис 6,8-75 (АН, м.). .

(V) 188,6 г смеси С2,3-цисЗ и 2,3-транс1-тетрагидро-2-о-метокси- фенил-5-оксо-З-фуранкарбоновой кислоты добавляют в охлаждаемый льдом раствор 320 мл концентрированной серной кислоты в 480 мл воды и всю смесь перемешивают при 20-25°С в течение 18 ч. Затем добавляют 800 мл воды и смесь подвергают экстракционной обработке 2 порциями по 750 мл этил- ацетата. Объединенные экстракты проьшают 4 порциями по 500 мл рассола о их освобождения от кислоты, сушат над сульфатом магния и выпаривают о небольшого остаточного давления Затем добавляют 1 мл толуола и переонку продолжают при атмосферном авлении до Достижения температуры

60062922

кипения остатка . После очистки в виде белого кристаллического твердого продукта с достижением 90%-ного выхода получают 169,5 г вещества с т. пл. 133-134 С;

Ж1Р-спектрограмма: 2,8-3,0 (2Н, д.); 3,3-3,6 (1Н, м.); 3,8 (ЗН, с„); 5,82 (Ш, дЛ; 6,8-7,4 (4Н, м.). ,Q(VI) Раствор 61,2 г D-эфедрина

в 150 мл горячего этилацетата добавляют раствор 87,6 г С2,3-транс7-тeт- paгидpo-2-o-мeтoкcифeнил-5-oкco-3- -фуранкарбоновой кислоты в 350 мл горячего этилацетата. Смеси позволяют охладиться до комнатной температуры в течение 2 ч, а кристаллическую соль, которая при этом образовалась, отделяют фильтрованием с 2Р получением 62 г твердого материала, который характеризуется Coll J + + 40,2 (метанол). Этот материал кристаллизуется дважды из этилацетата с получением 48 г оптически чисто- 25 го твердого вещества с(+ 30,3 (метанол). Этот твердый материал добавляют в 1 л этилацетата и 150 мл 2 М соляной кислоты. Этилацетатный слой промывают 2 порциями по 100 мл Q рассола до достижения рН промьшной жидкости 2-3, а затем сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток растворяют в 200 мл кипящего толуола. Нерастворимый материал удаляют горячим фильтрованием. Фильтрату дают ох- 35 ладиться с получением 27,4 г (+) C2,3- -тpaнc -тeтpaгидpo-2-o-мeтoкcифeнил- -5-oкco-3-фypaнкapбoнoвoй кислоты

40

(Е), 33.0 (метанол). В результате перекристаллизации из толуола получают материал с 33,8 (метанол), т. пл. 125-127 С (с разложением), который, как это установлено конверсией небольшого образца в его (-)-амиловый эфир и проверкой ЯМР-спектрограммой С характеризуется более 98%-ной степенью оптической ЧИСТОТЫа

(VII) Раствор 97,5 г продукта Е в 150 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до и обрабатьюают раствором в 500 мл тетрагидрофурана (1 М раствор), поддерживая температуру на уровне 20-25 Со По истечении 30 мин реакция завершается (как это установлено ТСХ-анализом), и с целью разложения избытка борана в реакционную смесь медленно добавляют 200 мл воды. Смесь сконцентрируют в вакууме

0

5

23

1600629

10

15

20

25

и остаток смешивают с 300 мл эт1-шаце- тата Органический слой последовательно промьгеают 2 порциями по 100 мл насыщенного раствора карбоната калия и насыщенным рассолом сушат над сульфатом магния и BbmapiffiaioTj получая в виде вязкого маслоподобного продукта (F) 81,8 г C . 5-транс -тeт-- p4гидpo-4-oкcимeтйл-5-o-мeтoкcифeннл- фypaн 2-oнai, характеризующегося 14,2Чметанол) и удовлетворительной,

ЯМР-спектрограммой (d -ацетона); (ЗН, м.); 3,7 (2Н, м.); 3,8 (ЗН, сь)5 4,1 (Н, шо); 5,55 (1Н, м.); 6j8-7,5 (4Н, Но).

; (VIII) Раствор полученного выше продукта F в 150 мл 1,2-диметокси- этана и 500 мл сухого толуола в токе азота охлаждают до Затем постепенно добавляют 672 мл 1,23 М раствора диизобутилалюминийгидрида. . По истечении 30 мин реакцию прекра- 1цают добавлением 50 мл метанола и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Затам добавляют 1 л 2 М сюляной кислоты и 500 мл этилацета- lia и смесь перемешивают. Водную фазу отделяют 41 подвергают экстракил- онной обработке 2 порциями по 500 мл йтилацетата. Этилацетатную фазу и экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаточный маслоподобный проду1ст растворяют в 500 мл горячего толуола. В |зезультате охла кдения раствора в виде белого твердого продукта (В) получают 63,3 г (-),3-трансЗ-тетра- Гидро-5-окси-3- оксиметил-2 о-меток- сифенилфурана, Lc/ 3 в-24, 2 метанол) , с То .пл. 110-111 С.

5ШР-спектрограмма: 1,5-2,4 (ЗН, м.); 3,4-4,0 (2Н, м,); 3,8 (ЗН, с„); 4,2-4,8 (2Н, ш.); 5,25 (1И, м.); 5,6 (1Н, м.); 6,9-7,9 (4Н, м.).

П р и м е р 10. Процесс повторяют согласно процедуре, описанной в примере 2, при 60 и 160°С соответственно и получают продлит, в основ30

35

45

НИИ. Остаток обрабатьшают циклогекса- ном (10 мл) и смесь выпаривают. Остаток сушат до постоянной массы при и получают соответствующую натриевую соль кислоты, полученной по примеру 6, в виде белого твердого вещества (2,10 г), т„ пл„ 95-105 С. Найдено, %: С 66,40; Н 6,43 Вычислено, %; С 66..9; Н 6,53. Применяя аналогичный способ, но используя бензиламин вместо гидроокиси натрия, получают соответствующую бензиламиновую соль в виде твердого кристаллического вещества с количественным выходом.

Применяя аналогичный метод, но ис пользуя аммиак вместо гидроокиси нат рия, получают соответствующую соль аммония в виде кристаллического твердого вещества (т„ пл. 90-91 С) с количественным выходом

Пример 12, Раствор кислоты (42,60 г), полученной в примере. 6, в этилацетате (200 мл) добавляют к (+)-1 Фенилэтиламину (12,10 г) и циклогексану (200 мл). Твердое крис таллическое вещество, которое обра- зуется в процессе реакции,, собирают, перекристаллизовывают из этилацетата и циклогексана и получают (+)-)-фенил этиламиновую соль кислоты, полученной по прнмеру 6, в виде твердого вещества, Ul 75,2 (с 1,0, ме танол) . Эту соль добавляют к 100 мл водной лимонной кислоты (отношение массы к объему равно 203) и смесь экстрагируют толуолом (два раза по 100 мл). Объединенные экстракты про- мьюают водой, затем выпаривают и получают (-)-оптический изомер кислоты полученной в примере 6, в виде бледно-желтого масла (19,0 с) 115,8°.с 1,0, метанол,. Это сое динение образует твердую кристаллическую соль аммония (т, пл. 109-110 при обработке аммиаком, как описано в примере 11,

Пример 13. Соединения форм лы I были испытаны на антагонизм да

;;;Гидш1тичньй продукт; по примеру 2, 50 ствий ТХА,, на кровяные пластины на

что подтверждается методом анализа тонкослойной хроматографией.

Пример 11. Соединение, полученное по примеру 6 (2,130 г), растворяют в 1 М растворе гидроокиси натрия (5 мл) при 50°С. Полученный раствор выпаривают на роторном испа- риув-пе при и пониженном давле55

крысах с аортальной полосой, с использованием в качестве агониста по ражающего ТХА агента U 46619. Для сравнения используют известное соед нение:

Пример

1

2

РА

6,40

6,05

24

5

0

5

30

35

45

НИИ. Остаток обрабатьшают циклогекса- ном (10 мл) и смесь выпаривают. Остаток сушат до постоянной массы при и получают соответствующую натриевую соль кислоты, полученной по примеру 6, в виде белого твердого вещества (2,10 г), т„ пл„ 95-105 С. Найдено, %: С 66,40; Н 6,43 Вычислено, %; С 66..9; Н 6,53. Применяя аналогичный способ, но используя бензиламин вместо гидроокиси натрия, получают соответствующую бензиламиновую соль в виде твердого кристаллического вещества с количественным выходом.

Применяя аналогичный метод, но используя аммиак вместо гидроокиси натрия, получают соответствующую соль аммония в виде кристаллического твердого вещества (т„ пл. 90-91 С) с количественным выходом

Пример 12, Раствор кислоты (42,60 г), полученной в примере. 6, в этилацетате (200 мл) добавляют к (+)-1 Фенилэтиламину (12,10 г) и циклогексану (200 мл). Твердое кристаллическое вещество, которое обра- - зуется в процессе реакции,, собирают, перекристаллизовывают из этилацетата и циклогексана и получают (+)-)-фенил этиламиновую соль кислоты, полученной по прнмеру 6, в виде твердого вещества, Ul 75,2 (с 1,0, метанол) . Эту соль добавляют к 100 мл водной лимонной кислоты (отношение массы к объему равно 203) и смесь экстрагируют толуолом (два раза по 100 мл). Объединенные экстракты про- мьюают водой, затем выпаривают и получают (-)-оптический изомер кислоты,, полученной в примере 6, в виде бледно-желтого масла (19,0 с) 115,8°.с 1,0, метанол,. Это соединение образует твердую кристалли ческую соль аммония (т, пл. 109-110 С) при обработке аммиаком, как описано в примере 11,

Пример 13. Соединения формулы I были испытаны на антагонизм дайствий ТХА,, на кровяные пластины на

крысах с аортальной полосой, с использованием в качестве агониста подражающего ТХА агента U 46619. Для сравнения используют известное соединение:

РА

6,40

6,05

36,01

-i7,11

57,00

69,34

78,15

86,96

99,56

Известное

соединение5,50

Известные соединения в экспериментах на антагонизм в отношении аортального тромбоксана кролика показали значение по меньшей мере 5,5.

Из приведенных данных видно, что coe динения формулы I обладают гораздо более высокими значениями РА., а именно: в пределах от 6,01 до 9,56 (при этом сам РА-г является логарифмическим членом и таким образом разни- ца в значении РА, равная 1,0, представляет собой коэффициент или десятикратную разницу в зффективности как антагонист).

Формула изобретения

Способ получения 1,3-диоксановых эфиров общей формулы 1

Н ,

Нз 0-4-(CH2)n(CH2)rt, Z

lOlCHjp i

НО,

где R - Cf-C -алкил, циклогексил или фенил, нез.амещенньш или замещенный С, -сfan-. килом;

RJ и Rj - независимо друг от друга атом водорода или С,-€4- а лк ил; п 1; m 2 или 3;

0

c

р О или 1;

Z - карбоксигруппа;

группы в положении 2,4,5 диоксанового кольца характеризуются относительной цисстереохимией, в виде рацемата или оптически ак- тивной формы или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

Н

)п(сн2).г

RiO(CH2)pi Н H/U

где R - С,-С -алкил;

, Rj. R

n, р и Z имеют

jc jn

5

0

5

0

указанные значения, подвергают снятию защитной группы взаимодействием с тиоэтоксидом натрия в среде растворителя при температуре от 60 до или с дифенил- фосфидом лития в среде растворителя I при температуре от О до и в том случае, когда соединение формулы I вьщеляют в оптически активной форме, процесс проводят с использованием соединения формулы II в соответствующей оптически активной форме или же вьщеляют соединение формулы I в виде рацемата с использованием соответствующего оптически активного основания, или же, в случае необходимости, соединение формулы I в форме его свободной кислоты подвергают взаимодействию с соответствующим основанием, образующим физиологический приемлемый катион, и вьзде- ляют в виде ее фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1,3-диоксановых эфиров ф-лы 1, указанной в описании @ где R₁ - C₁ - C₆ - алкил, циклогексил или фенил, незамещенный или замещенный C₁-C₄-алкилом

R₂ и R₃ - независимо друг от друга атом H или C₁-C₄-алкил

N=1

M=2 или 3

P=0 или 1

Z - карбоксигруппа

группы в положении 2,4,5 диоксанового кольца характеризуются относительной цисстереохимией, в виде рацемата или оптически активной формы или их фармацевтически приемлемых солей, которые являются антагонистами одного или нескольких действий тромбаксана A₂. Цель - разработка способа получения новых соединений указанного ряда, обладающих повышенной активностью. Соединение ф-лы 1, где H в OH - группе замещен на C₁-C₆-алкил (II), подвергают снятию защитной группы реакцией с тиоэтоксидом натрия в среде растворителя при 60 - 160°С или с дифенилфосфидом лития в среде растворителя при 0-60°С. Для получения соединения ф-лы 1 в оптически активной форме процесс проводят с использованием соединения ф-лы 11 в соответствующей оптически активной форме. Для выделения соединения 1 в виде рацемата используют соответствующее оптически активное основание. В случае необходимости соединение ф-лы 1 в форме его свободной кислоты подвергают реакции с соответствующим основанием, образующим физиологический приемлемый катион, и выделяют в виде ее фармацевтически приемлемой соли.